LANVIS 40MG Tableta

Lanvis je indikován hlavně k terapii akutních leukemií, zvláště

• akutní myeloidní leukemie

• akutní lymfoblastické leukemie

Dávkování

Přesná velikost dávky a délka podávání závisejí na povaze a dávkování jiných cytotoxických léčiv podávaných souběžně s přípravkem Lanvis.

Po perorálním podání přípravku Lanvis je absorpce thioguaninu variabilní a plazmatické hladiny tohoto léčiva mohou být sníženy emezí nebo příjmem potravy.

V případě horší tolerance podání s jídlem má být přípravek užíván 1 až 1,5 hodiny před jídlem. Lanvis může být používán v různých stadiích léčby v krátkodobých cyklech (indukce, konsolidace,

intenzifikace). Vzhledem k riziku jaterní toxicity (viz bod 4.4) se však nedoporučuje k udržovací léčbě

nebo jiné dlouhodobé kontinuální léčbě.

Dospělí

U dospělých bývá obvyklé dávkování přípravku Lanvis mezi 60 a 200 mg/m² plochy povrchu těla denně.

Pediatrická populace

U dětí se používá podobné dávkování jako u dospělých, ale po odpovídající korekci podle jejich tělesného povrchu.

Starší pacienti

Specifická doporučení pro dávkování u pacientů ve vyšším věku neexistují (viz bod „Dávkování

u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí“).

Lanvis se u pacientů ve vyšším nebo pokročilém věku léčených pro akutní leukemii používá v různých režimech kombinované chemoterapie v ekvivalentních dávkách jako u mladších dospělých pacientů.

Zvláštní populace

• Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí

  U pacientů s hepatální nebo renální dysfunkcí je třeba zvážit snížení dávky.

• Pacienti s deficitem TPMT

  U pacientů s dědičnou nízkou nebo nulovou aktivitou thiopurin S-metyltransferázy (TPMT) hrozí při podávání běžných dávek thioguaninu zvýšené riziko závažné toxicity thioguaninu a tito pacienti obecně vyžadují výrazné snížení dávek. Optimální zahajovací dávka pro homozygotní deficientní pacienty nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

  Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT může tolerovat doporučené dávky thioguaninu, ale u některých pacientů může být nezbytné snížit dávky. Genotypové a fenotypové testy TPMT jsou dostupné (viz body 4.4 a 5.2).

• Pacienti s variantou genu NUDT15

U pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je obecně vyžadováno významné snížení dávky. Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četnosti výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo homozygotní deficientní pacienty nebyla dosud stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vzhledem k závažnosti indikací neexistují jiné absolutní kontraindikace.

Lanvis je cytotoxický přípravek určený k použití pouze pod dozorem lékařů majících zkušenosti

s podáváním takovýchto přípravků.

Imunizace živými vakcínami může u imunokompromitovaných pacientů potenciálně vyvolat infekci. Imunizace živými vakcínami se proto nedoporučuje. Ve všech případech u pacientů v remisi nemají být podávány živé vakcíny do 3 měsíců po ukončení jejich chemoterapeutické léčby.

Hepatální nežádoucí účinky

Vzhledem k vysokému riziku jaterní toxicity spojené s poškozením cévního endotelu se nedoporučuje Lanvis používat k udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální léčbě (viz body 4.2 a 4.8). Jaterní toxicita byla pozorována u velkého počtu dětí užívajících thioguanin jako součást udržovací léčby akutní lymfoblastické leukemie a při dalších onemocněních spojených s kontinuálním podáváním thioguaninu. Jaterní toxicita je častější u mužů a obvykle se projevuje klinickými příznaky jaterní venookluzivní choroby (hyperbilirubinémie, mírná hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti

v důsledku retence tekutin a ascites) nebo příznaky portální hypertenze (splenomegalie, trombocytopenie, jícnové varixy).

Histopatologické znaky spojené s touto toxicitou zahrnují hepatoportální sklerózu, nodulární regenerativní hyperplazii, peliosis hepatis a periportální fibrózu.

U pacientů s příznaky jaterní toxicity je třeba léčbu přerušit; po ukončení léčby byl zaznamenán ústup příznaků jaterní toxicity.

Sledování

V průběhu léčby musí být pacienti pečlivě sledováni včetně sledování krevního obrazu a jednou týdně mají být prováděny jaterní funkční testy. Časnými známkami jaterní toxicity jsou příznaky portální hypertenze jako trombocytopenie neúměrná neutropenii a splenomegalie. Ve spojení s jaterní toxicitou bylo taktéž zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, ke kterému však nemusí vždy dojít.

Hematologické nežádoucí účinky

Hlavním nežádoucím účinkem terapie přípravkem Lanvis je útlum kostní dřeně, který vede

k leukopenii a trombocytopenii. Anémie se objevuje méně často. Pacienti musí být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se aplikace přípravku Lanvis přeruší dostatečně včas.

Deficit thiopurin S-metyltransferázy (TMPT)

Někteří jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení thioguaninu a náchylní k rychlému útlumu kostní dřeně po zahájení léčby přípravkem Lanvis. Tento stav může zhoršit současná aplikace přípravků

s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. Některé laboratoře nabízejí hodnocení TPMT deficitu, ačkoli tyto testy neidentifikují všechny pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je stále nutné pečlivé sledování krevního obrazu.

Mutace NUDT15

U pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu (viz bod 4.2). Před zahájením léčby thiopurinem má být u všech pacientů (včetně dětských) zváženo genotypové a fenotypové vyšetření variant NUDT15, aby se snížilo riziko výskytu závažné leukopenie a alopecie, zvláště u asijských populací (viz bod 5.2).

Pacienti léčení myelosupresivní chemoterapií jsou obzvláště náchylní k různým infekcím.

U pacientů léčených thioguaninem v kombinaci s jinými imunosupresivy nebo chemoterapeutiky byla prokázána zvýšená náchylnost k virovým, plísňovým a bakteriálním infekcím, včetně závažných nebo atypických infekcí. Infekční onemocnění a komplikace mohou být u těchto pacientů závažnější než

u neléčených pacientů.

Pokud je pacient během léčby infikován, je třeba přijmout vhodná opatření, která mohou zahrnovat antivirovou léčbu a podpůrnou péči.

Zejména v průběhu indukce remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, je třeba zabránit vzniku hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie a riziku urátové nefropatie (viz bod 4.8).

Při indukci remise u akutní myeloidní leukemie pacient často musí překonat období relativní aplazie kostní dřeně, a proto je nutné, aby bylo k dispozici vybavení pro podpůrnou terapii adekvátní tomuto stavu.

Sledování

Během indukce remise je nutné často kontrolovat diferenciální krevní obraz. Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni.

Pokles počtu leukocytů a trombocytů pokračuje i po zastavení aplikace přípravku Lanvis, a proto je nutné jeho aplikaci dočasně přerušit hned při prvním zjištění abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.

Leschův-Nyhanův syndrom

Jelikož konverze thioguaninu na jeho aktivní metabolit se uskutečňuje prostřednictvím enzymu hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy, pacienti s deficiencí tohoto enzymu, např. pacienti s Leschovým-Nyhanovým syndromem, mohou být vůči thioguaninu rezistentní. U dvou dětí

s Leschovým-Nyhanovým syndromem byla prokázána rezistence na azathioprin, u něhož je jeden

z aktivních metabolitů stejný jako u thioguaninu.

Expozice UV záření

Pacienti léčení thioguaninem jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunečnímu záření a UV záření má být omezena a pacientům má být doporučeno nosit ochranné oblečení a používat opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Vakcíny

U imunokompromitovaných pacientů se nedoporučuje očkování živými vakcínami (viz bod 4.4).

Další myelotoxické látky nebo radiační terapie

Při kombinaci busulfanu s thioguaninem došlo k rozvoji nodulární regenerační hyperplazie jater,

portální hypertenze a ezofageálních varixů.

Během souběžného podávání jiných myelotoxických látek nebo radiační terapie existuje zvýšené

riziko myelosuprese.

Alopurinol

Při souběžném užívání alopurinolu k inhibici tvorby kyseliny močové není vyžadováno snížení dávek thioguaninu, které je nutné při podání s merkaptopurinem a azathioprinem.

Deriváty kyseliny aminosalicylové

In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při současné aplikaci přípravku Lanvis s takovýmito přípravky nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva je thioguanin potenciálně teratogenní.

Fertilita

Vyskytly se ojedinělé případy, kdy muži léčení kombinací cytotoxických léčiv zahrnující mimo jiné

thioguanin počali děti, u kterých se vyskytly kongenitální abnormality.

Těhotenství

V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci thioguaninu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Lanvis, má se jako u každé jiné cytotoxické terapie zajistit účinná antikoncepce.

Kojení

Neexistují údaje, které by dokládaly přítomnost thioguaninu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce. Doporučuje se, aby ženy užívající přípravek Lanvis nekojily.

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činností vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

Pro přípravek Lanvis není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení četnosti nežádoucích účinků. Thioguanin se obvykle užívá jako součást kombinované chemoterapie a není proto možno jednoznačně určit, které nežádoucí účinky vznikají v důsledku samotné léčby thioguaninem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:

Velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až

< 1/1 000, velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)

a viz popis vybraných nežádoucích účinků Popis vybraných nežádoucích účinků:

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní toxicita spojená s poškozením vaskulárního endotelu se objevuje velmi často, pokud je thioguanin užíván při udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální terapii, která se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Vzácné: centrilobulární hepatická nekróza byla hlášena v omezeném počtu případů, které zahrnovaly pacienty užívající kombinaci chemoterapie, perorální antikoncepce, vysokých dávek thioguaninu a alkoholu.

Výskyt příznaků a symptomů této jaterní toxicity byl hlášený po ukončení krátkodobé a dlouhodobé kontinuální léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Příznaky

Hlavním toxickým efektem thioguaninu je útlum krvetvorby; výraznější projevy hematologické toxicity jsou pravděpodobnější po chronickém předávkování než po akutní ingesci tablet přípravku Lanvis.

Léčba

Specifické antidotum není známo, a proto je třeba pečlivě a často sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit obecná podpůrná opatření společně s adekvátní krevní transfuzí. Další opatření by měla následovat dle klinické potřeby nebo doporučení národních center, pokud jsou dostupná.