UPSTAZA 2,8X10^11VG/0,5ML Infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - UPSTAZA 2,8X10^11VG/0,5ML
Přípravek Upstaza je indikován k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších s klinickou, molekulárně a geneticky potvrzenou diagnózou deficitu dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC) se závažným fenotypem (viz bod 5.1).
Přípravek musí být podáván kvalifikovaným neurochirurgem za kontrolovaných aseptických podmínek v centru, které se specializuje na stereotaktickou neurochirurgii.
Dávkování
Pacienti dostanou celkovou dávku 1,8 × 1011 vg formou čtyř infuzí o objemu 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (dvě infuze na putamen).
Dávkování je stejné pro celou populaci, pro niž platí indikace.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku u dětí mladších 18 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Zkušenosti u pacientů ve věku 12 let a starších jsou omezené. Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku u těchto pacientů nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě
5.1. Není zapotřebí zvažovat úpravu dávky.
Porucha funkce jater a ledvin
Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku nebyly u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin ověřovány.
Imunogenita
Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 před léčbou > 1:50 (viz bod 4.4).
Způsob podání
Intraputaminální podání.
Příprava
Přípravek Upstaza je sterilní infuzní roztok, který je třeba před podáním rozmrazit a připravit v nemocniční lékárně.
Podrobné pokyny pro přípravu, podání, opatření, která se použijí v případě náhodné expozice a likvidaci přípravku Upstaza viz bod 6.6.
Neurochirurgické podání
Jednorázová injekční lahvička přípravku Upstaza se podává oboustrannou intraputaminální infuzí během jednoho chirurgického výkonu na dvou místech v každém putamen. Podávají se čtyři samostatné infuze stejného objemu do pravého předního putamen, pravého zadního putamen, levého předního putamen a levého zadního putamen.
Pokyny pro přípravu infuze přípravku Upstaza na operačním sále viz bod 6.6.
Cílová místa infuze jsou definována podle standardních stereotaktických neurochirurgických postupů. Přípravek Upstaza se podává jako oboustranná infuze (2 infuze na putamen) intrakraniální kanylou.
Konečné 4 cíle pro každou trajektorii mají být definovány 2 mm dorzálně od předního a zadního cílového bodu (nad ním) ve středohorizontální rovině (obrázek 1).
Obrázek 1 Čtyři cílové body pro podání infuze
-
Po dokončení stereotaktického zaměření se na lebce označí vstupní bod. Chirurgický přístup se má provést přes lebeční kost a tvrdou plenu mozkovou.
-
Infuzní kanyla se umístí na určené místo v putamen pomocí stereotaktických nástrojů podle naplánovaných trajektorií. Připomínáme, že infuzní kanyla se zavádí a infuze se provádí pro každé putamen zvlášť.
-
Infuze přípravku Upstaza se podává rychlostí 0,003 ml/min do každého ze 2 cílových bodů v každém putamen. Do každého místa v putamen se podává 0,08 ml přípravku Upstaza, což představuje 4 infuze o celkovém objemu 0,320 ml (neboli 1,8 × 1011 vg).
-
Od prvního cílového místa se kanyla zavede vrtaným otvorem do putamen a poté se pomalu vytahuje a 0,08 ml přípravku Upstaza se rozvádí po plánované trajektorii, aby se optimalizovala distribuce po putamen.
-
Po první infuzi se kanyla vytáhne a znovu zavede do dalšího cílového bodu a tentýž postup se pak opakuje pro zbývající 3 cílové body (přední a zadní část každého putamen).
-
Po standardním neurochirurgickém uzavření pak pacient podstoupí pooperační vyšetření mozku (magnetickou rezonanci [MRI] nebo počítačovou tomografii [CT]) k ověření, zda nedošlo ke komplikacím (tj. krvácení).
-
Pacient se musí minimálně 48 hodin po výkonu zdržovat v blízkosti zdravotnického zařízení,
v němž byl výkon proveden. Po výkonu se pacient může na doporučení ošetřujícího lékaře vrátit domů. Následnou péči po výkonu má řídit příslušný neurochirurg spolu s příslušným neurologem. První kontrolní vyšetření má pacient podstoupit 7 dnů po výkonu k ověření, zda se nerozvíjejí nějaké komplikace. Další kontrolní návštěva se má uskutečnit o 2 týdny později
(tj. 3 týdny po operaci) k monitorování zotavení po výkonu a výskytu nežádoucích účinků.
-
Pacientům se nabídne zařazení do registru, aby bylo možné pokračovat v hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby v běžných podmínkách klinické praxe.
Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Při přípravě a infuzi přípravku Upstaza je třeba vždy používat správné aseptické techniky. Sledování
Pacienti podstupující genovou terapii se během perioperačního období mají pečlivě sledovat, zda nedošlo ke komplikacím souvisejícím s prováděnými postupy, komplikacím souvisejícím se základním onemocněním a riziky spojenými s celkovou anestezií. U pacientů může dojít ke zhoršení příznaků jejich základní deficience AADC v důsledku chirurgického výkonu a anestezie (viz bod 4.8).
Autonomní a serotonergní příznaky AADC mohou přetrvávat po léčbě eladokagenem exuparvovekem. Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Imunogenita
Zkušenosti s eladokagenem exuparvovekem u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 > 1:50 před léčbou nejsou k dispozici.
Únik mozkomíšního moku
K úniku mozkomíšního moku (cerebrospinal fluid, CSF) dochází, když se v mozkových blanách obklopujících mozek nebo míchu objeví trhlina nebo otvor, kudy může CSF unikat. Přípravek Upstaza se podává oboustrannou intraputaminální infuzí s použitím vrtaných otvorů, proto může po operaci dojít k úniku mozkomíšního moku. Pacienti léčení eladokagenem exuparvovekem musejí být po podání přípravku pečlivě sledováni z důvodu možného úniku mozkomíšního moku, zejména
s ohledem na riziko meningitidy a encefalitidy. Dyskineze
Pacienti s deficitem AADC mohou mít v důsledku chronického nedostatku dopaminu zvýšenou citlivost na dopamin. Po léčbě eladokagenem exuparvovekem byla hlášena dyskineze u 26/30 pacientů (viz bod 4.8). Výskyt dyskineze je způsoben senzitivitou na dopamin a začíná obvykle 1 měsíc po podání genové terapie a postupně se během několika měsíců snižuje. Případy dyskineze byly řešeny běžnou lékařskou péčí, jako je antidopaminergní léčba (např. risperidon) (viz bod 5.1).
Riziko z vylučování/uvolňování virů
Riziko z vylučování/uvolňování se považuje za nízké vzhledem k velmi omezené systémové distribuci eladokagenu exuparvoveku (viz bod 5.2). V rámci preventivních opatření mají být pacienti/pečovatelé poučeni o vhodném zacházení s odpadním materiálem z obvazů/sekretů (slzy, krev, nosní sekret
a mozkomíšní mok), např. ukládání odpadního materiálu do uzavřených sáčků před likvidací
a používání rukavic pacienty/pečovateli při výměně obvazů a likvidaci odpadu. Tato opatření pro zacházení s přípravkem je třeba dodržovat po dobu 14 dnů po podání eladokagenu exuparvoveku. Doporučuje se, aby pacient a osoby, které o ně pečují, používali při výměně obvazů a likvidaci odpadu rukavice. To platí zejména pro těhotné nebo kojící ženy nebo osoby s oslabeným imunitním systémem.
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Upstaza nesmějí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci. Obsah sodíku a draslíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je
„bez draslíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k velmi omezené systémové distribuci eladokagenu exuparvoveku se neočekávají žádné interakce.
Vakcinace
Nebyly zaznamenány žádné interakce mezi běžnou vakcinací a podáváním genové terapie. Poskytovatel zdravotní péče má určit, zda je nutné upravit pacientův vakcinační režim.
Vzhledem k tomu, že nedochází k systémové expozici a biodistribuce do gonád je zanedbatelná, je riziko zárodečného přenosu nízké.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití eladokagenu exuparvoveku u těhotných žen. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s eladokagenem exuparvovekem prováděny (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda se eladokagen exuparvovek vylučuje do lidského mateřského mléka.
Eladokagen exuparvovek se po intraputaminálním podání systémově nevstřebává a nepředpokládá se vliv na kojené novorozence/děti.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické ani neklinické údaje o vlivu eladokagenu exuparvoveku na fertilitu.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Informace o bezpečnosti byly sledovány ve 3 otevřených klinických studiích, v nichž byl eladokagen exuparvovek podáván 30 pacientům s deficitem AADC ve věku 19 měsíců až 8,5 roku v době podání dávky. Medián doby sledování pacientů byl 59,3 měsíce (minimálně 11,8 měsíce až
maximálně 5,7 roku). Dvacet sedm pacientů léčených v klinických studiích bylo zařazeno do dlouhodobé studie návazného sledování. Doba návazného sledování od zahájení genové terapie se pohybovala od 51,6 do 126,5 měsíce (přibližně 4,3 až 10,5 roku).
Nejčastějším nežádoucím účinkem byla dyskineze, která byla hlášena u 26 (86,7 %) pacientů a vyskytovala se převážně během prvních dvou měsíců po léčbě.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1 Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 2 pacientů ve 3 otevřených klinických studiích (n = 30)
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy příjmu potravy | |
| Psychiatrické poruchy | Potíže s usínáním | Podrážděnost |
| Poruchy nervového systému | Dyskineze | |
| Gastrointestinální poruchy | Hypersekrece slin |
Tabulka 2 Nežádoucí účinky související s neurochirurgickým výkonem vyskytující se u ≥ 2 pacientů ve 3 otevřených klinických studiích (n = 30)
| Kategorie nežádoucích účinků | Velmi časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anemie |
| Poruchy nervového systému | Únik mozkomíšního mokua |
a Může zahrnovat pseudomeningokélu
Tabulka 3 Nežádoucí účinky související s anestezií a pooperačním stavem vyskytující se u ≥ 2 pacientů během ≤ 2 týdnů po léčbě ve 3 otevřených klinických
studiích (n = 30)
| Kategorie nežádoucích účinků | Velmi časté | Časté |
| Infekce a infestace | Pneumonie | Gastroenteritida |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypokalemie | |
| Psychiatrické poruchy | Podrážděnost | |
| Poruchy nervového systému | Dyskineze | |
| Srdeční poruchy | Cyanóza | |
| Cévní poruchy | Hypotenze | Hypovolemický šok |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Respirační selhání | |
| Gastrointestinální poruchy | Krvácení v horní částigastrointestinálního traktu, průjem | Vředy v ústech |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Dekubitální vřed | Plenková dermatitida, vyrážka |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | PyrexieAbnormální dýchací šelesty | Hypotermie |
| Chirurgické a léčebné postupy | Extrakce zubu |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dyskineze
Případy dyskineze byly hlášeny u 26 (86,7 %) subjektů (viz bod 4.4).
Z 37 případů dyskineze jich bylo 35 mírných až středně závažných a 2 případy byly závažné. Většina případů odezněla přibližně do 2 měsíců a všechny odezněly nejpozději do 7 měsíců od prvního výskytu příznaků. Průměrná doba do nástupu dyskineze byla 25 dnů po podání genové terapie.
Případy dyskineze se zvládly běžnou lékařskou péčí, např. antidopaminergní léčbou.
Po uvedení na trh byly pozorovány případy dyskineze, jejichž odeznění trvalo déle než 7 měsíců.
Imunogenita
Klinických studií se směli účastnit pacienti s titry protilátek proti AAV2 <1:1200. Nicméně všichni pacienti, kteří dostali eladokagen exuparvovek, měli před léčbou titry protilátek proti AAV2 1:
50 nebo nižší. Po léčbě byla většina subjektů (n = 20) pozitivní na protilátky proti AAV2 alespoň jednou během prvních 12 měsíců. Koncentrace protilátek se obecně časem ustálila nebo klesala. Neexistoval žádný konkrétní program sledování pro zachycení potenciálních imunogenních reakcí v žádné z klinických studií, ale nebylo hlášeno, že má být přítomnost protilátek proti
AAV2 v klinických studiích spojována se zvýšením závažnosti nebo počtu nežádoucích účinků ani se sníženou účinností.
Zkušenosti s eladokagenem exuparvovekem u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 > 1:50 před léčbou nejsou k dispozici.
Imunitní odpověď na transgen a buněčná imunitní odpověď se neměřily.
Únik mozkomíšního moku
U tří pacientů, kteří v klinických studiích dostávali eladokagen exuparvovek, došlo k úniku mozkomíšního moku. U jednoho pacienta byly hlášeny dvě samostatné příhody jako závažné
nežádoucí účinky potenciálně související s chirurgickým výkonem, zatímco všechny ostatní případy byly nezávažné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Riziko předávkování je vzhledem k řízenému a neurochirurgickému podávání nepravděpodobné. S předávkováním eladokagenem exuparvovekem nejsou žádné klinické zkušenosti. V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba, kterou ošetřující lékař považuje za
nezbytnou. Doporučuje se pečlivé klinické pozorování a sledování laboratorních parametrů (včetně kompletního krevního obrazu s diferenciálním počtem a komplexního metabolického panelu) kvůli systémové imunitní odpovědi. Pokyny pro případ neúmyslné expozice přípravku viz bod 6.6.
Farmakologické vlastnosti - UPSTAZA 2,8X10^11VG/0,5ML
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB26 Mechanismus účinku
Deficit AADC je vrozená porucha biosyntézy neurotransmiterů s autozomálně recesivní dědičností v genu pro dopa-dekarboxylázu (DDC). Gen DDC kóduje enzym AADC, který přeměňuje L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) na dopamin. Mutace v genu DDC vedou ke snížení nebo k absenci aktivity enzymu AADC, což způsobuje snížení hladiny dopaminu a většina pacientů s deficitem AADC nedosahuje vývojových milníků.
Eladokagen exuparvovek je genová terapie založená na rekombinantním vektoru AAV2 obsahujícím lidskou cDNA pro gen DDC. Po infuzi do putamen dochází k expresi enzymu AADC a následné produkci dopaminu a poté k rozvoji motorických funkcí u léčených pacientů s deficitem AADC.
Farmakodynamické účinky
Vychytávání L-6-[18F]-fluor-3, 4-dihydroxyfenylalaninu (18F-DOPA) v centrálním nervovém systému
(CNS)
Měření vychytávání 18F-DOPA v putamen pozitronovou emisní tomografií (PET) po léčbě je objektivním měřením produkce de novo dopaminu v mozku a hodnotí úspěšnost a stabilitu transdukce genu DDC v čase. U většiny pacientů bylo pomocí PET zjištěno trvalé zvýšení specifického vychytávání. Zvýšení bylo patrné už po 6 měsících, ještě se zvýšilo po 12 měsících léčby a udrželo se nejméně po dobu 5 let.
Tabulka 4 Procentuální změna vychytávání 18F-DOPA oproti výchozí hodnotě po léčbě eladokagenem exuparvovekem (studie AADC-010 a AADC-011)
| Časový bod | 12. měsíc (n = 19) | 24. měsíc (n = 17) | 60. měsíc (n = 11) |
| Specifické vychytávání PET% Změna oproti výchozí hodnotě | 220,3 | 261,39 | 287,88 |
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost genové terapie přípravkem Upstaza se hodnotila ve 2 klinických studiích (AADC-010, AADC-011). Tyto 2 studie dohromady zahrnovaly 22 pacientů s těžkým deficitem AADC diagnostikovaným na základě snížené hladiny kyseliny homovanilové a 5-hydroxyindoloctové
a zvýšené hladiny L-DOPA v mozkomíšním moku, přítomnosti mutace genu DDC v obou alelách a přítomnosti klinických příznaků deficitu AADC (opoždění vývoje, hypotonie, dystonie
a okulogyrické krize [OGC]). Na začátku léčby tito pacienti nedosahovali motorických vývojových milníků, kdy schopnost sedět, stát nebo chodit odpovídaly závažnému fenotypu při onemocnění.
Pacienti byli léčeni celkovou dávkou 1,8 × 1011 vg (n = 13) nebo 2,4 × 1011 vg (n = 9) během jednoho operačního výkonu. Výsledky parametrů účinnosti a bezpečnosti byly u obou dávek podobné.
Údaje po 60. měsíci a 12. měsíci studie AADC 010, resp. studie AADC 011, byly shromážděny v dlouhodobé studii následného sledování AADC-1602, jak je uvedeno níže.
Studie AADC-CU/1601 byla provedena pomocí léčby ze staršího výrobního procesu. Do této studie bylo zařazeno 8 pacientů a dosáhli podobných výsledků s přínosy, které přetrvávaly až 126,5 měsíců.
Motorická funkce
Dosažené motorické milníky byly odvozeny z Peabodyho škály motorického vývoje,
verze 2 (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2). PDMS-2 je nástroj pro hodnocení motorického vývoje dítěte, který posuzuje hrubou i jemnou motoriku až do vývojového věku 5 let a zahrnuje položky, které konkrétně zachycující dosažení motorických milníků. (Zvládnutí dovedností – skóre 2): 1) plné ovládání hlavy (sedět s oporou v kyčlích a držet hlavu v jedné rovině
a zároveň otáčet hlavou za hračkou po dobu 8 sekund), 2) sezení bez opory (sedět bez opory a udržet rovnováhu v sedě po dobu 60 sekund), 3) stání s oporou (udělat alespoň 4 střídavé kroky, buď na místě, nebo v pohybu vpřed, s rukama hodnotitele kolem trupu dítěte) a 4) chůze s oporou (ujít alespoň 240 cm střídavými kroky, přičemž hodnoticí stojí vedle pacienta a drží pouze jednu ruku dítěte).
V tabulce 5 je souhrn primární analýzy, která hodnotila počet pacientů, kteří dosáhli klíčových motorických milníků (Zvládnutí), po 24 měsících, 60 měsících a 96 měsících od zahájení genové terapie.
Léčba eladokagenem exuparvovekem prokázala dosažení motorických milníků, které bylo pozorováno už 3 měsíce po operaci. Dosahování klíčových motorických milníků pokračovalo nebo zůstávalo zachováno i po 24 měsících až do uplynutí 96 měsíců, což odpovídá 8 letům následného sledování (obrázek 2).
Tabulka 5 Kumulativní počet pacientů, kteří dosáhli nových motorických milníků na škále PDMS-2 (zvládnutí dovedností – skóre 2) ve 24., 60. a 96. měsíci (studie AADC-010, AADC 011 a AADC-1602; n=22)
| Motorický milník/měsíc | Počet pacientů (%) | ||
| 24. měsíc | 60. měsíc | 96. měsíc | |
| Plné ovládání hlavy | 14 (64) | 17 (77) | 17 (77) |
| Sezení bez pomoci | 11 (50) | 15 (68) | 16 (73) |
| Stání s oporou | 8 (36) | 11 (50) | 11 (50) |
| Chůze s oporou | 2 (9) | 7 (32) | 9 (41) |
BL
Měsíc
Sezení bez pomoci (Sta Q14)
Chůze s pomocí (Loc Q34)
Ovládání hlavy (Sta Q10) Stání s podporou (Loc Q28)
Počet subjektů dosahujících motorických milníků
Obrázek 2 Kumulativní počet pacientů, u nichž byl do 96. měsíce prokázán motorický milník (zvládnutá dovednost) (studie AADC-010, AADC-011 a AADC-1602)
Celkové skóre PDMS-2
Jako sekundární cílový parametr bylo v klinických hodnoceních sledováno celkové skóre PDMS-2. Maximální skóre PDMS-2 je 450-482 v závislosti na věku (< 12 měsíců nebo > 12 měsíců). U všech subjektů léčených eladokagenem exuparvovekem došlo v čase ke zvýšení průměrného celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu, přičemž určitý přínos byl pozorován už po 3 měsících (obrázek 3). Průměr změny nejmenších čtverců (LS) celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu byl 77,9 bodu ve 12. měsíci, 111,6 bodu ve 24. měsíci, 138,2 bodu v 60. měsíci a 144,3 bodu v 96. měsíci. Rychlejší odpověď na léčbu vykazují pacienti, kteří eladokagen exuparvovek dostanou v mladším věku, a zdá se, že dosáhnou vyšší konečné úrovně.
Obrázek 3 Průměrné celkové skóre PDMS-2 podle návštěv – do 96. měsíce (studie AADC--010, AADC-011 a AADC-1602; n=22)
V klinických studiích byly jako sekundární cílové parametry shromážděny následující údaje.
Kognitivní a komunikační dovednosti
Ve studiích AADC-010 a AADC-011 byl k hodnocení kognitivního, jazykového a motorického vývoje použit standardní test Bayley-III pro kojence a batolata (1–42 měsíců věku). Jazyková dílčí škála se skládá z receptivní a expresivní komunikace.
V průběhu času se u všech pacientů postupně a trvale zvyšovalo průměrné skóre v oblasti kognitivních funkcí a celkového jazykového skóre, které je kombinací skóre v oblasti receptivní a expresivní komunikace. Průměrné celkové hrubé skóre pro kognitivní dílčí škálu na počátku bylo 12,41 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu skóre v kognitivní podskupině ukázala nárůst o 12,4 ve 12. měsíci, 16,5 ve 24. měsíci, 23,3 v 60. měsíci a 25,0 v 96. měsíci. Průměrné celkové hrubé skóre jazykové dílčí škály na počátku bylo 18,09 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu stavu v celkovém jazykovém skóre vykázala nárůst o 7,9 ve 12. měsíci, 10,4 ve 24. měsíci, 15,0 v 60. měsíci
a 17,8 v 96. měsíci.
Tělesná hmotnost
Osmnáct z 19 subjektů (95 %) si buď udrželo svou tělesnou hmotnost (9 subjektů, 47 %) nebo u nich došlo k jejímu zvýšení (9 subjektů, 47 %) během 12měsíčního období na základě grafu růstu specifického pro pohlaví a věk.
Poddajnost (hypotonie), dystonie končetin, stimulací vyvolaná dystonie
Po genové terapii se v čase snížil procentuální podíl subjektů s příznaky poddajnosti (hypotonie) z 80,0 % ve výchozím stavu (n = 20) na 41,2 % v 12. měsíci po léčbě (n = 17). U žádného pacienta se neobjevila dystonie končetin za 12 měsíců po léčbě v porovnání
s 70,0 % pacientů ve výchozím stavu (n = 20).
Epizody OGC
Trvání epizod OGC se po genové terapii zkrátilo a tento účinek přetrvával v čase až do 12 měsíců po léčbě.
Průměrná doba u OGC byla 11,90 hodiny/týden ve výchozím stavu (n=21). Tato doba se po léčbě snížila o 1,39 hodiny/týden do 3. měsíce (n = 19) a o 4,82 hodiny/týden do 12. měsíce (n = 6).
Velikost účinku eladokagenu exuparvoveku na autonomní příznaky deficitu AADC nebyla systematicky hodnocena.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností.“ Znamená to, vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetické studie s eladokagenem exuparvovekem se neprováděly. Eladokagen exuparvovek se podává přímo do mozku a neprokázala se jeho distribuce mimo CNS.
Distribuce
Biodistribuce virového vektoru AAV2-hAADC v krvi a moči byla u subjektů měřena validovaným testem kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase. U jednoho pacienta léčeného eladokagenem exuparvovekem byly v 6. měsíci zjištěny v moči velmi nízké hladiny, hluboko pod léčebnými koncentracemi.
Farmaceutické údaje - UPSTAZA 2,8X10^11VG/0,5ML
Chlorid draselný Chlorid sodný
Dihydrogenfosforečnan draselný Hydrogenfosforečnan sodný Poloxamer 188
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Neotevřená zmrazená injekční lahvička
5 let
Po rozmrazení a otevření
Po rozmrazení se léčivý přípravek nesmí znovu zmrazovat.
Naplněnou injekční stříkačku připravenou za aseptických podmínek k předání na operační sál je třeba použít okamžitě; pokud se nepoužije okamžitě, lze ji uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C)
a použít do 6 hodin od zahájení rozmrazování přípravku.
Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ -65 °C. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozmrazení a otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z borosilikátového skla třídy I, s chlorbutylovou zátkou potaženou silikonem, uzavřenou hliníkovým uzávěrem s plastovým víčkem.
Velikost balení: jedna injekční lahvička.
Jedna injekční lahvička je pouze na jedno použití. Tento léčivý přípravek se smí podávat pouze pomocí komorové kanyly SmartFlow.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Během přípravy, podávání a likvidace eladokagenu exuparvoveku je při nakládání s ním a s materiály, které byly s roztokem ve styku (pevné a tekuté odpady), nutno používat osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí, roušky a rukavic).
Rozmrazování v nemocniční lékárně
-
Přípravek Upstaza se do lékárny dodává zmrazený a musí být uchováván v krabičce při teplotě
≤ -65 ºC, dokud se nepřipravuje k použití.
-
S přípravkem Upstaza je třeba zacházet asepticky za sterilních podmínek.
-
Zmrazenou injekční lahvičku přípravku Upstaza nechte rozmrazit ve svislé poloze při pokojové teplotě, dokud obsah zcela nerozmrzne. Injekční lahvičku přibližně 3krát opatrně otočte dnem vzhůru. NEPROTŘEPÁVEJTE ji.
-
Po promíchání přípravek Upstaza zkontrolujte. Pokud jsou v něm vidět částečky, je zakalený nebo změní barvu, přípravek nepoužívejte.
Příprava před podáním
-
Přeneste injekční lahvičku, injekční stříkačku, jehlu, uzávěr injekční stříkačky, sterilní sáčky nebo sterilní obaly (v souladu s nemocničním postupem pro přenášení a používání naplněných injekčních stříkaček na operačním sále) do biologické bezpečnostní skříně (biological safety cabinet, BSC). Používejte sterilní rukavice a další osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí a roušky) podle běžného postupu pro práci v BSC.
-
Otevřete 1ml nebo 5ml injekční stříkačku [1ml nebo 5ml polypropylenové injekční stříkačky s elastomerovým pístem bez latexu, lubrikované lékařským silikonovým olejem) a podle pokynů lékárny a místních předpisů ji označte jako přípravkem naplněnou stříkačku.
-
Na injekční stříkačku nasaďte filtrační jehlu 18G nebo 19G (jehla velikosti 18G nebo 19G, 1,5 palce, z nerezové oceli, 5µm filtr).
-
Do injekční stříkačky natáhněte celý objem injekční lahvičky přípravku Upstaza. Obraťte injekční lahvičku a injekční stříkačku dnem vzhůru a podle potřeby jehlu částečně vytáhněte nebo nakloňte, abyste natáhli co nejvíce přípravku.
-
Natáhněte do injekční stříkačky vzduch, aby se přípravek dostal z jehly do stříkačky. Z 1ml nebo 5ml injekční stříkačky s přípravkem Upstaza opatrně sejměte jehlu. Vytlačujte z injekční stříkačky vzduch, dokud z ní neodstraníte všechny bublinky vzduchu, a poté ji uzavřete uzávěrem injekční stříkačky.
-
Zabalte injekční stříkačku do jednoho sterilního plastového sáčku (nebo několika sáčků podle standardního nemocničního postupu) a vložte ji do vhodného sekundárního obalu (např. tvrdého plastového chladicího boxu) pro dodání na operační sál při pokojové teplotě. Injekční stříkačku je třeba začít používat (tj. připojit injekční stříkačku k infuzní pumpě a spustit plnění kanyly)
do 6 hodin od zahájení rozmrazování přípravku.
Podání na operačním sále
-
Injekční stříkačku s přípravkem Upstaza pevně připojte ke komorové kanyle SmartFlow.
-
Injekční stříkačku s přípravkem Upstaza zapojte do infuzní pumpy kompatibilní s1ml nebo 5ml injekční stříkačkou. Pumpujte přípravek Upstaza infuzní pumpou rychlostí 0,003 ml/min, dokud
se na špičce jehly neobjeví první kapka přípravku Upstaza. Zastavte pumpu a počkejte, dokud nebude vše připraveno na podání infuze.
Opatření pro likvidaci léčivého přípravku a pro případ náhodné expozice
-
Je třeba se vyvarovat náhodné expozice eladokagenu exuparvoveku, včetně kontaktu s kůží, očima a sliznicemi.
-
V případě zasažení kůže je nutné postižené místo důkladně omývat vodou a mýdlem po dobu nejméně 5 minut. V případě zasažení očí je nutné postižené místo důkladně vyplachovat vodou po dobu nejméně 5 minut.
-
V případě poranění jehlou je nutné postižené místo důkladně omýt vodu a mýdlem a/nebo dezinfekčním prostředkem.
-
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek a odpadní materiál je třeba zlikvidovat v souladu s místními pokyny pro likvidaci farmaceutického odpadu. Případně uniklý přípravek se má setřít absorpční gázou a postižené místo ošetřit dezinfekčním roztokem a poté otřít ubrouskem s alkoholem.
-
Po podání se riziko vylučování/uvolňování považuje za nízké. Doporučuje se, aby pečovatelé a rodiny pacientů byli poučeni o správných opatřeních pro zacházení s pacientovými tělesnými tekutinami a s odpadem a aby tato opatření dodržovali po dobu 14 dnů po podání eladokagenu exuparvoveku (viz bod 4.4).