SCEMBLIX 40MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - SCEMBLIX 40MG
Scemblix je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP) (viz bod 5.1).
Scemblix je indikován k léčbě dospělých pacientů s Ph+ CML-CP s mutací T315I, kteří jsou rezistentní, intolerantní nebo pro ně není vhodná léčba ponatinibem (viz bod 5.1).
Léčba má být iniciována lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií.
Dávkování
Ph+ CML-CP
Doporučená celková denní dávka asciminibu je 80 mg. Asciminib lze užívat perorálně buď v dávce 80 mg jednou denně přibližně ve stejnou denní dobu, nebo v dávce 40 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech (viz bod 4.4).
Pacienti, kteří přecházejí z dávky 40 mg dvakrát denně na dávku 80 mg jednou denně, mají začít užívat asciminib jednou denně přibližně 12 hodin po poslední dávce, kterou užívali v režimu dvakrát denně, a poté pokračovat v dávce 80 mg jednou denně.
Pacienti, kteří přecházejí z dávky 80 mg jednou denně na dávku 40 mg dvakrát denně, mají začít užívat asciminib dvakrát denně přibližně 24 hodin po poslední dávce, kterou užívali v režimu jednou denně, a poté pokračovat v dávce 40 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech.
Rozhodnutí o vhodném dávkovacím režimu, které je nezbytné pro úspěšnou léčbu pacienta, je na uvážení předepisujícího lékaře.
Ph+ CML-CP s mutací T315I u pacientů, kteří jsou rezistentní, intolerantní nebo pro ně není vhodná léčba ponatinibem
Doporučená dávka je 200 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech.
Použití 100mg potahovaných tablet je omezeno na pacienty s Ph+ CML-CP s mutací T315I.
Vynechání dávky
Dávkovací režim jednou denně:
Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 12 hodin, je třeba dávku užít a další dávku užít podle plánu.
Pokud dojde k vynechání dávky o více než přibližně 12 hodin, je třeba dávku vynechat a další dávku užít podle plánu.
Dávkovací režim dvakrát denně:
Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 6 hodin, je třeba dávku užít a další dávku užít podle plánu.
Pokud dojde k vynechání dávky o více než přibližně 6 hodin, je třeba dávku vynechat a další dávku užít podle plánu.
Délka léčby
Léčba asciminibem má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Úprava dávky kvůli nežádoucím účinkům
Ph+ CML-CP
Počáteční dávka je 80 mg jednou denně nebo 40 mg dvakrát denně, zatímco snížená dávka je 40 mg jednou denně nebo 20 mg dvakrát denně. Dávku lze upravit na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti, jak je popsáno v tabulce 1. Asciminib má být trvale vysazen u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 40 mg jednou denně nebo 20 mg dvakrát denně.
Ph+ CML-CP s mutací T315I u pacientů, kteří jsou rezistentní, intolerantní nebo pro ně není vhodná léčba ponatinibem
Počáteční dávka je 200 mg dvakrát denně, zatímco snížená dávka je 160 mg dvakrát denně. Dávku lze upravit na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti, jak je popsáno v tabulce 1. U pacientů, kteří netolerují dávku 160 mg dvakrát denně, má být asciminib trvale vysazen.
Tabulka 1 Schéma úpravy dávky asciminibu pro zvládání nežádoucích účinků
| Nežádoucí účinek | Úprava dávky |
| Trombocytopenie a/nebo neutropenie | |
| ANC <1,0 x 109/l a/nebo PLT<50 x 109/l |
Přerušte dávkování asciminibu až do ANC ≥1 x 109/l a/nebo PLT ≥50 x 109/l.
U rekurentní těžké trombocytopenie a/nebo neutropenie přerušte dávkování asciminibu až do ANC ≥ 1 x 109/l a PLT ≥ 50 x 109/l, pak pokračujte ve snížené dávce. |
| Asymptomatické zvýšení hladiny amylázy a/nebo lipázy | |
| Zvýšení >2,0 x ULN |
Přerušte dávkování asciminibu až do <1,5 x ULN.
|
| Nehematologické nežádoucí účinky | |
| Nežádoucí účinky stupně 3 nebovyšší1 |
Přerušte dávkování asciminibu, dokud nedojde k úpravě nežádoucích účinků na stupeň 1 nebo nižší.
|
| ANC: absolutní počet neutrofilů; PLT: trombocyty; ULN: horní limit normálu 1Na základě společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI CTCAE) v 4.03. |
|
Zvláštní populace
Starší populace
U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin
Počáteční úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není při doporučeném dávkování nutná a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin při celkové denní dávce 80 mg. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o užívání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Proto nelze uvést žádná doporučení k úpravě dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří užívají dávku 200 mg dvakrát denně, je nutná opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Počáteční úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není při doporučeném dávkování nutná počáteční úprava dávky a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater při celkové denní dávce 80 mg. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o užívání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto nelze uvést žádná doporučení pro úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kteří užívají dávku 200 mg dvakrát denně, je nutná opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Scemblix u pediatrických pacientů do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Scemblix je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody a nemají se lámat, drtit ani žvýkat.
Tablety se užívají perorálně bez jídla. Nejméně 2 hodiny před a 1 hodinu po užití asciminibu je třeba se vyhnout konzumaci jídla (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ph+ CML-CP s mutací T315I u pacientů, kteří jsou rezistentní, intolerantní nebo pro ně není vhodná léčba ponatinibem
U pacientů s Ph+ CML-CP s mutací T315I léčených dávkou 200 mg dvakrát denně je třeba zvážit pečlivé sledování, protože vzhledem k omezeným údajům ze souboru 48 pacientů (z nichž 34 pacientů podstoupilo léčbu o intenzitě > 90%) přetrvávají nejistoty ohledně možného zvýšení bezpečnostních rizik ve srovnání s celkovou denní dávkou 80 mg.
Myelosuprese
U pacientů užívajících asciminib se vyskytla trombocytopenie, neutropenie a anémie. Během léčby asciminibem byla hlášena těžká (NCI CTCAE stupně 3 nebo 4) trombocytopenie a neutropenie (viz bod 4.8). Myelosuprese byla obecně reverzibilní a zvládnutelná dočasným vysazením léčby.
Kompletní krevní obraz má být prováděn každé dva týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby a následně jednou za měsíc nebo na základě klinické potřeby. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky myelosuprese.
Na základě závažnosti trombocytopenie a/nebo neutropenie má být dávka dočasně vysazena, snížena
nebo má být léčba trvale ukončena, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 4.2). Toxicita postihující pankreas
U pacientů užívajících asciminib se objevila pankreatitida a asymptomatické zvýšení sérové lipázy a amylázy a to včetně závažných reakcí (viz bod 4.8).
Hladiny sérové lipázy a amylázy mají být během léčby asciminibem vyšetřovány měsíčně nebo dle klinické potřeby. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky pankreatické toxicity. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba provádět častější sledování. Pokud je zvýšení sérové lipázy a
amylázy doprovázeno abdominální bolestí, je třeba léčbu dočasně přerušit a zvážit vhodné diagnostické testy k vyloučení pankreatitidy (viz bod 4.2).
Na základě závažnosti zvýšení sérové lipázy a amylázy má být dávka dočasně vysazena, snížena nebo
má být léčba trvale ukončena, jak je popsáno v tabulce 1 (viz bod 4.2).
Prodloužení intervalu QT
U pacientů užívajících asciminib došlo k prodloužení intervalu QT (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby asciminibem se doporučuje provést elektrokardiogram a dále v průběhu léčby dle klinické potřeby. Před užíváním asciminibu je třeba vyřešit hypokalémii a hypomagnezémii a vše během léčby sledovat dle klinické potřeby.
Při souběžném podávání asciminibu v celkové denní dávce 80 mg s léčivými přípravky se známým
rizikem torsade de pointes je třeba postupovat s opatrností.
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně s léčivými přípravky se známým rizikem vzniku torsade de pointes (viz body 4.5 a 5.1).
Hypertenze
U pacientů užívajících asciminib se vyskytla hypertenze, včetně těžké hypertenze (viz bod 4.8).
Během léčby asciminibem má být hypertenze a další kardiovaskulární rizikové faktory pravidelně
monitorovány a řízeny standardní léčbou.
Reaktivace hepatitidy B
Po podání jiných inhibitorů tyrosinkinázy BCR::ABL1 (TKI) došlo k reaktivaci viru hepatitidy B (HBV) u pacientů, kteří byli chronickými nosiči tohoto viru. Před zahájením léčby asciminibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu asciminibem, mají být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům aktivní infekce HBV během léčby a dále několik měsíců po ukončení léčby.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k absenci klinických údajů je nutná opatrnost při podávání asciminibu v dávce 200 mg
dvakrát denně pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
Vzhledem k absenci klinických údajů je nuitná opatrnost při podávání asciminibu v dávce 200 mg
dvakrát denně pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).
Potenciál nižší účinnosti při dávkování v režimu 80 mg jednou denně oproti dávkování 40 mg dvakrát
denně
Ekvivalentní účinnost různých dávkovacích režimů nebyla v klinických studiích formálně prokázána. Klinické údaje, údaje farmakokinetické a údaje dle modelu vyjadřující vztah expozice a odpovědi u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI naznačují, že dávkovací režim 40 mg dvakrát denně může být účinnější než dávkovací režim 80 mg jednou denně (viz body 5.1 a 5.2).
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky se známým rizikem torsade de pointes
Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu v celkové denní dávce 80 mg a léčivých přípravků se známým rizikem torsade de pointes, jako jsou například bepridil, chlorochin, klarithromycin, halofantrin, haloperidol, methadon, moxifloxacin nebo pimozid.
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně s léčivými přípravky se známým rizikem vzniku torsade de pointes (viz bod 5.1).
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace asciminibu
Silné inhibitory CYP3A4
Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně se silnými inhibitory CYP3A4, jako je například klarithromycin, telithromycin, troleandomycin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir nebo sachinavir. Úprava dávky asciminibu není nutná.
Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace asciminibu
Silné induktory CYP3A4
Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 (rifampicin) snížilo AUCinf asciminibu o 15 % a zvýšilo Cmax o 9 % u zdravých jedinců, kteří dostali jednu 40mg dávku asciminibu. Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 (fenytoinu) snížilo AUCinf asciminibu o 34 % a Cmax o 22 % u zdravých jedinců, kteří dostali jednu 200mg dávku asciminibu.
Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu ve všech doporučených dávkách se silnými induktory CYP3A4 jako je například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), jelikož mohou snižovat účinnost asciminibu.
Léčivé přípravky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny asciminibem
Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem
Souběžné podávání asciminibu se substrátem CYP3A4 (midazolam) zvýšilo AUCinf midazolamu o 28 % a Cmax o 11 % u zdravých jedinců užívajících 40 mg asciminibu dvakrát denně.
Při souběžném podávání asciminibu ve všech doporučených dávkách se substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, jako je například fentanyl, alfentanil, dihydroergotamin nebo ergotamin, je třeba opatrnosti (viz bod 5.2). Úprava dávky asciminibu není nutná.
Substráty CYP2C9
Souběžné podávání asciminibu se substrátem CYP2C9 (warfarin) zvýšilo AUCinf S-warfarinu o 41 % a Cmax o 8 % u zdravých jedinců užívajících 40 mg asciminibu dvakrát denně.
Při souběžném podávání asciminibu v celkové denní dávce 80 mg se substráty CYP2C9, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, například fenytoin nebo warfarin je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2). Úprava dávky asciminibu není nutná.
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně se substráty citlivými na CYP2C9 a substráty CYP2C9, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, a
zvážit alternativní léčbu (viz bod 5.2). Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, je třeba snížit dávku substrátu CYP2C9. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání s warfarinem, je třeba zvýšit frekvenci monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (INR), protože antikoagulační účinek warfarinu se může zvýšit.
Substráty BCRP nebo OATP1B
Souběžné podávání asciminibu se substrátem BCRP a OATP1B (rosuvastatinem) zvýšilo AUCinf rosuvastatinu 2,18krát a Cmax 2,82krát u zdravých subjektů užívajících asciminib v dávce 80 mg jednou denně.
Souběžné podávání asciminibu v dávce 80 mg jednou denně se substrátem OATP1B, CYP3A4 a P-gp (atorvastatinem) zvýšilo AUCinf atorvastatinu 1,14krát a Cmax 1,24krát u zdravých subjektů. Výskyt klinicky významných interakcí mezi asciminibem a substráty OATP1B je nepravděpodobný.
Je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání asciminibu ve všech doporučených dávkách se substráty BCRP, jako je například sulfasalazin, methotrexát a rosuvastatin. Doporučení pro snížení dávky jsou uvedena v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) příslušných léčivých přípravků.
Substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem
Souběžné podávání asciminibu se substrátem P-gp (digoxinem) zvýšilo Cmax digoxinu 1,30krát a AUCinf 1,18krát u zdravých subjektů užívajících asciminib v dávce 80 mg jednou denně.
Je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně se substráty P-gp, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, zahrnujícími mimo jiné digoxin, dabigatran a kolchicin. Úprava dávkování asciminibu není nutná. Úprava dávkování asciminibu není nutná. Doporučení pro snížení dávky jsou uvedena v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) příslušných léčivých přípravků.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
Před zahájením léčby asciminibem má být u žen ve fertilním věku ověřeno možné těhotenství.
Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku mají během léčby asciminibem a alespoň 3 dny po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1 % otěhotnění).
Těhotenství
Údaje o podávání asciminibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání asciminibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pokud je asciminib podáván během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během užívání asciminibu, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda se asciminib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Neexistují žádné údaje o účincích asciminibu na kojeného novorozence/kojence nebo na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků u kojeného novorozence/kojence má být kojení během léčby a alespoň 3 dny po ukončení léčby asciminibem přerušeno.
Fertilita
Neexistují žádné údaje o účinku asciminibu na lidskou fertilitu. Ve studiích fertility u potkanů asciminib neovlivnil reprodukční funkci u samců ani u samic. Nežádoucí účinky na motilitu a počet
spermií však byly pozorovány u potkanů při dávkách 200 mg/kg/den (viz bod 5.3). Klinický význam
tohoto zjištění pro člověka není znám.
Asciminib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Doporučuje se však, aby se pacienti pociťující závratě, únavu nebo jiné nežádoucí účinky (viz bod 4.8) s potenciálním dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje těchto činností zdrželi, dokud nežádoucí účinky přetrvávají.
Souhrn bezpečnostního profilu
Ph+ CML (studie ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥20 %) u pacientů užívajících asciminib byly muskuloskeletální bolest (34,4 %), trombocytopenie (28,1 %), únava (25,4 %), infekce horních cest dýchacích (24,8 %), bolest hlavy (22,8 %), neutropenie (21,8 %), artralgie (20,7 %) a průjem (20,7 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥stupně 3 (incidence ≥5 %) u pacientů užívajících asciminib byly trombocytopenie (16,5 %), neutropenie (13,8 %), zvýšení pankreatických enzymů (9,4 %) a hypertenze (9,2 %).
Závažné nežádoucí účinky se objevily u 9,9 % pacientů užívajících asciminib. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (incidence ≥1 %) byly pleurální výpotek (1,6 %), infekce dolních cest dýchacích (1,6 %), trombocytopenie (1,3 %), pankreatitida (1,1 %) a pyrexie (1,1 %).
Ph+ CML-CP s mutací T315I u pacientů, kteří jsou rezistentní, intolerantní nebo pro ně není vhodná léčba ponatinibem (studie X2101)
Soubor údajů o bezpečnosti pro dávku 200 mg dvakrát denně je omezen na 48 pacientů, z nichž
34 pacientů podstoupilo léčbu o intenzitě >90 %.
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥20 %) u pacientů užívajících asciminib byly muskuloskeletální bolest (41,7 %), únava (35,4 %), zvýšení hladin pankreatických enzymů (31,3 %), průjem (27,1 %), nauzea (27,1 %), zvýšení hladin jaterních enzymů (25,0 %), artralgie (25,0 %), kašel (22,9 %), trombocytopenie (20,8 %), zvracení (20,8 %) a bolest hlavy (20,8 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥ stupně 3 (incidence ≥5 %) u pacientů užívajících asciminib byly zvýšení hladin pankreatických enzymů (22,9 %), trombocytopenie (16,7 %), neutropenie (12,5 %), zvýšení hladin jaterních enzymů (10,4 %), hypertenze (8,3 %), anémie (6,3 %), zvracení (6,3 %) a bolest břicha (6,3 %).
Závažné nežádoucí účinky se objevily u 12,5 % pacientů užívajících asciminib. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (incidence ≥1 %) byly bolest břicha (4,2 %), zvracení (4,2 %), infekce dolních cest dýchacích (4,2 %), zácpa (2,1 %), bolest hlavy (2,1 %), bolest na hrudi nekardiálního původu (2,1 %) a pleurální výpotek (2,1 %).
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Bezpečnostní profil asciminibu byl hodnocen celkem u 556 pacientů s Ph+ CML v chronické (CP) a akcelerované (AP) fázi v pivotní studii A2301 fáze III (ASCEMBL) a ve studii X2101 fáze I a s nově diagnostikovanou Ph+ CML-CP v pivotní studii J12301 fáze III (ASC4FIRST). Ve studii ASCEMBL (n=156) dostávali pacienti asciminib jako monoterapii v dávce 40 mg dvakrát denně. Ve studii X2101 (n=200) dostávali pacienti asciminib jako monoterapii v dávkách od 10 do 200 mg dvakrát denně a
80 až 200 mg jednou denně. Celkem 48 pacientů s přítomnou mutací T315I užívalo asciminib v dávce
200 mg dvakrát denně. Ve studii ASC4FIRST (n=200) pacienti dostávali asciminib v monoterapii v dávce 80 mg jednou denně.Ve sloučeném souboru dat byl medián trvání expozice asciminibu 123,29 týdnů (rozmezí: 0,1 až 439 týdnů).
Nežádoucí účinky z klinických studií (tabulka 2) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).
Tabulka 2 Nežádoucí účinky asciminibu pozorované v klinických studiích
| Třídy orgánových systémů | Kategorie četnosti | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Velmi časté | Infekce horních cest dýchacích1 |
| Časté | Infekce dolních cest dýchacích2, chřipka | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Trombocytopenie3, neutropenie4, anémie5 |
| Méně časté | Febrilní neutropenie, pancytopenie | |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Hypersenzitivita |
| Endokrinní poruchy | Časté | Hypotyreóza6 |
| Poruchy metabolismu avýživy | Velmi časté | Dyslipidemie7 |
| Časté | Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie | |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Bolest hlavy, závratě |
| Poruchy oka | Časté | Suché oči, rozmazané vidění |
| Srdeční poruchy | Časté | Palpitace |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Hypertenze8 |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | Velmi časté | Kašel |
| Časté | Pleurální výpotek, dyspnoe, nekardiální bolest na hrudi | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Zvýšené hladiny pankreatických enzymů9, zvracení,průjem, nauzea, abdominální bolest10, zácpa |
| Časté | Pankreatitida11 | |
| Poruchy jater a žlučovýchcest | Velmi časté | Zvýšená hladina jaterních enzymů12 |
| Časté | Zvýšené hladiny bilirubinu v krvi13 | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážka14, pruritus |
| Časté | Kopřivka | |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest15, artralgie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Únava16 |
| Časté | Edém17, pyrexie18 |
| Vyšetření | Časté | Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi |
| Méně časté | Prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu | |
| 1 Mezi infekce horních cest dýchacích patří: infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, faryngitida a rinitida.2 Mezi infekce dolních cest dýchacích patří: pneumonie, bronchitida a tracheobronchitida.3 Trombocytopenie zahrnuje: trombocytopenii a snížený počet trombocytů.4 Neutropenie zahrnuje: neutropenii a snížený počet neutrofilů.5 Anémie zahrnuje: anémii, pokles hladiny hemoglobinu a normocytární anémii.6 Hypotyreóza zahrnuje hypotyreózu, autoimunitní tyreoiditidu, zvýšenou hladinu hormonu stimulujícího štítnou žlázu v krvi, autoimunitní hypotyreózu a primární hypotyreózu.7 Dyslipidemie zahrnuje: hypertriglyceridemii, zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi, hypercholesterolemii, zvýšenouhladinu triacylglycerolů, hyperlipidemii a dyslipidemii.8 Hypertenze zahrnuje: hypertenzi a zvýšený krevní tlak.9 Zvýšená koncentrace pankreatických enzymů zahrnuje: zvýšenou hladinu lipázy, zvýšenou hladinu amylázy a hyperlipazémii.10 Abdominální bolest zahrnuje: bolest břicha a bolest horní části břicha.11 Pankreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.12 Zvýšená hladina jaterních enzymů zahrnuje: zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy, zvýšenou hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenou hladinu gammaglutamyltransferázy, zvýšenou hladinu aminotransferáz a hyperaminotransferázemii13 Zvýšená hladina bilirubinu v krvi zahrnuje: zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi, zvýšený konjugovaný bilirubin vkrvi a hyperbilirubinemii.14 Vyrážka zahrnuje: vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící vyrážku.15 Muskuloskeletální bolest zahrnuje: bolest končetin, bolest zad, myalgie, bolest kostí, muskuloskeletální bolest, bolest krku, muskuloskeletální bolest na hrudi a muskuloskeletální diskomfort.16 Únava zahrnuje: únavu a astenii.17 Edém zahrnuje: edém a periferní edém.18 Horečka zahrnuje: horečku a zvýšenou tělesnou teplotu. | ||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Trombocytopenie se vyskytla u 28,1 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7 % a 9,5 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s trombocytopenií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 6 týdnů (rozmezí: 0,14 až 64,14 týdnů) s mediánem trvání reakce 1,57 týdny (95% CI, rozmezí: 1,14 až 2 týdny ). Dvě procenta pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli trombocytopenii a u 12,6 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.
Trombocytopenie se vyskytla u 20,8 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 16,7 % pacientů. U pacientů s trombocytopenií ≥3. stupně byl medián doby do prvního výskytu reakcí 8,36 týdnů (rozmezí: 1,43 až 38,43 týdnů), s mediánem trvání jakékoli vzniklé reakce 4,29 týdnů (95% CI, rozmezí: 1,71 až 5,71 týdnů). Celkem 2,1 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli trombocytopenii a u 6,3 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.
Neutropenie se vyskytla u 21,8 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7,6 % a 6,3 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s neutropenií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 7,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 180,14 týdnů) s mediánem trvání reakce 1,86 týdny (95% CI, rozmezí: 1,29 až 2 týdny). Celkem 1,3 % pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli neutropenii a u 9,4 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.
Neutropenie se vyskytla u 16,7 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 12,5 % pacientů. U pacientů s neutropenií ≥3. stupně byl medián doby do prvního výskytu reakcí 4,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 16,57 týdnů), s mediánem trvání jakékoli vzniklé reakce 2,86 týdnů (95% CI, rozmezí: 1,57 až 4,57 týdnů). Celkem 2,1 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli neutropenii a u 2,1 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen
z důvodu nežádoucího účinku.
Anémie se vyskytla u 12,9 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 4,1 %
pacientů. U pacientů s anémií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 24,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až
207 týdnů) s mediánem trvání reakce 0,86 týdne (95% CI, rozmezí: 0,29 až 1,71 týdne). Asciminib byl
dočasně vysazen u 0,5 % pacientů kvůli nežádoucímu účinku.
Anémie se vyskytla u 10,4 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 6,3 % pacientů. U pacientů s anémií ≥3. stupně byl medián doby do prvního výskytu reakcí 38,43 týdnů (rozmezí: 24,14 až 131 týdnů), s mediánem trvání jakékoli vzniklé reakce 0,86 týdnů (95% CI, rozmezí: 0,14 až neodhadnutelný počet týdnů).
Toxicita postihující pankreas
Pankreatitida se vyskytla u 2 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 1,1 % pacientů. Celkem 0,5 % pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli pankreatitidě a u 1,1 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucí reakce. Asymptomatické zvýšení sérové lipázy a amylázy se vyskytlo u 19,8 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7,4 % a 2 % pacientů v uvedeném pořadí. Z celkového počtu pacientů se zvýšenou hladinou jaterních enzymů ukončilo 2 % pacientů trvale léčbu asciminibem z důvodu nežádoucího účinku.
Pankreatitida se vyskytla u 2,1 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib. Zvýšení hladin sérové lipázy a amylázy se vyskytlo u 31,3 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib, přičemž reakce 3. a 4. stupně se vyskytly u 22,9 % pacientů. Celkem 2,1 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli zvýšení hladin pankreatických enzymů a u 16,7 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.
Prodloužení intervalu QT
K prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu došlo u 0,9 % pacientů užívajících asciminib. V klinické studii ASCEMBL měl jeden pacient prodloužený interval QTcF nad 500 milisekund (ms) spolu s nárůstem QTcF o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě, a jeden pacient měl prodloužení intervalu QTcF spolu s nárůstem QTcF o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě.
Hypertenze
Hypertenze se vyskytla u 17,1 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 9 % a 0,2 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s hypertenzí ≥ 3. stupně byl medián doby do nástupu 40,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 365 týdnů). Asciminib byl u 0,9 % pacientů dočasně vysazen kvůli nežádoucímu účinku.
Hypertenze se vyskytla u 14,6 % pacientů s mutací T315I užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a
4 byl hlášen u 8,3 % pacientů. U pacientů s hypertenzí ≥3. stupně byl medián doby do prvního výskytu reakcí 32,64 týdnů (rozmezí: 11,14 až 277,3 týdnů), s mediánem trvání jakékoli vzniklé reakce
7,57 týdnů (95% CI, rozmezí: 2,14 až neodhadnutelný počet týdnů).
Laboratorní abnormality
Ve studii ASCEMBL se pokles hladin fosfátů vyskytl jako laboratorní abnormalita u 17,9 % (všechny stupně) a 7,1 % (stupeň 3/4) z celkového počtu 156 pacientů užívajících asciminib v dávce 40 mg dvakrát denně. Ve studii ASC4FIRST se pokles hladin fosfátů oproti normálním hodnotám vyskytl jako laboratorní abnormalita u 20,5 % (všechny stupně) z 200 pacientů užívajících asciminib v dávce 80 mg jednou denně.
Ve studii X2101 se pokles hladin fosfátů vyskytl jako laboratorní abnormalita u 47,9 % (všechny stupně) a 8,3 % (stupeň 3/4) z celkového počtu 48 pacientů užívajících asciminib v dávce 200 mg dvakrát denně.
Zvýšení hladin ALT, AST a bilirubinu se vyskytlo jako laboratorní abnormality u 50 %, 37,5 % a 25 % (všechny stupně) z celkového počtu 48 pacientů užívajících asciminib v dávce 200 mg dvakrát denně. U těchto pacientů byly zvýšené hladiny ALT ≥3. stupně a zvýšené hladiny AST ≥3. stupně hlášeny u 8,3 %, respektive 2,1 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - SCEMBLIX 40MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA06 Mechanismus účinku
Asciminib je silný inhibitor ABL/BCR::ABL1 tyrosinkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu kinázy ABL1 fúzního proteinu BCR::ABL1 specifickým zacílením na ABL myristoylovou kapsu.
Farmakodynamické účinky
Asciminib in vitro inhibuje tyrosinkinázovou aktivitu ABL1 při průměrných IC50 hodnotách pod
3 nmol. Asciminib v rakovinných buňkách pacienta specificky inhibuje proliferaci buněk obsahujících BCR::ABL1 s hodnotami IC50 mezi 1 a 25 nmol. V buňkách upravených tak, aby exprimovaly buď divoký typ nebo T315I-mutantní BCR::ABL1, asciminib inhibuje buněčný růst s průměrnými hodnotami IC50 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nmol v uvedeném pořadí.
V xenograftových myších modelech CML asciminib v závislosti na dávce inhiboval růst nádorů nesoucích buď divoký typ nebo mutantní formu T315I BCR::ABL1, přičemž regrese nádoru byla pozorována při dávkách vyšších než 7,5 mg/kg nebo 30 mg/kg dvakrát denně v uvedeném pořadí.
Elektrofyziologické vyšetření srdce
Léčba asciminibem je spojena s prodloužením intervalu QT souvisejícím s expozicí.
Korelace mezi koncentrací asciminibu a odhadovanou průměrnou odchylkou intervalu QT s Fridericiovou korekcí (ΔQTcF) od výchozí hodnoty byla zkoumána u 239 pacientů s Ph+ CML nebo Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), kteří užívali asciminib v dávkách od 10 do 280 mg dvakrát denně a 80 až 200 mg jednou denně. Odhadovaný průměr ΔQTcF byl 3,35 ms (horní hranice 90% CI: 4,43 ms) pro asciminib v dávce 40 mg dvakrát denně, 3,64 ms (horní hranice 90% CI:
4,68 ms) v dávce 80 mg jednou denně a 5,37 ms (horní hranice 90% CI: 6,77 ms) v dávce 200 mg
dvakrát denně (viz bod 4.4).
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaná Ph+ CML-CP
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP) byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené klinické studii ASC4FIRST fáze III.
V této klinické studii bylo celkem 405 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď asciminibem, nebo inhibitory tyrozinkinázy (IS TKI), dle výběru investigátora. Před randomizací investigátor vybral TKI (imatinib nebo TKI druhé generace [2G]), který bude použit v případě randomizace v rameni s komparátorem, na základě charakteristik pacientů a komorbidit. Pacienti byli stratifikováni dle Evropské studie léčby a výsledků (EUTOS) podle rizikové skupiny dlouhodobého přežití (ELTS) (nízké, střední, vysoké riziko) a dle výběru TKI před randomizací (imatinib nebo 2G TKI). Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo selhání léčby.
Mezi pacienty bylo 36,8 % žen a 63,2 % mužů s mediánem věku 51 let (rozmezí: 18 až 86 let).
Z 405 pacientů bylo 23,5 % ve věku 65 let a více, 6,2 % ve věku 75 let a více. Pacienti byli běloši (53,8 %), Asijci (44,4 %), černoši (1 %) a 0,7 % neznámého původu. Demografické charakteristiky ve skupinách s imatinibem (n=203) a 2G TKI (n=202) byly následující:
-
Medián věku: 55 let a 43 let;
-
Vysoce riziková skupina ELTS: 8,4 % a 13,9 %;
-
Skupina Framingham s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění: 35,5 % a 17,8 %.
Demografické charakteristiky byly vyvážené mezi asciminibem a IS TKI, stejně jako mezi oběma
rameny v rámci straty imatinib a 2G TKI.
Z celkových 405 pacientů užívalo 200 pacientů asciminib, zatímco 201 pacientů užívalo IS TKI. Z 201 pacientů, kteří užívali IS TKI, 99 pacientů bylo léčeno imatinibem, 49 pacientů nilotinibem, 42 pacientů dasatinibem a 11 pacientů bosutinibem. Čtyři pacienti nedostávali žádnou léčbu.
Medián trvání randomizované léčby byl 26,6 měsíců (rozmezí: 0,16 až 35,58 měsíců) u pacientů užívajících asciminib a 25 měsíců (rozmezí: 0,3 až 34,53 měsíců) u pacientů užívajících IS TKI. Do
96. týdne stále dostávalo léčbu 81,6 % pacientů užívajících asciminib a 60,3 % pacientů užívajících
IS TKI.
Výsledky
Klinická studie se zaměřovala na několik primárních cílových parametrů, které hodnotily hlavní molekulární odpověď (MMR) ve 48. týdnu. Jeden z primárních cílů bylo hodnocení asciminibu oproti IS TKI. Další primární cíl hodnotil asciminib ve srovnání s IS TKI v rámci skupiny s imatinibem.
Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil MMR v 96. týdnu pro asciminib ve srovnání s IS-TKI a s IS-TKI v rámci skupiny s imatinibem. Sekundární cílový parametr hodnotil MMR ve 48. a 96. týdnu pro asciminib ve srovnání s IS TKI v rámci skupiny 2G TKI.
Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASC4FIRST jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Výsledky účinnosti u nově diagnostikovaných Ph+ CML-CP pacientů (ASC4FIRST)
Výskyt MMR, % (95% CI) ve 48. týdnuAsciminib 80 mgjednou denně IS TKIs1100-400 mg jednou nebo dvakrát denně Rozdíl (95% CI)2 p-hodnota Všichni pacienti (n=204) Imatinib skupina (n=102) 2G TKIsskupina (n=102) Výskyt MMR, % (95% CI) v 96. týdnuVšichni pacienti(n=201) 67,66(60,72; 74,07) 49,02(41,97; 56,10) 18,88(9,59; 28,17) <0,0013 Imatinib skupina (n=101) 69,31(59,34; 78,10) 40,2(30,61; 50,37) 29,55(16,91; 42,18) <0,0014 2G TKIs skupina (n=100) 66(55,85; 75,18) 57,84(47,66; 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) Netestováno Všichni pacienti(n=201) 74,13(67,50; 80,03) 51,96(44,87; 58,99) 22,42(13,55; 31,29) <0,0013 Imatinib skupina (n=101) 76,24(66,74; 84,14) 47,06(37,10; 57,20) 29,68(17,57; 41,79) <0,0014 2G TKIs skupina (n=100) 72(62,13; 80,52) 56,86(46,68; 66,63) 15,14(2,32; 27,95) Netestováno Zkratky: MMR, hlavní molekulární odpověď (BCR::ABL1IS ≤0,1 %); IS TKI, inhibitory tyrozinkinázy vybrané investigátorem; 2G TKI, inhibitory tyrozinkinázy druhé generace; PRS TKI, prerandomizační výběr TKI.
1 Mezi IS TKI patří imatinib (400 mg jednou denně) a 2G TKI, tj. nilotinib (300 mg dvakrát denně), dasatinib (100 mg
jednou denně) nebo bosutinib (400 mg jednou denně).
2 Odhadnuto s použitím společného rozdílu rizik stratifikovaného podle PRS TKI a výchozích rizikových skupin dle ELTS.
3 Upravená p-hodnota s použitím jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle PRS TKI a výchozích rizikových skupin ELTS.
4 Upravená p-hodnota s použitím jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle
výchozích rizikových skupin ELTS.
Medián doby do dosažení MMR u pacientů, kteří užívali asciminib, IS TKI, imatinib IS TKI a IS TKI 2G TKI, byl: 24,3 týdnů (95% CI: 24,1 až 24,6 týdnů), 36,4 týdnů (95% CI: 36,1 až 48,6 týdnů),
48,6 týdnů (95% CI: 36 až 60,0 týdnů) a 36,1 týdnů (95% CI: 24,4 až 48,1 týdnů).
Míra MMR v 96. týdnu podle rizikové skupiny ELTS u pacientů užívajících asciminib, IS TKI,
IS TKI imatinib a IS TKI - 2G TKI byla: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % a 67,2 % pro nízké riziko; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % a 48,2 % pro střední riziko; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % a 28,6 % pro vysoké riziko.
Do 96. týdne bylo dosaženo MR4.0 u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI - imatinib a
IS TKI - 2G TKI: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % a 40,2 %, v uvedeném pořadí. Do 96. týdne bylo dosaženo MR4.5 u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI - imatinib a IS TKI - 2G TKI: 36,3 %,
21,6 %, 15,7 % a 27,5 %, v uvedeném pořadí.
Poměr rizik doby do ukončení léčby ve studii z důvodu nežádoucích účinků (TTDAE) u pacientů užívajících asciminib oproti 2G TKI a asciminib oproti imatinibu je 0,46 (95% CI: 0,215; 0,997) a 0,38 (95% CI: 0,178; 0,818). Pravděpodobnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků během prvních 24 měsíců léčby byla u pacientů užívajících asiminib 5,5 % (95% CI: 2,9; 9,3), u pacientů užívajících imatinib 13,1 % (95% CI: 7,4; 20,6) a 12,7 % (95% CI: 7,1; 20) u pacientů užívajících 2G TKI.
Ph+ CML-CP dříve léčená dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy (TKI)
Studie ASCEMBL
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP se selháním léčby nebo intolerancí ke dvěma či více inhibitorům tyrosinkinázy byla hodnocena v multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené klinické studii ASCEMBL fáze III. Rezistence
k poslední TKI byla definována jako kterákoli z následujících: nedosažení buď hematologické nebo
cytogenetické odpovědi po 3 měsících léčby; BCR::ABL1 (na mezinárodní stupnici, IS) >10 % po
6 měsících léčby nebo později; >65 % Ph+ metafází po 6 měsících léčby nebo >35 % po 12 měsících nebo později; ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečné cytogenetické odpovědi (PCyR), kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) nebo velké molekulární odpovědi (MMR) kdykoliv; nové mutace BCR::ABL1, které mohou kdykoliv způsobit rezistenci vůči hodnocenému léčivému přípravku nebo klonální evoluci v Ph+ metafázích. Intolerance k TKI byla definována jako nehematologická toxicita nereagující na optimální léčbu nebo jako hematologická toxicita opakující se po snížení dávky na nejnižší doporučenou dávku.
V této klinické studii bylo celkem 233 pacientů randomizováno v poměru 2:1 a stratifikováno podle stavu hlavní cytogenetické odpovědi (MCyR) na počátku, aby dostávali buď asciminib 40 mg dvakrát denně (n=157) nebo bosutinib 500 mg jednou denně (n=76). Pacienti se známou přítomností mutací T315I a/nebo V299L kdykoli před vstupem do studie nebyli zahrnuti do ASCEMBL. Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo k selhání léčby.
Mezi pacienty s Ph+ CML-CP, kteří byli dříve léčeni dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy (TKI), bylo 51,5 % žen a 48,5 % mužů, s mediánem věku 52 let (rozmezí: 19 až 83 let). Z 233 pacientů bylo 18,9 % ve věku 65 let a více a 2,6 % bylo ve věku 75 let a více. Pacienti byli běloši (74,7 %), Asiaté (14,2 %) a černoši (4,3 %). Z 233 pacientů mělo 80,7 % a 18 % výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1 v uvedeném pořadí. Pacientů, kteří dříve dostali 2, 3, 4, 5 nebo více předchozích linií TKI, bylo 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % a 6 %, v uvedeném pořadí.
Medián trvání randomizované léčby byl 156 týdnů (rozmezí: 0,1 až 256,3 týdnů) u pacientů užívajících asciminib a 30,5 týdnů (rozmezí: 1 až 239,3 týdnů) u pacientů užívajících bosutinib.
Výsledky
Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt MMR ve 24. týdnu a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl výskyt MMR v 96. týdnu. MMR je definován jako poměr BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. Dalšími sekundárními cílovými parametry byl výskyt CCyR ve 24. a v 96. týdnu, definováný jako žádné Ph+ metafáze v kostní dřeni s minimálně 20 vyšetřenými metafázemi.
Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASCEMBL jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4 Výsledky účinnosti u Ph+ CML-CP pacientů dříve léčených dvěma nebo více
inhibitory tyrosinkinázy (ASCEMBL)
Asciminib 40 mgdvakrát denně Bosutinib 500 mgjednou denně Rozdíl (95% CI)1 p-hodnota výskyt MMR, % (95% CI) ve 24. týdnu n=15725,48(18,87; 33,04) n=7613,16(6,49; 22,87) 12,24(2,19; 22,30) 0,0292 míra MMR, % (95% CI) v 96. týdnu 37,5829,99; 45,65 15,798,43; 25,96 21,7410,53; 32,95 0,0012 výskyt CCyR, % (95% CI) ve 24. týdnu n=103340,78(31,20; 50,90) n=62324,19(14,22; 36,74) 17,30(3,62; 30,99) Netestováno výskyt CCyR, % (95% CI) v 96. týdnu 39,8130,29; 49,92 16,138,02; 27,67 23,8710,3; 37,43 Netestováno 1 Při úpravě na výchozí hodnotu velké cytogenetické odpovědi2 Cochran-Mantel-Haenszelův dvoustranný test stratifikovaný podle výchozí hodnoty velké cytogenetickéodpovědi3 Analýza CCyR byla provedena na pacientech, kteří nebyli při vstupu do studie v CCyR Primární a klíčové sekundární cílové parametry byly jediné, které byly formálně testovány na
statistickou významnost dle protokolu.
Ve studii ASCEMBL mělo při vstupu do studie 12,7 % pacientů léčených asciminibem a 13,2 % pacientů užívajících bosutinib jednu nebo více mutací BCR::ABL1. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 35,3 % a 24,8 % pacientů užívajících asciminib s nebo bez jakékoliv BCR::ABL1 mutace na počátku, v uvedeném pořadí. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 25 % a 11,1 % pacientů užívajících bosutinib s nebo bez jakékoliv mutace na začátku studie, v uvedeném pořadí. Výskyt MMR ve 24. týdnu u pacientů, u kterých randomizovaná léčba představovala třetí, čtvrtou nebo pátou nebo vyšší linii TKI, byl 29,3 %, 25 % a 16,1 % u pacientů léčených asciminibem a 20 %, 13,8 % a
0 % u pacientů užívajících bosutinib, v uvedeném pořadí.
Odhadovaný podíl pacientů užívajících asciminib a udržujících MMR po dobu alespoň 120 týdnů
podle Kaplana Meiera byl 97 % (95% CI: 88,6; 99,2).
Studie ASC4OPT
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v dávkách 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI byly hodnoceny v multicentrické, otevřené klinické studii s optimalizací léčby A2302 (ASC4OPT) fáze III. V této klinické studii bylo 169 pacientů randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě 40 mg dvakrát denně (n=85), nebo 80 mg jednou denně (n=84). Primárním cílem bylo odhadnout celkovou MMR asciminibu ve 48. týdnu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5 Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více
inhibitory tyrosinkinázy (ASC4OPT)
Asciminib 40 mg dvakrát denně a80 mg jednoudenně Asciminib 40 mgdvakrát denně Asciminib 80 mg jednou denně Rozdíl (95% CI)2 p-hodnota Výskyt MMR, % (95% CI)1 ve48. týdnu n=16938,46(31,09; 46,24) n=8542,35(31,70; 53,55) n=8434,52(24,48; 45,69) -7,83(-22,45; 6,79) Nebylo formálnětestováno 1 Clopperův-Pearsonův 95% CI pro míru odpovědi2 Nestratifikovaný Waldův 95% CI Ph+ CML-CP s mutací T315I u pacientů, kteří jsou rezistentní, intolerantní nebo pro ně není vhodná léčba ponatinibem
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP s mutací T315I byla hodnocena v první multicentrické, otevřené klinické studii X2101 fáze I podávání u člověka.
Do této klinické studie byli zařazeni pacienti s Ph+ CML-CP s mutací T315I, kteří dostávali asciminib v různých dávkách. Pacienti (n=48) s Ph+ CML-CP s mutací T315I dostávali asciminib v dávce
200 mg dvakrát denně. Z těchto 48 pacientů bylo 29 pacientů již dříve léčeno ponatinibem a
19 pacientů ponatinib dosud neužívalo. Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo selhání léčby.
Mezi pacienty s Ph+ CML-CP s mutací T315I, kteří užívali asciminib v dávce 200 mg dvakrát denně
(n=48), bylo 77,1 % mužů a 22,9 % žen s mediánem věku 57 let (rozmezí: 26 až 86 let). Z těchto
48 pacientů bylo 33,3 % ve věku 65 let a starších, zatímco 8,3 % bylo ve věku 75 let a starších. Pacienti byli běloši (47,9 %), Asijci (25 %) a černoši (2,1 %). Výkonnostní stav podle ECOG byl 0 u 75 % pacientů a 1 u 25 % pacientů. Pacientů, kteří dříve dostali 1, 2, 3, 4 a 5 nebo více předchozích linií TKI, bylo 16,7 %; 31,3 %; 35,4 %; 14,6 %; resp. 2,1 %. Medián délky léčby byl 181,7 týdnů (rozmezí: 2 až 312 týdnů).
Výsledky
Hlavní molekulární odpověď (MMR) je definována jako poměr BCR::ABL1 IS ≤0,1%. U hodnotitelných pacientů (n=45) léčených asciminibem byla do 24. týdne dosažena MMR u 30,8 % pacientů (90% CI: 16,3 %;48,7 %) dříve léčených ponatinibem (n=26). Do 96. týdne bylo MMR dosaženo u 34,6 % pacientů dříve léčených ponatinibem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Scemblix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Asciminib se rychle vstřebává, přičemž medián maximální plazmatické hladiny (Tmax) je dosažen 2 až 3 hodiny po perorálním podání a to nezávisle na dávce. Geometrický průměr (geoCV%) Cmax, AUCtau a Cmin v ustáleném stavu je 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) a 263 ng/ml (68 %) po podání asciminibu v dávce 40 mg dvakrát denně. Geometrický průměr (geoCV%) Cmax, AUCtau a Cmin v ustáleném stavu je 1 781 ng/ml (23 %), 15 112 ng*h/ml (28 %) a 193 ng/ml (40 %) po podání asciminibu v dávce 80 mg jednou denně. Geometrický průměr (geoCV%) Cmax, AUCtau a Cmin v ustáleném stavu je 5 642 ng/ml (40 %), resp. 37 547 ng*h/ml (41 %) a 2 715 ng/ml (58 %) po podání asciminibu v dávce 200 mg dvakrát denně. Modely PBPK předpovídají, že absorpce asciminibu je přibližně 100%, zatímco biologická dostupnost je přibližně 73%.
Biologická dostupnost asciminibu může být snížena souběžným perorálním podáváním léčivých přípravků obsahujících hydroxypropyl-β-cyklodextrin jako pomocnou látku. Souběžné podávání opakovaných dávek perorálního roztoku itrakonazolu obsahujícího hydroxypropyl-β-cyklodextrin v celkové dávce 8 g s dávkou 40 mg asciminibu snížilo AUCinf asciminibu u zdravých jedinců o 40,2 %.
Vliv potravy
Konzumace jídla snižuje biologickou dostupnost asciminibu, přičemž jídlo s vysokým obsahem tuku má větší dopad na farmakokinetiku asciminibu než jídlo s nízkým obsahem tuku. AUC asciminibu je snížena o 62,3 % s jídlem s vysokým obsahem tuku a o 30 % s jídlem s nízkým obsahem tuku ve srovnání se stavem nalačno (viz bod 4.2).
Distribuce
Na základě populační farmakokinetické analýzy je zdánlivý distribuční objem asciminibu v ustáleném stavu 111 litrů. Dle údajů in vitro je Asciminib distribuován hlavně do plazmy, s průměrným poměrem krev/plazma 0,58, nezávisle na dávce. Asciminib se z 97,3 % váže na lidské plazmatické proteiny a to nezávisle na dávce.
Biotransformace
Asciminib je primárně metabolizován oxidací zprostředkovanou CYP3A4 a glukuronidací zprostředkovanou UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavní složkou cirkulující v plazmě (92,7 % podané dávky).
Eliminace
Asciminib je vylučován převážně stolicí s malým přispěním renální cesty. Po perorálním podání jedné dávky 80 mg asciminibu značeného [14C] bylo 80 % dávky asciminibu nalezeno ve stolici a 11 % v moči zdravých jedinců. Eliminace nezměněného asciminibu stolicí představuje 56,7 % podané dávky.
Asciminib je vylučován žlučí prostřednictvím BCRP proteinu, který způsobuje odolnost nádorů prsu.
Na základě populační farmakokinetické analýzy je celková perorální clearance (Cl/F) asciminibu po podání celkové denní dávky 80 mg 7 l/hod. Poločas eliminace asciminibu je mezi 7 a 15 hodinami při celkové denní dávce 80 mg.
Linearita/nelinearita
Asciminib vykazuje s dávkou mírné více než proporcionální zvýšení expozice v ustáleném stavu
(AUC a Cmax) v rozmezí dávek 10 až 200 mg podávaných jednou nebo dvakrát denně.
Geometrický průměr akumulace je přibližně dvojnásobný. Rovnovážného stavu je dosaženo během
3 dnů při dávce 40 mg dvakrát denně.
Hodnocení vztahu expozice a odpovědi pro režimy dávkování 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou
denně
Na základě modelu vyjadřující vztah expozice a odpovědi z klinické studie A2302 (ASC4OPT) u
pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI byl predikován výskyt MMR ve
48. týdnu o 3 % vyšší (42,6 % [95% CI: 38,4; 46]) pro dávkování 40 mg dvakrát denně než u
dávkování 80 mg jednou denně (39,6 % [95% CI: 35,4; 43]) (viz body 4.4 a 5.1). Hodnocení potenciálu pro lékové interakce in vitro
Asciminib je metabolizován několika cestami včetně enzymů CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a vylučován do žluči pomocí transportéru BCRP. Léčivé přípravky inhibující nebo indukující dráhy CYP3A4, UGT a/nebo BCRP mohou změnit expozici asciminibu.
Enzymy CYP450 a UGT
Asciminib v koncentracích, které jsou dosaženy v plazmě při 40 mg dvakrát denně, reverzibilně inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro. Asciminib může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 4.5). Asciminib navíc reverzibilně inhibuje CYP2C8 a CYP2C19 v plazmatických koncentracích dosažených při dávce 200 mg dvakrát denně.
Transportéry
Asciminib je substrátem BCRP a P-gp.
Asciminib inhibuje BCRP, P-gp, OATP1B a OCT1 s hodnotami Ki 24, 22, 2, resp. 3 µmol. Klinický
význam interakce s OCT1 není v současné době znám při dávce 200 mg asciminibu dvakrát denně. Zvláštní populace
Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Systémová expozice asciminibu není v žádném klinicky relevantním rozsahu ovlivněna pohlavím, rasou nebo tělesnou hmotností.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena specializovaná studie týkající se poruchy funkce ledvin zahrnující 6 jedinců s normální funkcí ledvin (absolutní glomerulární filtrace [aGFR] ≥90 ml/min) a 8 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu (aGFR 15 až <30 ml/min). Po perorálním podání jednorázové dávky 40 mg asciminibu se AUCinf asciminibu zvýšila o 56 % a Cmax o 8 % u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin (viz body 4.2 a 4.4).
Populační farmakokinetické modely naznačují zvýšení mediánu ustáleného stavu AUC0-24 h asciminibu o 11,5 % u jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater
Studie zaměřená na sledování vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku asciminibu zahrnovala
8 jedinců s normální funkcí jater, 8 jedinců s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A - 5-6 bodů), 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B - 7-9 bodů) a
8 jedinců s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C - 10-15 bodů). Po perorálním podání jednorázové dávky 40 mg asciminibu se u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila AUCinf asciminibu oproti jedincům s normální funkcí jater o 22 %, 3 % a 66 %, v uvedeném pořadí (viz body 4.2 a 4.4).
Farmaceutické údaje - SCEMBLIX 40MG
Scemblix 20 mg, 40 mg a 100 mg potahované tablety
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Hyprolóza (E 463)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Magnesium-stearát Mastek (E 553b) Koloidní oxid křemičitý Lecithin (E 322)
Xanthanová klovatina (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)
pouze Scemblix 20 mg potahované tablety
Žlutý oxid železitý (E 172)
pouze Scemblix 40 mg a 100 mg potahované tablety
Černý oxid železitý (E 172)
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Přípravek Scemblix je dodáván v PCTFE/PVC/Al blistru (20 mg a 40 mg potahované tablety) nebo PA/Al/PVC/Al blistru (100 mg potahované tablety) obsahující 10 potahovaných tablet.
K dispozici jsou následující velikosti balení: Scemblix 20 mg potahované tablety
Balení obsahující 20 nebo 60 potahovaných tablet. Scemblix 40 mg potahované tablety
Balení obsahující 20 nebo 60 potahovaných tablet.
Vícečetné balení obsahující 180 (3 balení po 60) potahovaných tablet. Scemblix 100 mg potahované tablety
Balení obsahující 60 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.