XADAGO 50MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - XADAGO 50MG
Přípravek Xadago je indikován k léčbě dospělých pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí (PN) jako přídatná léčba k léčbě stabilní dávkou levodopy (L-dopa) v monoterapii nebo kombinované terapii s jiným antiparkinsonikem u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu
s fluktuacemi.
Dávkování
Léčbu safinamidem je třeba zahájit v dávce 50 mg denně. Tuto denní dávku lze zvýšit na 100 mg/den
podle individuální klinické potřeby.
Pokud dojde k vynechání dávky, má se následující dávka užít v obvyklou dobu následující den.
Starší pacienti
Starší pacienti nevyžadují žádnou úpravu dávkování.
Zkušenosti s použitím safinamidu u pacientů starších 75 let jsou omezené.
Porucha funkce jater
Použití safinamidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Nižší dávka
50 mg/den se doporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Pokud u pacientů dojde
k progresi poruchy funkce jater ze středně těžké na těžkou, safinamid je třeba vysadit (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost safinamidu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje. Způsob podání
Perorální podání
Safinamid se má užívat s vodou.
Safinamid lze užít s jídlem nebo bez něj.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz body 4.4 a 4.5).
Souběžná léčba pethidinem (viz body 4.4 a 4.5).
Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Použití u pacientů s albinismem, degenerací sítnice, uveitidou, vrozenou retinopatií nebo závažnou
progresivní diabetickou retinopatií (viz body 4.4 a 5.3).
Obecné upozornění
Obecně lze safinamid užívat se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) v nejnižší účinné dávce, je však třeba postupovat opatrně
z hlediska serotoninergních příznaků. Je nutné vyhnout se především souběžnému užívání safinamidu s fluoxetinem nebo fluvoxaminem, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba tyto přípravky užívat v nízké dávce (viz bod 4.5). Před zahájením léčby safinamidem je třeba zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve používaného SSRI.
Mezi přerušením léčby safinamidem a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 7 dnů (viz body 4.3 a 4.5).
Když je safinamid podáván souběžně s přípravky, které jsou substráty BCRP, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro daný léčivý přípravek.
Porucha funkce jater
Při zahájení léčby safinamidem u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat opatrně. Pokud u pacientů dojde k progresi poruchy funkce jater ze středně těžké na těžkou, safinamid je třeba vysadit (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Potenciál degenerace sítnice u pacientů s předchozí anamnézou onemocnění sítnice
Safinamid nesmí užívat pacienti s anamnézou oftalmologického onemocnění, které by je vystavilo vyššímu riziku vzniku možných nežádoucích účinků na sítnici (např. rodinná anamnéza dědičného onemocnění sítnice nebo uveitida v anamnéze), viz body 4.3 a 5.3.
Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními léčivy se mohou objevit impulzivní poruchy. Některé případy ICD byly hlášeny také u jiných inhibitorů MAO. Léčba safinamidem nebyla spojena s žádným zvýšením výskytu ICD.
Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být poučeni o behaviorálních příznacích ICD, které byly pozorovány u pacientů léčených inhibitory MAO a které zahrnují případy kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení a nakupování.
Dopaminergní nežádoucí účinky
Safinamid použitý jako doplněk k levodopě může potencovat nežádoucí účinky levodopy a mohou se zhoršit preexistující dyskineze a vyžádat si snížení dávky levodopy. Tento účinek nebyl pozorován, pokud se safinamid používal jako doplněk k agonistům dopaminu u pacientů s časným stadiem PN.
Farmakodynamické lékové interakce in vivo a in vitro
Inhibitory MAO a pethidin
Safinamid nesmí být podáván s jinými inhibitory MAO (včetně moklobemidu), neboť může hrozit riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).
V souvislosti se souběžným užíváním pethidinu a inhibitorů MAO byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Jelikož se může jednat o skupinový efekt, souběžné podávání safinamidu s pethidinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
V souvislosti se souběžným užíváním inhibitorů MAO a sympatomimetik byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu je třeba postupovat opatrně při souběžném podávání safinamidu a sympatomimetik, jako jsou ta, které jsou obsažena v nosních a perorálních dekongestivních přípravcích nebo přípravcích proti nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).
Dextromethorfan
V souvislosti se souběžným užíváním dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu na MAO se souběžné podávání safinamidu a dextromethorfanu nedoporučuje, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.4).
Antidepresiva
Souběžné užívání safinamidu s fluoxetinem nebo fluvoxaminem se nedoporučuje (viz bod 4.4); toto opatření je nutné z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků (např. serotoninový syndrom), i když vzácných, které nastaly při podání SSRI a dextromethorfanu s inhibitory MAO. Je-li to nutné, souběžné užívání těchto léčivých přípravků je možné při nejnižší účinné dávce. Před zahájením léčby safinamidem je nutné zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve užitých SSRI.
Při souběžném používání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO byly hlášeny závažné nežádoucí
účinky (viz bod 4.4). Vzhledem k selektivní a reverzibilní inhibiční aktivitě safinamidu na MAO-B mohou být antidepresiva užívána pouze v nejnižší nutné dávce.
Farmakokinetické lékové interakce in vivo a in vitro
Safinamid může přechodně inhibovat BCRP in vitro. Ve studiích lékové interakce u lidí byla pozorována slabá interakce s rosuvastatinem (násobek zvýšení AUC mezi 1,25 a 2,00), ale žádná významná interakce nebyla zjištěna s diklofenakem.
Doporučuje se sledovat pacienty, pokud je safinamid podán s léčivými přípravky, které jsou substráty BCRP (např. rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, methotrexát, topotekan, diklofenak nebo glibenklamid) a postupovat podle jejich souhrnu údajů o přípravku pro určení, zda je zapotřebí úprava dávky.
Safinamid se téměř exkluzivně vylučuje metabolismem, převážně amidázami o vysoké kapacitě, které dosud nebyly charakterizovány. Safinamid se eliminuje zejména v moči. U mikrosomů jater u člověka (HLM) se N-dealkylační krok zdá být katalyzován CYP3A4, protože clearance safinamidu u HLM byla inhibována ketokonazolem o 90 %.
Safinamid inhibuje OCT1 in vitro v klinicky relevantních koncentracích v portální žíle. Proto je nutné zachovávat opatrnost, pokud je safinamid podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty OCT1 a mají Tmax podobné safinamidu (2 hodiny) (např. metformin, aciklovir, ganciklovir), protože expozice těmto substrátům by mohla být v důsledku toho zvýšena.
Metabolit NW-1153 je substrátem OAT3 při klinicky významných koncentracích.
Léčivé přípravky, které jsou inhibitory QAT3, mohou při souběžném podávání se safinamidem snížit clearance NW-1153, a zvýšit tak systémovou expozici tomuto metabolitu. Systémová expozice NW-1153 je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu). Toto potenciální zvýšení s největší pravděpodobností nemá žádný klinický význam, neboť NW-1153, první produkt metabolické dráhy, se dále přetváří na sekundární a terciární metabolity.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy, které mohou otěhotnět
Safinamid nesmí užívat ženy, které mohou otěhotnět, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Těhotenství
Údaje o podávání safinamidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání safinamidu se v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět a které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování safinamidu do mateřského mléka (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Xadago se nemá používat během kojení.
Fertilita
Studie na zvířatech naznačují, že léčba safinamidem je spojena s nežádoucími účinky na reprodukci samic potkanů a kvalitu spermií. Fertilita samců potkanů není ovlivněna (viz bod 5.3).
Během léčby safinamidem se může vyskytnout somnolence a závratě, proto pacienti musí být opatrní při používání nebezpečných strojů, včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jisti, že je safinamid nepříznivě neovlivňuje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u pacientů léčených safinamidem při použití v kombinaci s L-dopou samotnou nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky byla dyskineze.
Je známo, že při souběžném použití SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO se objevují závažné nežádoucí účinky, jako je hypertenzní krize (vysoký krevní tlak, kolaps), neuroleptický malignantní syndrom (zmatenost, pocení, svalová rigidita, hypertermie, zvýšení CPK), serotoninový syndrom (zmatenost, hypertenze, svalová ztuhlost, halucinace) a hypotenze.
U inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce při souběžném použití se symptatomimetickými léčivými přípravky.
Impulzivní poruchy: u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní léčbou se mohou objevit patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení a nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Údaje v níže uvedené tabulce zahrnují všechny nežádoucí účinky v klinických studiích, kde se
nežádoucí účinek považoval za související s léčbou.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny na základě následujících konvencí o vyjadřování frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třídaorgánovýchsystémů | Velmičasté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Infekce a | Infekce močových cest | Bronchopneumonie, | ||
| infestace | furunkl, | |||
| nazofaryngitida, | ||||
| pyodermie, | ||||
| rinitida, | ||||
| zubní infekce, | ||||
| virová infekce | ||||
| Novotvary | Bazocelulární | Akrochordon, | ||
| benigní, maligní | karcinom | melanocytický névus, | ||
| a blíže neurčené | seboroická keratóza, | |||
| (zahrnující cysty | kožní papilom | |||
| a polypy) | ||||
| Poruchy krve a | Anemie, | Eozinofilie, | ||
| lymfatického | leukopenie, | lymfopenie | ||
| systému | abnormality červených | |||
| krvinek | ||||
| Poruchy | Snížená chuť k jídlu, | Kachexie, | ||
| metabolismu a | hypertriglyceridemie, | hyperkalemie | ||
| výživy | zvýšená chuť k jídlu, | |||
| hypercholesterolemie, |
| Třídaorgánovýchsystémů | Velmičasté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| hyperglykemie | ||||
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | Halucinace, deprese, abnormální sny, úzkost,stav zmatenosti, afektivní labilita, zvýšené libido, psychotická porucha, neklid,porucha spánku | Kompulze, delirium, dezorientace, iluze,impulzivní chování, ztráta libida, obsedantní myšlenky, paranoia,předčasná ejakulace, spánkové ataky, sociální fobie,sebevražedné myšlenky | |
| Poruchy nervového systému | Dyskineze, somnolence, závrať, bolest hlavy, Parkinsonov a nemoc | Parestezie,porucha rovnováhy, hypestezie, dystonie, nepříjemné pocity v hlavě,dysartrie, synkopa,kognitivní porucha | Abnormální koordinace, porucha pozornosti, dysgeuzie, hyporeflexie,kořenová bolest, syndrom neklidných nohou,sedace | |
| Poruchy oka | Katarakta | Rozmazané vidění,skotom, diplopie, fotofobie, porucha sítnice, konjunktivitida, glaukom | Amblyopie, chromatopsie, diabetická retinopatie, erytropsie,oční hemoragie,bolest oka,otok očního víčka, hypermetropie, keratitida,zvýšená tvorba slz, noční slepota, edém papily,presbyopie, strabismus | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | |||
| Srdeční poruchy | Palpitace, tachykardie,sinusová bradykardie, arytmie | Infarkt myokardu | ||
| Cévní poruchy | Ortostatická hypotenze | Hypertenze, hypotenze, křečová žíla | Arteriální spasmus, arterioskleróza, hypertenzní krize | |
| Respirační,hrudnía mediastinální poruchy | Kašel, dyspnoe, rinorea | Bronchospasmus, dysfonie,orofaryngeální bolest, orofaryngeální spasmus | ||
| Gastrointestináln í poruchy | Nauzea | Zácpa, dyspepsie, zvracení,sucho v ústech, | Peptický vřed, říhání,krvácení v horní částizažívacího traktu |
| Třídaorgánovýchsystémů | Velmičasté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| průjem, bolest břicha, gastritida, flatulence,břišní distenze,hypersekrece slin, refluxní choroba jícnu, aftózní stomatitida | ||||
| Poruchy jater ažlučových cest | Hyperbilirubinemie | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Hyperhidróza, generalizovaný pruritus, fotosenzitivní reakce, erytém | Alopecie,puchýř,kontaktní dermatitida, dermatóza, ekchymóza, lichenoidní keratóza, noční pocení,bolest kůže,porucha pigmentace, psoriáza,seboroická dermatitida | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad, artralgie, svalové spasmy, svalová rigidita,bolest v končetině, svalová slabost, pocit tíhy | Ankylozující spondylitida, bolest v boku, otok kloubů,muskuloskeletální bolest, myalgie,bolest krku, osteoartróza,synoviální cysta | ||
| Poruchy ledvin amočových cest | Nykturie, dysurie | Urgentní močení,polyurie, pyurie,opožděný začátek močení | ||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Erektilní dysfunkce | Benigní hyperplazie prostaty,porucha prsu,bolest prsu | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava, astenie, porucha chůze, periferní edém, bolest,pocit horka | Snížený účinek léku, nesnášenlivost léku, pocit chladu, malátnost,pyrexie, xeróza | ||
| Vyšetření | Snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi,zvýšené triglyceridyv krvi,zvýšená glukóza v krvi, | Snížený vápník v krvi, snížený draslík v krvi, snížený cholesterol v krvi, zvýšená tělesná teplota, srdeční šelest,abnormální zátěžový srdeční test,snížený hematokrit,snížený hemoglobin, snížené INR, |
| Třídaorgánovýchsystémů | Velmičasté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| zvýšená urea v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený bikarbonát v krvi,zvýšený kreatinin v krvi, prodloužený QT interval naelektrokardiogramu, abnormální funkční jaterní testy, abnormální rozbor moči,zvýšený krevní tlak, snížený krevní tlak, abnormálnínálezy při vyšetřenízrakových funkcí | snížený počet lymfocytů, snížený počet trombocytů,zvýšené lipoproteiny o velmi nízké hustotě | |||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Pád | Zlomenina nohy | Kontuze, tuková embolie, poranění hlavy, poranění úst,poranění skeletu | |
| Sociální okolnosti | Hráčství |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dyskineze se při léčbě objevovala brzy, byla hodnocena jako „závažná“, vedla k přerušení léčby u velmi malého počtu pacientů (přibl. 1,5 %) a u žádného pacienta nevyžadovala snížení dávky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
U jednoho pacienta s podezřením na užití vyšší dávky, než je předepsaná denní dávka 100 mg po dobu jednoho měsíce, byly hlášeny příznaky jako zmatenost, ospalost, zapomnětlivost a rozšířené zornice. Tyto příznaky odezněly po vysazení léčivého přípravku bez následků.
Očekávaný sled příhod či příznaků po záměrném nebo náhodném předávkování safinamidem bude souviset s jeho farmakodynamickým profilem: Inhibice MAO-B s inhibicí sodíkových (Na+) kanálů závislou na aktivitě. Příznaky nadměrné inhibice MAO-B (zvýšení hladiny dopaminu) mohou zahrnovat hypertenzi, posturální hypotenzi, halucinace, agitovanost, nauzeu, zvracení a dyskinezi.
Neexistuje žádné antidotum safinamidu ani žádná specifická léčba předávkování safinamidem. Pokud dojde k předávkování, léčbu safinamidem je třeba přerušit a podat podpůrnou léčbu v závislosti na klinické indikaci.
Farmakologické vlastnosti - XADAGO 50MG
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy B, ATC kód: N04BD03
Mechanismus účinku
Safinamid působí prostřednictvím dopaminergních a nedopaminergních mechanismů účinku. Safinamid je vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor MAO-B a způsobuje zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Safinamid je spojen se stavově závislou inhibicí napěťově řízených sodíkových (Na+) kanálů a modulací stimulovaného uvolňování glutamátu. Do jaké míry nedopaminergní účinky přispívají k celkovému účinku, nebylo stanoveno.
Farmakodynamické účinky
Populační farmakokinetické (FK) modely vytvořené na základě studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí ukazují, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu nebyly závislé na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, funkci ledvin a užívání levodopy, což naznačuje, že úprava dávek na základě těchto proměnných nebude nutná.
Sdružené analýzy údajů týkajících se nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí naznačují, že souběžné podávání safinamidu spolu s širokou řadou léčivých přípravků běžně používaných u této populace pacientů (antihypertenziva, beta-blokátory, léky ke snížení cholesterolu, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, inhibitory protonové pumpy, antidepresiva apod.) nebylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích účinků. Studie nebyly stratifikovány podle souběžné medikace a u těchto léčivých přípravků nebyly provedeny žádné randomizované studie interakcí.
Klinická účinnost
Studie u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN
Účinnost safinamidu jako přídatné léčby u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN (LSPD) s motorickými fluktuacemi, kteří v současnosti dostávají L-dopu samotnou nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu PN, byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích: Studie SETTLE (studie 27919, 50 - 100 mg/den, 24 týdnů) a
studie 016/018 (50 a 100 mg/den, 2letá dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie).
Primární parametr účinnosti byla změna od výchozího stavu do cílového bodu v délce trvání fáze „ON bez obtěžující dyskineze“.
Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly délku trvání fáze OFF, UPDRS II a III (sjednocená stupnice pro hodnocení Parkinsonovy nemoci – části II a III, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) a CGI-C (celkový klinický dojem změny, Clinical Global Impression of Change).
Studie SETTLE a 016/018 ukázaly významnou superioritu safinamidu ve srovnání s placebem
v cílových dávkách 50 a 100 mg/den pro primární a zvolené sekundární proměnné účinnosti, jak je uvedeno souhrnně v tabulce níže. Účinek na dobu trvání fáze ON byl udržován do konce 24měsíčního období dvojitě zaslepené léčby pro obě dávky safinamidu ve srovnání s placebem.
| Studie | 016(24 týdnů) | 016/018(2 roky) | 27919 (SETTLE)(24 týdnů) | |||||
| Dávka (mg/den) (a) | Placebo | Safinamid | Placebo | Safinamid | Placebo | Safinami d | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Randomiz ováno | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Věk(roky) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) |
| Trvání PN (roky) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| Čas fáze ON bez obtěžující dyskineze (hodiny) (c) | ||||||||
| Výchozí stav (b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
| ZměnaLSM (SE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| LS Diffproti placebu | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95 % IS | [0,1, 0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2, 1,1] | [0,6, 1,2] | |||
| p-hodnota | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| Čas fáze OFF (hodin) (c) | ||||||||
| Výchozístav (b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| ZměnaLSM (SE) | -0,8(0,20) | -1,4 (0,20) | -1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | -1,5 (0,19) | -1,6 (0,19) | -0,5(0,10) | -1,5(0,10) |
| LS Diff proti placebu | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95 % IS | [-0,9,-0,3] | [-1,0,-0,4] | [-0,8,-0,2] | [-0,9,-0,3] | [-1,3,-0,7] | |||
| p-hodnota | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (c) | ||||||||
| Výchozístav (b) | 28,6(12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3(11,8) |
| ZměnaLSM (SE) | -4,5(0,83) | -6,1 (0,82) | -6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | -5,6 (0,84) | -6,5 (0,84) | -2,6(0,34) | -3,5(0,34) |
| LS Diff proti placebu | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| 95 % IS | [-3,0,-0,2] | [-3,7,-0,9] | [-2,6,0,2] | [-3,5,-0,6] | [-1,8,0,0] | |||
| p-hodnota | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (c) | ||||||||
| Výchozí stav (b) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) |
| ZměnaLSM (SE) | -1,2 (0,4) | -1,9 (0,4) | -2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5 (0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| LS Diff protiplacebu | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| Studie | 016(24 týdnů) | 016/018(2 roky) | 27919 (SETTLE)(24 týdnů) | |||||
| Dávka (mg/den) (a) | Placebo | Safinamid | Placebo | Safinamid | Placebo | Safinami d | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| 95 % IS | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3,0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9,0,0] | |||
| p-hodnota | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Analýza respondérů (post-hoc) (e) n(%) | ||||||||
| Zvýšení času fáze ON≥ 60 minut | 93(43,9) | 119(54,8) | 121(56,0) | 100 (47,2) | 125 (57,6) | 117 (54,2) | 116(42,5) | 152(56,3) |
| p-hodnota | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| ≥ 60minuto vé zvýšení času fáze ON a pokles času fáze OFF a≥ 30 %zlepšeníUPDRS III | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 56 (25,9) | 28 (13,2) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| p-hodnota | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| CGI-C:pacienti, kteří se hodně/velm i hodnězlepšili | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| p-hodnota(f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | < 0,0001 | |||
| (a) denní cílová dávka, (b) průměr (SD), (c) analyzovaná populace (mITT), model MMRM pro změnu od výchozího stavu do cílového bodu zahrnuje léčbu, region, návštěvu jako fixní účinky a výchozí hodnotu jako kovariát, (d) cílová dávka 100 mg/den. (e) analyzovaná populace (mITT), údaje jsou uvedeny jako počet (procento) pacientů v každé skupině splňující definici respondéra (f) chí-kvadrát test odds ratio léčebných skupin v porovnání s placebem za použití modelu logistické regrese s fixními účinky pro léčbu a zemi.SE standardní chyba, SD směrodatná odchylka, LSM průměr nejmenších čtverců, LS Diff. rozdíl nejmenších čtverců proti placebupopulace mITT: studie 016/018 - placebo (n=212), safinamid 50 mg/den (n=217) a 100 mg/den(n=216) a SETTLE - placebo (n=270), safinamid 50-100 mg/den (n=273). | ||||||||
Pediatrická populace
Farmakodynamické účinky safinamidu u dětí a dospívajících nebyly zkoumány.
Absorpce
Absorpce safinamidu po podání jedné a více perorálních dávek probíhá rychle a dosahuje Tmax během 1,8 – 2,8 hodin po podání dávky nalačno. Absolutní biologická dostupnost je vysoká (95 %), což prokazuje, že téměř všechen safinamid se vstřebává po perorálním užití a metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Vysoká absorpce řadí safinamid mezi látky s vysokým průnikem.
Distribuce
Distribuční objem (Vss) je přibližně 165 l, tedy 2,5násobek tělesného objemu, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci safinamidu. Celková clearance byla stanovena na 4,6 l/h, což řadí safinamid do skupiny látek s nízkou clearance.
Vazba safinamidu na plazmatické proteiny je 88 - 90%. Biotransformace
U lidí je safinamid téměř výhradně eliminován metabolismem (vylučování nezměněného safinamidu močí bylo < 10 %) zprostředkovaným principiálně přes vysokokapacitní amidázy, které nebyly dosud charakterizovány. Pokusy in vitro ukázaly, že inhibice amidáz v lidských hepatocytech vede k úplné supresi tvorby NW-1153. Amidáza přítomná v krvi, plazmě, séru, simulované žaludeční šťávě a simulované střevní šťávě a rovněž karboxylesterázy hCE-1 a hCE-2 nejsou zodpovědné za biotransformaci safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH byla schopna katalyzovat tvorbu NW-1153 pouze v malé míře. Proto je pravděpodobné, že se konverze safinamidu na NW-1153 účastní další amidázy. Metabolismus safinamidu není závislý na enzymech cytochromu P450 (CYP).
Objasnění struktury metabolitů zjistilo tři metabolické dráhy safinamidu. Hlavní dráha zahrnuje hydrolytickou oxidaci amidové části vedoucí k primárnímu metabolitu „kyselině
safinamidové“ (NW-1153). Další dráha zahrnuje oxidativní štěpení etherové vazby, při němž vzniká
„O-debenzylovaný safinamid“ (NW-1199). A konečně „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) se vytváří za účasti oxidativního štěpení aminové vazby buď safinamidu (vedlejší dráha), nebo metabolitu kyseliny safinamidové (NW-1153) (hlavní dráha). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) je konjugována s kyselinou glukuronovou, čímž vzniká acylglukuronid. Ani jeden z těchto metabolitů není farmakologicky aktivní.
Nezdá se, že by safinamid způsoboval indukci nebo inhibici enzymů při klinicky významných systémových koncentracích. In vitro studie metabolismu ukázaly, že při koncentracích, které jsou relevantní (Cmax volného safinamidu 0,4 µM při dávce 100 mg/den) u člověka, nedochází k žádné významné indukci či inhibici cytochromu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5. Studie zaměřené na lékové interakce s ketokonazolem, L-dopou a substráty CYP1A2 a CYP1A4 (kofein a midazolam) nezjistily žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku safinamidu nebo L-dopy, kofeinu a midazolamu.
Studie hmotnostní bilance prokázala, že plazmatická koncentrace AUC0–24hodin nezměněného
14C-safinamidu tvořila přibližně 30 % celkové radioaktivity AUC0–24hodin, což svědčí o rozsáhlém metabolismu.
Transportéry
Předběžné in vitro studie prokázaly, že safinamid není substrátem transportérů P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 či OAT2P1. Metabolit NW-1153 není substrátem OCT2 ani OAT1, ale je substrátem OAT3. Tato interakce může potenciálně snížit clearance NW-1153 a zvýšit jeho expozici. Systémová expozice NW-1153 však je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu) a poněvadž je metabolizován na sekundární a terciární metabolity, je nepravděpodobné, že by měl nějaký klinický význam.
Safinamid přechodně inhibuje BCRP v tenkém střevě (viz bod 4.5). Při 50µM koncentraci safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantní plazmatické koncentrace safinamidu jsou podstatně nižší, a proto je nepravděpodobné, že by při současném podávání substrátů těchto transportérů došlo ke klinicky významné interakci. NW-1153 není inhibitorem OCT2, MATE1 či MATE2-K až do koncentrace 5 µM.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika safinamidu je lineární po jedné a opakovaných dávkách. Nebyla pozorována žádná časová závislost.
Eliminace
Safinamid prochází téměř kompletní metabolickou přeměnou (< 10 % podané dávky bylo obsaženo v moči v nezměněné formě). Radioaktivita spojená s látkou byla během 192 hodin z velké části vyloučena močí (76 %) a pouze v malé míře stolicí (1,5 %). Konečný poločas eliminace celkové radioaktivity činil přibližně 80 hodin.
Poločas eliminace safinamidu byl v rozmezí 20 – 30 hodin. Ustálený stav je dosažen během jednoho
týdne.
Pacienti s poruchou funkce jater
Expozice safinamidu u pacientů s mírným onemocněním jater se zvýšila jen nepatrně (30% nárůst AUC), zatímco u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se expozice zvýšila přibližně o 80 % (viz bod 4.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin neovlivnila expozici safinamidu v porovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2)
Farmaceutické údaje - XADAGO 50MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Krospovidon typ A Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety
Hypromelóza Makrogol 6000
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)
Hlinitokřemičitan draselný (E555)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 28, 30, 90 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.