OKEDI 100MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním

Přípravek OKEDI je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých, u kterých byly pomocí perorálního risperidonu stanoveny snášenlivost a účinnost.

Dávkování

Přípravek OKEDI má být podáván každých 28 dní jako intramuskulární (i.m.) injekce. Podávání přípravku OKEDI má být zahájeno podle klinického stavu pacienta:

Pacienti s předchozí odpovědí na risperidon v anamnéze, kteří jsou v současné době stabilizováni perorálně podávanými antipsychotiky (lehké až středně těžké psychotické příznaky)

Pacienti stabilizovaní perorálně podávaným risperidonem mohou být převedeni na přípravek OKEDI bez předchozí titrace.

Před zahájením léčby přípravkem OKEDI mají být pacienti stabilizovaní jinými perorálně podávanými antipsychotiky (jinými než risperidon) titrováni perorálně podávaným risperidonem. Délka období titrace má být dostatečně dlouhá (nejméně 6 dní), aby se potvrdila snášenlivost risperidonu a schopnost na něj reagovat.

Pacienti dříve neléčení perorálně podávaným risperidonem

U pacientů, kteří jsou kandidáty na podávání přípravku OKEDI a NEBYLI dříve léčeni risperidonem, musí být před zahájením léčby přípravkem OKEDI potvrzena snášenlivost risperidonu a schopnost reakce na risperidon během období perorální léčby risperidonem. Doporučená délka období titrace je nejméně 14 dní.

Přechod z perorálně podávaného risperidonu na přípravek OKEDI

Doporučené dávky perorálně podávaného risperidonu a přípravku OKEDI potřebné k udržení podobné expozice účinné frakce v ustáleném stavu jsou následující:

Podávání přípravku OKEDI musí být zahájeno přibližně 24 hodin po poslední perorální dávce risperidonu. Úpravy dávky přípravku OKEDI mohou být prováděny každých 28 dní. Obecně se jako udržovací dávka doporučuje přípravek OKEDI 75 mg každých 28 dní. Pro některé pacienty však může být přínosem přípravek OKEDI 100 mg každých 28 dní, v závislosti na klinické odpovědi

a snášenlivosti pacienta. Při používání přípravku OKEDI se nedoporučuje ani nasycovací dávka, ani žádný doplňkový perorálně podávaný risperidon.

Přechod z injekce risperidonu s dlouhodobým účinkem podávané jednou za dva týdny na přípravek OKEDI

Při přechodu z injekce risperidonu s dlouhodobým účinkem podávané jednou za dva týdny je třeba zahájit podávání přípravku OKEDI místo další pravidelně plánované injekce risperidonu

s dlouhodobým účinkem podávané jednou za dva týdny (tj. dva týdny po poslední injekci risperidonu s dlouhodobým účinkem podávané jednou za dva týdny). S podáváním přípravku OKEDI se má pokračovat v 28denních intervalech. Nedoporučuje se žádné soubežné perorální podávání risperidonu.

Při přechodu pacientů dříve stabilizovaných na injekci risperidonu s dlouhodobým účinkem podávané jednou za dva týdny na přípravek OKEDI, je doporučená dávka k udržení podobné expozice účinné frakce v ustáleném stavu následující:

Přechod z přípravku OKEDI na perorálně podávaný risperidon

Při přechodu pacientů z injekčního podávání přípravku OKEDI zpět na léčbu perorálně podávaným risperidonem je třeba vzít v úvahu složení přípravku OKEDI s typickým prodlouženým uvolňováním. Obecně se doporučuje zahájit perorální léčbu risperidonem 28 dní po posledním podání přípravku OKEDI.

Vynechané dávky

Jak nevynechat dávky

Aby se předešlo vynechání dávky za 28 dní, mohou pacienti dostat injekci až 3 dny před plánovaným termínem po 28 dnech. Pokud se podání dávky zpozdí o 1 týden, poklesne během toho týdne medián minimální koncentrace přibližně o 50 %. Klinický význam tohoto jevu není znám. Pokud se podání dávky zpozdí, má být injekce v dalším 28denním intervalu naplánována podle data poslední injekce.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku OKEDI u starších pacientů ve věku > 65 let nebyly pro přípravek OKEDI injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním stanoveny. U starších pacientů je nutno

přípravek OKEDI používat s opatrností. Před podáním přípravku OKEDI má být spolehlivě stanovena snášenlivost risperidonu v dávce ≥ 3 mg denně podávaného perorálně.

Obecně je doporučené dávkování risperidonu u starších pacientů s normální funkcí ledvin stejné jako u dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. Pokud je to však považováno za klinicky vhodné, má se zvážit zahájení podáním přípravku OKEDI 75 mg (doporučené dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin viz Porucha funkce ledvin níže).

Porucha funkce ledvin

Přípravek OKEDI nebyl systematicky hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 89 ml/min) není nutná žádná úprava dávky přípravku OKEDI.

Přípravek OKEDI se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

Porucha funkce jater

Přípravek OKEDI nebyl systematicky hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater.

U pacientů s poruchou funkce jater dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace volné frakce risperidonu.

U těchto skupin pacientů je nutno přípravek OKEDI používat s opatrností. Pokud je potvrzena snášenlivost perorálního dávky nejméně 3 mg, doporučuje se před zahájením léčby přípravkem OKEDI v dávce 75 mg pečlivá titrace perorálně podávaným risperidonem (při poloviční počáteční dávce a pomalejší rychlosti titraci).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku OKEDI u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek OKEDI je určen pouze k intramuskulárnímu podání a nesmí být podáván intravenózně nebo subkutánně (viz body 4.4 a 6.6) ani jakoukoli jinou cestou. Má být podáván zdravotnickým pracovníkem.

Přípravek OKEDI se podává hlubokou intramuskulární injekcí do deltového nebo gluteálního svalu za použití vhodné sterilní jehly. K aplikaci do deltového svalu se použije 1palcová jehla a podání injekce se střídá mezi dvěma deltovými svaly. K aplikaci do gluteálního svalu se použije 2palcová jehla

a podání injekce se střídá mezi dvěma gluteálními svaly.

Před podáním injekce se prášek v předplněné injekční stříkačce přípravku OKEDI rekonstituuje pomocí předplněné injekční stříkačky s příslušným rozpouštědlem.

Proces rekonstituce má být proveden v souladu s návodem k použití, viz bod 6.6. Nesprávná rekonstituce může ovlivnit správné rozpuštění prášku a v případě podání se může objevit vyšší pík risperidonu v počátečních hodinách (předávkování) a nižší AUC celé léčby danou dávkou (poddávkování).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

U pacientů dosud neléčených risperidonem se před zahájením léčby přípravkem OKEDI doporučuje stanovit snášenlivost perorálně podávaného risperidonu (viz bod 4.2). Při posuzování potřeb léčby

a potenciální potřeby ukončit léčbu je třeba vzít v úvahu vlastnosti léčivého přípravku ve smyslu prodlouženého uvolňování a dlouhý poločas eliminace risperidonu.

Starší pacienti s demencí

Zvýšená mortalita u starších osob s demencí

Přípravek OKEDI nebyl u starších pacientů s demencí hodnocen, proto se nemá u této skupiny pacientů používat. V meta-analýze 17 kontrolovaných hodnocení atypických antipsychotik, včetně risperidonu, byla u starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky zaznamenána ve srovnání s placebem zvýšena mortalita. V placebem kontrolovaných hodnoceních s perorálně podávaným risperidonem byla v této populaci incidence mortality 4,0 % u pacientů léčených risperidonem ve srovnání s 3,1 % u skupiny léčené placebem. Poměr šancí (95% přesný interval spolehlivosti) byl 1,21 (0,7; 2,1). Průměrný věk (rozmezí) pacientů, kteří zemřeli, byl 86 let (rozmezí 67 let – 100 let). Údaje ze dvou velkých observačních studií ukázaly, že u starších osob s demencí léčených konvenčními antipsychotiky je také mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s osobami, které léčeny nejsou. Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možno jasně odhadnout přesnou velikost tohoto rizika, a příčina zvýšeného rizika není známa. Do jaké míry lze nálezy zvýšené mortality

v observačních studiích přičítat léčivé látce obsažené v antipsychotiku oproti některé charakteristice /

některým charakteristikám pacientů není jasné.

Souběžné používání furosemidu

V placebem kontrolovaných hodnoceních s risperidonem u starších pacientů s demencí byla incidence mortality ve skupině s furosemidem a risperidonem vyšší (7,3 %; průměrný věk 89 let, rozmezí 75 let

- 97 let) než při léčbě samotným risperidonem (3,1 %; průměrný věk 84 let, rozmezí 70 let - 96 let) nebo samotným furosemidem (4,1 %; průměrný věk 80 let, rozmezí 67 let - 90 let). Zvýšená mortalita pacientů léčených furosemidem spolu s risperidonem byla pozorována ve dvou ze čtyř klinických hodnocení. Souběžné používání risperidonu s dalšími diuretiky (hlavně thiazidovými diuretiky užívanými v nízké dávce) nebylo spojeno s podobnými nálezy.

Patofyziologický mechanismus vysvětlující tento jev nebyl rozpoznán a žádný konzistentní vzorec příčiny úmrtí nebyl zjištěn. Přesto však je zapotřebí věnovat této kombinaci nebo souběžnému podávání dalších silných diuretik zvýšenou pozornost a před použitím mají být zváženy rizika

a přínosy léčby touto kombinací. Incidence mortality u pacientů užívajících současně s risperidonem jiná diuretika nebyla zvýšena. Nezávisle na léčbě byla všeobecným rizikovým faktorem mortality dehydratace, a proto je zapotřebí jí u starších pacientů s demencí zabránit.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s demencí léčených některými atypickými antipsychotiky bylo pozorováno přibližně trojnásobně zvýšené riziko výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích účinků (cerebrovascular adverse reactions, CVAR).

Souhrnné údaje získané ze šesti placebem kontrolovaných studií s risperidonem u převážně starších pacientů (> 65 let) s demencí ukazují, že se CVAR (závažné i nezávažné, celkově) vyskytly u 3,3 % (33/1 009) pacientů léčených risperidonem a u 1,2 % (8/712) pacientů, kteří užívali placebo. Poměr šancí (95% interval spolehlivosti) byl 2,96 (1,34; 7,50). Mechanismus tohoto zvýšení rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani při užívání jiných antipsychotik nebo u jiných populací pacientů.

U pacientů s rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu je nutno přípravek OKEDI používat s opatrností.

Ortostatická hypotenze

Vzhledem k blokádě alfa-aktivity způsobené risperidonem se může vyskytnout (ortostatická) hypotenze. Některé případy hypotenze nebo ortostatické hypotenze byly hlášeny během programu klinického vývoje přípravku OKEDI u dávek v rozmezí od 50 mg do 100 mg. Po uvedení přípravku na trh byla pozorována klinicky významná hypotenze při souběžném používání risperidonu

a antihypertenziv. Přípravek OKEDI je nutno používat s opatrností u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním (např. srdečním selháním, infarktem myokardu, poruchami vedení vzruchu, dehydratací, hypovolémii nebo cerebrovaskulárním onemocněním). Pokud klinicky relevantní ortostatická hypotenze přetrvává, mají se zhodnotit rizika/přínosy další léčby přípravkem OKEDI.

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

Při podávání risperidonu byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů) během sledování po uvedení na trh.

Pacienti s anamnézou klinicky významného nízkého počtu bílých krvinek (white blood cell, WBC) nebo leukopenie/neutropenie navozené léčivými přípravky mají být během počátečních měsíců léčby sledováni a při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu WBC bez jiných možných příčin se má zvážit ukončení léčby přípravkem OKEDI.

U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně sledovat horečku nebo jiné příznaky či projevy infekce a pokud se takové příznaky nebo projevy objeví, okamžitě je léčit. U pacientů se závažnou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 × 10⁹/l) je nutno léčbu přípravkem OKEDI ukončit a sledovat počet WBC do návratu k normálu.

Tardivní dyskineze / extrapyramidové příznaky (TD/EPS)

Léčba přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory je spojována s rozvojem tardivní dyskineze (tardive dyskinesia, TD) charakterizované rytmickými mimovolnými pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Nástup extrapyramidových příznaků (extrapyramidal symptoms, EPS) je rizikovým faktorem pro vznik TD. Pokud se objeví známky a příznaky TD, má se zvážit vysazení všech antipsychotik.

U pacientů, kterým jsou podávány souběžně psychostimulancia (např. methylfenidát) a risperidon, je namístě opatrnost, protože EPS se mohou objevit při úpravě dávek jednoho nebo obou přípravků.

Doporučuje se postupné vysazování stimulační léčby (viz bod 4.5). Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

Při léčbě antipsychotiky byl popsán neuroleptický maligní syndrom (neuroleptic malignant syndrome,

NMS) projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchami vědomí

a zvýšenými plazmatickými hladinami kreatinkinázy. Další příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. V těchto případech je nutné přerušit podávání přípravku OKEDI.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky

Při předepisování přípravku OKEDI pacientům s Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (DLB) mají lékaři posoudit poměr rizika oproti přínosu. Parkinsonova choroba se při podávání risperidonu může zhoršit. U obou skupin může být zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšená citlivost k léčivým přípravkům obsahujícím antipsychotika; tito pacienti byli vyřazeni z klinických hodnocení. Projevy této zvýšené citlivosti mohou kromě extrapyramidových příznaků zahrnovat zmatenost, otupělost, posturální nestabilitu s častými pády.

Hyperglykemie a diabetes mellitus

V průběhu léčby risperidonem byly hlášeny hyperglykemie, diabetes mellitus a exacerbace již existujícího diabetu. V některých případech byl hlášen předchozí přírůstek tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor. Spojení s ketoacidózou bylo hlášeno velmi vzácně a spojení

s diabetickým kómatem vzácně. Doporučuje se příslušné klinické sledování v souladu s používanými doporučeními pro antipsychotika. U pacientů léčených přípravkem OKEDI, je nutno sledovat příznaky

hyperglykemie (jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetes mellitus je nutno pravidelně sledovat kvůli možnému zhoršení schopnosti regulace hladiny glukosy.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V souvislosti s používáním risperidonu bylo hlášeno významné zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno průběžně sledovat.

Hyperprolaktinemie

Hyperprolaktinemie je častý nežádoucí účinek léčby risperidonem. Je doporučeno stanovit hladinu prolaktinu v plazmě u pacientů s průkazem možných nežádoucích účinků spojených s prolaktinem (např. gynekomastií, poruchou menstruace, anovulací, poruchou fertility, snížením libida, poruchou erekce a galaktoreou).

Studie na tkáňových kulturách naznačují, že růst buněk u nádorových onemocněních prsu u člověka může být stimulován prolaktinem. Ačkoli dosud nebyla v klinických a epidemiologických studiích prokázána přímá souvislost s podáváním antipsychotik, u pacientů s příslušnou anamnézou je nutno postupovat s opatrností. U pacientů s existující hyperprolaktinemií a u pacientů s nádorovým onemocněním, které je potenciálně závislé na prolaktinu, je nutno přípravek OKEDI používat

s opatrností.

Prodloužení QT intervalu

Prodloužení QT intervalu bylo hlášeno velmi vzácně. Při předepisování risperidonu s přípravky prodlužujícími QT interval je nutno postupovat s opatrností u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze, při bradykardii nebo poruchách elektrolytové rovnováhy (hypokalemie, hypomagnesemie), protože může zvýšit riziko arytmogenního účinku. Stejně tak je nutná opatrnost při souběžném používání s přípravky, které prodlužují QT interval.

Epileptické záchvaty

Přípravek OKEDI je nutno používat s opatrností u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze nebo jinými onemocněními, které potenciálně snižují práh pro vznik záchvatů.

Priapismus

Během léčby přípravkem OKEDI se může objevit priapismus z důvodu blokády alfaadrenergního účinku.

Regulace tělesné teploty

Antipsychotikům je přisuzováno narušení schopnosti těla snižovat teplotu tělesného jádra. Pacientům, u kterých se předpokládají podmínky přispívající ke zvýšení teploty tělesného jádra, např. intenzivní cvičení, vystavení extrémním teplotám, souběžná léčba přípravky s anticholinergní aktivitou nebo dehydratace, je při předepisováni přípravku OKEDI nutno věnovat příslušnou péči.

Antiemetický účinek

V předklinických studiích s risperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u člověka, může maskovat známky a příznaky předávkování některými přípravky nebo stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyeův syndrom a nádorové onemocnění mozku.

Žilní tromboembolismus

Při užívání léčivých přípravků obsahujících antipsychotika se vyskytly případy žilního tromboembolismu (venous thromboembolism, VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, mají být před i během léčby přípravkem OKEDI všechny možné rizikové faktory pro VTE zaznamenány a mají být přijata preventivní opatření.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky

U pacientů léčených risperidonem byl během operací katarakty pozorován peroperační syndrom plovoucí duhovky (intaroperative floppy iris syndrome, IFIS) (viz bod 4.8).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu operace a po operaci. Před operací má být oční chirurg informován o pacientem v současnosti nebo v minulosti používaných přípravcích s alfa1a- adrenergním antagonistickým účinkem. Potenciální přínos přerušení léčby alfa1-blokátorem před operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem přerušení léčby antipsychotiky.

Hypersenzitivita

Ačkoli je třeba před zahájením léčby u pacientů, kteří se dosud risperidonem neléčili, stanovit snášenlivost perorálního risperidonu, byly u parenterálně podávaného risperidonu po uvedení na trh vzácně hlášeny anafylaktické reakce u pacientů, kteří dříve perorálně podávaný risperidon tolerovali. Pokud se vyskytnou hypersenzitivní reakce, je třeba používání přípravku OKEDI ukončit a s ohledem na klinický stav pacienta zahájit obecná podpůrná opatření, přičemž pacienta je nutné sledovat, dokud známky a příznaky nevymizí.

Rekonstituce a způsob podání

V případě nesprávné rekonstituce může být účinnost přípravku nedostatečná (viz body 4.2 a 6.6).

Je třeba dbát na to, aby nedošlo k neúmyslné injekci přípravku OKEDI do krevní cévy nebo podkožní tkáně. Pokud se podává intravenózně, očekává se vzhledem k vlastnostem přípravku OKEDI, že se okamžitě vytvoří pevný útvar způsobující zablokování jehly. Následně se v místě vpichu může objevit krvácení. V případě subkutánního podání může být injekce bolestivější a lze očekávat pomalejší uvolňování risperidonu.

Pokud je dávka nesprávně podána intravenózní nebo subkutánní cestou, nemá se dávka opakovat, protože je obtížné odhadnout výslednou expozici přípravku. Pacient má být pečlivě sledován a podle klinickému stavu vhodně léčen až do další plánované injekce přípravku OKEDI v 28denním intervalu.

Interakce přípravku OKEDI se souběžně podávanými jinými léčivými přípravky nebyly systematicky hodnoceny. Údaje o interakcích uvedené v této části jsou založeny na studiích s perorálně podávaným risperidonem.

Interakce související s farmakodynamikou

Léčivé přípravky prodlužující QT interval

Je nutno postupovat s opatrností při předepisování přípravku OKEDI spolu s léčivými přípravky,

o kterých je známo, že prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika (např. chinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin), tetracyklická antidepresiva (např. maprotilin), některá antihistaminika, jiná antipsychotika, některá antimalarika (např. chinin a meflochin), a přípravky způsobujícími poruchu elektrolytové rovnováhy (hypokalemii, hypomagnesemii), bradykardii nebo přípravky, které inhibují metabolismus risperidonu v játrech. Tento seznam je orientační, nikoli úplný.

Centrálně účinkující přípravky a alkohol

Přípravek OKEDI je nutno používat s opatrností v kombinaci s dalšími centrálně účinkujícími látkami včetně alkoholu, opioidů, antihistaminik a benzodiazepinů z důvodu zvýšeného rizika sedace.

Levodopa a agonisté dopaminu

Přípravek OKEDI může působit antagonisticky proti účinku levodopy a jiných agonistů dopaminu. Je- li podávání této kombinace nezbytné, zejména v konečném stadiu Parkinsonovy choroby, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku obou přípravků.

Léčivé přípravky s hypotenzním účinkem

Po uvedení přípravku na trh byla pozorována klinicky významná hypotenze při souběžném používání risperidonu a antihypertenziv.

Psychostimulancia

Používání psychostimulancií (např. methylfenidátu) v kombinaci s přípravkem OKEDI může vést

k extrapyramidovým příznakům při změně léčby jednou nebo oběma látkami (viz bod 4.4).

Paliperidon

Souběžné používání přípravku OKEDI s paliperidonem se nedoporučuje, protože paliperidon je účinným metabolitem risperidonu a jejich kombinace může vést ke přídatné expozici účinné frakci.

Interakce související s farmakokinetikou

Přípravek OKEDI je metabolizován převážně prostřednictvím cytochromu P (CYP) 2D6 a v menší míře prostřednictvím CYP3A4. Jak risperidon, tak i jeho aktivní metabolit 9-hydroxy-risperidon jsou substráty P-glykoproteinu (P-gp). Látky, které modifikují aktivitu CYP2D6, nebo látky silně inhibující nebo indukující aktivitu CYP3A4 a/nebo P-gp mohou ovlivnit farmakokinetiku účinné frakce risperidonu.

Silné inhibitory CYP2D6

Souběžné podávání přípravku OKEDI se silným inhibitorem CYP2D6 může zvýšit plazmatické koncentrace risperidonu, ale méně už koncentrace účinné frakce. Vyšší dávky silného inhibitoru CYP2D6 mohou zvýšit koncentraci účinné frakce risperidonu (např. paroxetin, viz níže). Předpokládá se, že další inhibitory CYP2D6, jako je chinidin, mohou ovlivnit plazmatické koncentrace risperidonu podobným způsobem. Při zahájení či ukončení souběžné léčby paroxetinem, chinidinem nebo jiným silným inhibitorem CYP2D6, zvláště při vyšších dávkách, má lékař přehodnotit dávkování přípravku OKEDI.

Inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp

Souběžné podávání přípravku OKEDI se silným inhibitorem CYP3A4 a/nebo P-gp může podstatně zvýšit plazmatické koncentrace účinné frakce risperidonu. Pokud je zahájena nebo ukončena léčba souběžně užívaným itrakonazolem a/nebo jiným silným inhibitorem CYP3A4 a/nebo P-gp, má lékař přehodnotit dávkování přípravku OKEDI.

Induktory CYP3A4 a/nebo P-gp

Souběžné podávání přípravku OKEDI se silným induktorem CYP3A4 a/nebo P-gp může snížit plazmatické koncentrace účinné frakce risperidonu. Pokud je zahájena nebo ukončena léčba souběžně užívaným karbamazepinem a/nebo jiným silným induktorem CYP3A4 a/nebo P-gp, má lékař přehodnotit dávkování přípravku OKEDI. Účinky induktorů CYP3A4 se projevují v závislosti na čase a může trvat nejméně 2 týdny od zahájení léčby do dosažení maximálního účinku. Naopak při ukončení léčby může trvat nejméně 2 týdny, než indukce CYP3A4 poklesne.

Léky s vysokou vazbou na proteiny

Pokud je risperidon užíván spolu s léčivými přípravky s vysokou vazbou na proteiny, není klinicky relevantní vytlačení z vazby na plazmatické bílkoviny ani u jednoho z přípravků.

Při souběžném používání těchto léčivých přípravků je třeba nahlédnout do příslušného označení pro informace o způsobu metabolismu a možné potřebě úpravy dávkování.

Příklady

Příklady léčivých přípravků, které se mohou potenciálně ovlivňovat, nebo u kterých nebyly prokázány interakce s risperidonem, jsou uvedeny níže:

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku risperidonu

Antibakteriální látky:

• Erytromycin, středně silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, nemění farmakokinetiku risperidonu a účinné frakce.

• Rifampicin, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, snižuje plazmatické koncentrace účinné frakce.

  Anticholinesterázy:

• Donepezil a galantamin, oba substráty CYP2D6 a CYP3A4, nevykazují klinicky významný účinek na farmakokinetiku risperidonu ani účinné frakce.

  Antiepileptika:

• Karbamazepin, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, snižuje plazmatické koncentrace účinné frakce. Podobné účinky mohou být pozorovány např. u fenytoinu a fenobarbitalu, které také indukují jaterní enzym CYP3A4, stejně jako P-glykoprotein.

• Topiramát mírně snižoval biologickou dostupnost risperidonu, nikoli však účinné frakce. Proto není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.

  Antimykotika:

• Itrakonazol, silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v dávce 200 mg/den zvyšoval plazmatické koncentrace účinné frakce přibližně o 70 % při dávce risperidonu 2 až 8 mg/den.

• Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v dávce 200 mg/den zvyšoval plazmatické koncentrace risperidonu a snižoval plazmatické koncentrace 9-hydroxyrisperidonu.

  Antipsychotika:

• Fenothiaziny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné frakce. Antivirotika:

• Inhibitory proteázy: Nejsou dostupné údaje z oficiální studie, nicméně vzhledem k tomu, že ritonavir je silným inhibitorem CYP3A4 a slabým inhibitorem CYP2D6, mohou ritonavir

  a ritonavirem zesílené inhibitory proteázy zvýšit koncentrace účinné frakce.

  Betablokátory:

• Některé betablokátory mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné frakce.

  Blokátory kalciových kanálů:

• Verapamil, středně silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu a účinné frakce.

  Přípravky na léčbu gastrointestinálního traktu:

• Antagonisté H2-receptorů: Cimetidin a ranitidin, oba slabé inhibitory CYP2D6 a CYP3A4, zvyšovaly biologickou dostupnost risperidonu, pouze minimálně však zvyšovaly dostupnost účinné frakce.

  SSRI a tricyklická antidepresiva:

• Fluoxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu, ale méně už koncentrace účinné frakce.

• Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu, ale při dávce do 20 mg/den už méně koncentrace účinné frakce. Vyšší dávky paroxetinu však mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci i účinné frakce.

• Tricyklická antidepresiva mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné frakce. Amitriptylin neovlivňuje farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.

• Sertralin, slabý inhibitor CYP2D6, a fluvoxamin, slabý inhibitor CYP3A4, v dávkách až do 100 mg/den nejsou spojovány s klinicky významnými změnami v koncentracích účinné frakce risperidonu. Nicméně denní dávky sertralinu nebo fluvoxaminu vyšší než 100 mg mohou zvýšit koncentrace účinné frakce risperidonu.

  Vliv risperidonu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

  Antiepileptika:

• Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku valproátu nebo topiramátu.

  Antipsychotika:

• Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: Risperidon v tabletách nebo injekcích neovlivňuje farmakokinetiku aripiprazolu a jeho aktivního metabolitu, dehydroaripiprazolu.

  Digitalisové glykosidy:

• Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu. Lithium:

• Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku lithia.

Souběžné používání risperidonu s furosemidem

Viz bod 4.4 týkající se zvýšené úmrtnosti starších pacientů s demencí, kterým je souběžně podáván furosemid.

Těhotenství

Údaje o podávání risperidonu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně risperidonu), existuje po porodu riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení léku. Tyto příznaky se mohou lišit v závažnosti a v délce trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, třesu, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto mají být novorozenci pečlivě sledováni.

Přípravek OKEDI nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Kojení

Fyzikálně-chemické údaje naznačují vylučování risperidonu/metabolitů do mateřského mléka.

Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku OKEDI.

Fertilita

Risperidon zvyšuje hladinu prolaktinu. Hyperprolaktinemie může potlačovat hypothalamický GnRH, což vede ke snížení sekrece gonadotropinu hypofýzou. To může dále inhibovat reprodukční funkce

u žen i mužů narušením gonadální steroidogeneze.

V neklinických studiích nebyly pozorovány relevantní účinky.

Přípravek OKEDI má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem k jeho potenciálním účinkům na nervový systém a na zrak (viz bod 4.8). Proto mají být pacienti upozorněni, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (adverse drug reactions, ADRs), které byly hlášeny ve fázi 3 klinického hodnocení, jsou: zvýšená hladina prolaktinu v krvi (11,7 %), hyperprolaktinemie (7,2 %), akatizie (5,5 %), bolest hlavy (4,8 %), somnolence (4,1 %), zvýšení tělesné hmotnosti (3,8 %), bolest v místě injekce (3,1 %) a závrať (3,1 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Dále jsou uvedeny všechny ADRs hlášené z klinických hodnocení risperidonu a sledování po uvedení risperidonu na trh podle kategorie frekvencí odhadnutých z klinických hodnocení risperidonu.

Používána je následující terminologie a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekce

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím s místem vpichu byla bolest. Ve studii fáze 3 nahlásilo 14 z 386 pacientů (3,6 %) 18 příhod bolestivé reakce na injekci po 2 827 injekcích přípravku OKEDI (0,6 %). Většina těchto reakcí byla hlášena jako mírná až středně závažná. Hodnocení bolesti v místě vpichu u subjektů na základě vizuální analogové škály mělo tendenci ke snižování frekvence a intenzity v průběhu času.

Srdeční poruchy

Syndrom posturální ortostatické tachykardie

Účinky třídy

Ve velmi vzácných případech byly po uvedení risperidonu na trh hlášeny ventrikulární arytmie

s prodloužením QT intervalu (ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie), náhlé úmrtí, zástava srdce a torsade de pointes.

Žilní tromboembolie

V souvislosti s používáním antipsychotik byly hlášeny případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy (četnost není známa).

Změny v tělesné hmotnosti

Údaje z dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení trvajícího po dobu 12 týdnů naznačují, že průměrné zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě bylo 1,4 (-8 až 18) kg, 0,8 (- 8 až 47) kg a 0,2 (-12 to 18) kg po léčbě přípravkem OKEDI 75 mg, přípravkem OKEDI 100 mg

a placebem, v uvedeném pořadí. Další informace u zvláštních populací

Pediatričtí pacienti

Neexistují informace o účinnosti a bezpečnosti přípravku OKEDI u dětí.

Starších pacienti

Existují omezené informace o účinnosti a bezpečnosti přípravku OKEDI u starších pacientů se schizofrenií nebo demencí.

V klinických hodnoceních s perorálně podávaným risperidonem byly hlášeny transitorní ischemická

ataka a cerebrovaskulární příhoda s frekvencí 1,4 %, resp. 1,5 % u starších pacientů s demencí v porovnání s jinými dospělými. Navíc byly s frekvencí ≥ 5 % u starších pacientů s demencí

a s nejméně dvojnásobnou frekvencí než u jiné dospělé populace hlášeny tyto ADRs: infekce močových cest, periferní edém, letargie a kašel.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Hlášené známky a příznaky všeobecně vyplývají z vystupňování známých farmakologických účinků risperidonu. Patří k nim ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze a extrapyramidové symptomy. Při předávkování byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a konvulzí. Torsade de pointes byly hlášeny v souvislosti s kombinovaným předávkováním risperidonem a paroxetinem.

V případě akutního předávkování je zapotřebí zjistit, zda se nejedná o předávkování více přípravky najednou.

Léčba

Je nutné zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest a zajistit adekvátní oxygenaci a ventilaci. Okamžitě je nutno zahájit sledování kardiovaskulárních funkcí, které má zahrnovat kontinuální elektrokardiografický monitoring s cílem detekce možných arytmií.

Neexistuje specifické antidotum přípravku OKEDI. Proto je zapotřebí zahájit odpovídající podpůrná opatření. Hypotenzi a cirkulační kolaps je nutno léčit odpovídajícím způsobem zahrnujícím například intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetika. Při závažných extrapyramidových příznacích má být podáván léčivý přípravek obsahující anticholinergika. Pacient má být podroben pečlivému lékařskému dohledu a sledování až do zotavení.