AUCATZYL 410X10^6BUNĚK Infuzní disperze

Aucatzyl je indikován k léčbě dospělých pacientů ve věku 26 let a starších s relabující nebo refrakterní (r/r) akutní lymfoblastickou leukemií z prekurzorů B-lymfocytů (B ALL).

Přípravek Aucatzyl musí být podáván v kvalifikovaném zdravotnickém zařízení lékařem se zkušenostmi s léčbou hematologických malignit, který musí být vyškolen k podávání přípravku a léčbě pacientů tímto léčivým přípravkem.

Před podáním infuze musí být pro pacienta k dispozici alespoň jedna dávka tocilizumabu pro použití v případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) a dále vybavení pro neodkladnou péči. Zdravotnické zařízení musí mít přístup k dalším dávkám tocilizumabu do

24 hodin. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný (např. z důvodu jeho nedostatku, který je uveden v seznamu nedostatkových přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky), musí být před infuzí k dispozici místo tocilizumabu vhodná alternativní léčba interleukinem (IL)-6 (např. siltuximab) k léčbě CRS.

Dávkování

Přípravek Aucatzyl je určen pouze k autolognímu a intravenóznímu podání (viz bod 4.4).

Cílová dávka je 410 × 10⁶ CD19 CAR pozitivních životaschopných T-lymfocytů (rozmezí: 308– 513 × 10⁶ CAR pozitivních životaschopných T-lymfocytů) a dodává se ve 3 nebo více infuzních vacích.

Léčebný režim se skládá z rozdělené dávky, která se podává 1. a 10. den (± 2 dny). Dávkovací režim se stanoví podle nádorové zátěže hodnocené podle procenta blastů v kostní dřeni (BM) ze vzorku získaného během 7 dní před zahájením lymfodeplece (obrázek 1).

RfIC a plánovač rozvrhu dávek (příloha IIIA) umístěné uvnitř víčka kryopřepravky je třeba dodržovat, aby došlo k podání infuze obsahující skutečný počet a objem buněk a zajištění příslušného dávkovacího režimu.

Vyšetření kostní dřeně

Vyšetření kostní dřeně je třeba provést ze vzorku biopsie a/nebo aspirátu získaného během 7 dní před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Vyšetření kostní dřeně se použije ke stanovení dávkovacího režimu přípravku Aucatzyl: Režim při vysoké nádorové zátěži, pokud je procento blastů > 20 %, nebo režim při nízké nádorové zátěži, pokud je procento blastů ≤ 20 % (viz obrázek 1).

Pokud jsou výsledky vyšetření kostní nejednoznačné, je nutné biopsii nebo aspiraci zopakovat (avšak pouze jednou). Opakovaná biopsie nebo aspirát se musí provést pouze před lymfodepleční chemoterapií.

Pokud výsledky zůstanou neprůkazné, je třeba zahájit režim dávek při vysoké nádorové zátěži (tj. podání dávky 10 × 10⁶ 1. den podle obrázku 1).

Obrázek 1: Režim rozdělené dávky přípravku Aucatzyl upravený podle nádorové zátěže

Dávkovací režim při vysoké nádorové zátěži

(Blasty v kostní dřeni > 20 % nebo neprůkazné)

Dávkovací režim při nízké nádorové zátěži

(Blasty v kostní dřeni ≤ 20 %)

*Přesné množství, které má být podáno injekční stříkačkou, je uvedeno v RfIC. Vak s 10 × 106 CD19 CAR pozitivních životaschopných T-lymfacytů obsahuje předplnění, a proto je důležité odebrat pouze specifikované množství.

+Dávky 100 × 106 a 300 × 106 budou suspendovány v jednom nebo více infuzních vacích bez předplnění.

Převáděcí léčba

Před podáním infuzí lze dle volby předepisujícího lékaře zvážit převáděcí léčbu, která sníží nádorovou zátěž nebo stabilizuje onemocnění (viz bod 5.1).

Předléčba (lymfodepleční chemoterapie)

Režim lymfodepleční chemoterapie musí být zahájen před podáním infuze přípravku Aucatzyl: fludarabin (FLU) 30 mg/m²/den intravenózně a cyklofosfamid (CY) 500 mg/m²/den intravenózně -6. a -5. den, poté fludarabin -4. a -3. den (celková dávka: FLU 120 mg/m²; CY 1 000 mg/m²). Úpravy dávky cyklofosfamidu a fludarabinu viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro cyklofosfamid

a fludarabin.

Pokud dojde ke zpoždění dávky přípravku Aucatzyl o více než 10 dní, u pacientů, kteří nemohli dostat dávku přípravku Aucatzyl podle plánu 1. den, lze zvážit opakovanou lymfodepleční chemoterapii. Po podání první dávky přípravku Aucatzyl se lymfodepleční chemoterapie nemá opakovat.

Infuze přípravku Aucatzyl se podává 3 dny (± 1 den) po dokončení lymfodepleční chemoterapie (1. den), což umožňuje minimální dobu eliminace (washout) 48 hodin.

Léčba přípravkem Aucatzyl se u některých rizikových skupin pacientů musí odložit (viz bod 4.4). Ke zvládání toxicity může být nutné odložit druhou dělenou dávku.

Premedikace

K minimalizaci rizika infuzní reakce se doporučuje, aby pacienti byli přibližně 30 minut před infuzí přípravku Aucatzyl premedikováni paracetamolem (1 000 mg perorálně) a difenhydraminem 12,5 až 25 mg intravenózně nebo perorálně (nebo ekvivalentními léčivými přípravky).

Profylaktické užívání systémových kortikosteroidů se nedoporučuje.

Důvody pro odložení léčby

Odložte léčbu přípravkem Aucatzyl, pokud se vyskytnou nevyřešené závažné nežádoucí účinky předchozích chemoterapií, pokud se u pacienta vyskytne závažná interkurentní infekce nebo pokud má aktivní reakci štěpu proti hostiteli. Pokud pacient potřebuje kyslíkovou terapii, infuze přípravku Aucatzyl se musí podávat pouze tehdy, je-li to na základě posouzení přínosu/rizika ošetřujícím lékařem považováno za vhodné.

Důvody pro odložení druhé rozdělené dávky

Ke zvládání nežádoucích účinků popsaných v tabulce 1 může být po první rozdělené dávce nutné odložit dávku nebo přerušit léčbu.

Tabulka 1: Odložení dávky nebo ukončení léčby – pokyny pro snížení rizika nežádoucích účinků

a Na základě společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v5.0. 1. stupeň je lehký nežádoucí účinek, 2. stupeň je středně těžký, 3. stupeň je těžký a 4. stupeň je život ohrožující nežádoucí účinek. Upraveno podle léčebných pokynů v2.2024 National Comprehensive Cancer Network „Management of CAR T-Cell-Related Toxicities“ a konsensu ASTCT/ASBMT.

b V případě příhod 1. a 2. stupně se druhá dávky neodkládá.

^c Pokud je saturace O2 v důsledku zdravotního stavu nižší než 92 %.

Monitorování

Pacienti musí být po dobu 14 dní po první infuzi denně sledováni s ohledem na známky a příznaky potenciálního CRS, syndromu neurotoxicity souvisejícího s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) a dalších toxicit (viz bod 4.4).

Četnost sledování po prvních 14 dnech závisí na uvážení lékaře s tím, že sledování má pokračovat ještě nejméně 4 týdny.

Pacienty je třeba poučit, aby se po dobu nejméně 4 týdnů po první infuzi zdržovali v bezprostřední blízkosti kvalifikovaného léčebného centra (do 2 hodin cesty).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Aucatzyl u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Aucatzyl je určen pouze k autolognímu a intravenóznímu podání.

K minimalizaci omylů v dávkování je třeba důsledně dodržovat pokyny k podávání.

• Nesmí se používat leukodepleční filtr. Nesmí dojít k ozáření přípravku.

• Plánovač rozvrhu dávek přípravku Aucatzyl (doplněný o procento blastů v pacientově kostní dřeni a údaje z RfIC) se poskytuje spolu s RfIC a pomáhá určit vhodný dávkovací režim, kdy má k podání dojít 1. a 10. den (± 2 dny). RfIC a plánovač rozvrhu dávek se nacházejí uvnitř víčka kryopřepravky.

• Načasování rozmrazení, přenosu a infuze přípravku Aucatzyl se musí koordinovat.

• Je třeba potvrdit, že pacientova totožnost odpovídá pacientovým identifikátorům na infuzním vaku a v RfIC. Pokud se informace na pacientově jedinečném štítku neshodují, infuzi nepodávejte.

• Celkový počet infuzních vaků, které mají být podány, musí být také ověřen podle pacientových jedinečných údajů v RfIC, viz bod 6.6.

• Množství, které je třeba podat k dosažení dávky 10 × 10⁶, je uvedeno v RfIC. V závislosti na objemu dávky specifikovaném v RfIC použijte nejmenší možnou injekční stříkačku

  s koncovkou typu Luer-Lock.

• Pokud je zapotřebí více než jeden vak, další vaky se musí rozmrazit až po úplném podání předchozího vaku.

• Celý obsah infuzního vaku s přípravkem Aucatzyl (100 × 10⁶ a 300 × 10⁶) se musí podat infuzí při pokojové teplotě do 60 minut po rozmrazení (rychlost infuze v rozmezí 0,1 až 27 ml/min) pomocí gravitační nebo peristaltické pumpy.

  Podání dávky 10 × 10⁶CD19 CAR pozitivních životaschopných T-lymfocytů (infuze injekční stříkačkou)

  Dávka 10 × 10⁶ buněk se podává injekční stříkačkou, protože je to jediný způsob, jak podat množství specifikované v RfIC. Dávka 10 × 106 buněk se do injekční stříkačky musí natáhnout následujícím způsobem:

• Přípravek Aucatzyl připravujte a podávejte aseptickou technikou s použitím rukavic, ochranného oděvu a ochrany očí, abyste zabránili možnému přenosu infekčních onemocnění.

• Jemně promíchejte obsah vaku, aby se rozptýlily shluky buněčného materiálu.

• Množství, které je třeba podat k dosažení dávky 10 × 10⁶, je uvedeno v RfIC.

• K natažení množství specifikovaného v RfIC použijte nejmenší možnou injekční stříkačku s koncovkou Luer-lock (1, 3, 5 nebo 10 ml) s hrotem Luer-Lock na infuzní vak (nebo jeho ekvivalentem).

  • NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.

  • NEPOUŽÍVEJTE injekční stříkačku k míchání buněk.

• Před infuzí naplňte hadičku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

• Po natažení přípravku Aucatzyl do injekční stříkačky ověřte jeho množství a podejte jej jako intravenózní infuzi (pomalým vstříknutím (push) přibližně 0,5 ml/min) centrálním žilním přístupem (nebo velkým periferním žilním přístupem vhodným pro krevní produkty).

• Podejte infuzi při pokojové teplotě do 60 minut po rozmrazení a propláchněte hadičku 60 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

• Likvidaci veškerého nepoužitého přípravku Aucatzyl proveďte v souladu s místními předpisy.

  Podání dávky pro 100× 10⁶a/nebo 300×10⁶CD19 CAR pozitivních životaschopných T-lymfocytů

• Následující podrobnosti naleznete v RfIC:

  • Objem a celkový počet CD19 CAR pozitivních životaschopných T-lymfocytů obsažených v každém infuzním vaku.

  • V závislosti na konfiguraci infuzního vaku a pacientově zátěži onemocnění lze dávku suspendovat v jednom nebo více infuzních vacích, které budou podány 1. nebo 10. den. Viz RfIC a plánovač rozvrhu dávek, kde je uvedena dávka, která má být v daný den podána, a počet vaků potřebných k podání přepsané dávky CD19 CAR pozitivních životaschopných T-lymfocytů. Pokud je zapotřebí více než jeden vak, další vak rozmrazte až po úplném podání předchozího vaku.

• Před infuzí naplňte hadičku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

• Přípravek Aucatzyl podávejte gravitační infuzí nebo infuzí s podporou peristaltického čerpadla centrálním žilním přístupem (nebo velkým periferním žilním přístupem vhodným pro krevní produkty).

  • NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.

  • Při provádění venepunkce (je-li to relevantní), propíchnutí portů a během procesu podávání buněk je nutné použít aseptickou techniku.

• Během infuze přípravku Aucatzyl obsah vaku jemně promíchejte, aby se rozptýlily shluky buněk.

• Celý obsah infuzního vaku s přípravkem Aucatzyl podávejte při pokojové teplotě do 60 minut po rozmrazení pomocí gravitační nebo peristaltické pumpy.

  • Po podání celého obsahu infuzního vaku propláchněte vak 30 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a poté hadičku 60 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

  • Opakujte kroky 1–3 se všemi dalšími infuzními vaky požadovanými v daný den podání dávky. NEZAHAJUJTE rozmrazování dalšího vaku, dokud nedokončíte infuzi předchozího vaku.

Podrobné pokyny k plánování, přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice

a k likvidaci přípravku Aucatzyl viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Je třeba zvážit kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.

Sledovatelnost

Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii. Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.

Autologní podání

Přípravek Aucatzyl je určen výhradně k autolognímu podání a za žádných okolností nesmí být podáván jiným pacientům. Přípravek Aucatzyl nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku a RfIC neodpovídají totožnosti pacienta.

Obecné

Před zahájením režimu lymfodepleční chemoterapie je třeba potvrdit dostupnost přípravku Aucatzyl.

Pacienti musí před podáním lymfodepleční chemoterapie a přípravku Aucatzyl podstoupit opětovné klinické hodnocení, které potvrdí, že neexistují žádné důvody pro odložení léčby.

Je třeba zvážit upozornění a bezpečnostní opatření týkající se lymfodepleční chemoterapie. Důvody pro odložení nebo ukončení léčby

Aucatzyl se nemá podávat pacientům s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi, při existenci významných obav o bezpečnost po lymfodepleční chemoterapii nebo pacientům, kteří

k léčbě svého zdravotního stavu potřebují kyslíkovou terapii (viz bod 4.2). Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

Po léčbě přípravkem Aucatzyl byl hlášen CRS (viz bod 4.8). CRS je pravděpodobnější u pacientů

s vysokou nádorovou zátěží. CRS se může objevit až 23 dní po infuzi. Po infuzi přípravku Aucatzyl byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Obecně může být CRS po léčbě CAR T-buňkami život ohrožující.

Pacienti musí být poučeni, aby v případě výskytu známek nebo příznaků CRS vždy vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.

Při prvním náznaku CRS se u pacienta musí včas posoudit nutnost hospitalizace a léčby podle pokynů v tabulce 2 a poskytování podpůrné péče. Vzhledem k možnosti zhoršení příznaků CRS je při CRS nutné vyhnout se použití myeloidních růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF).

Pacienti musí být po dobu 14 dní po první infuzi denně sledováni s ohledem na známky a příznaky potenciálního CRS. Nejčastější projevy CRS zahrnují horečku, hypotenzi a hypoxii. Četnost sledování po prvních 14 dnech závisí na uvážení lékaře s tím, že sledování má pokračovat nejméně další 4 týdny (viz bod 4.2).

CRS je třeba řešit na základě pacientova klinického obrazu a podle pokynů pro klasifikaci a léčbu

CRS uvedených v tabulce 2. Při první známce CRS je třeba zahájit léčbu tocilizumabem nebo tocilizumabem a kortikosteroidy.

Zajistěte, aby před infuzí přípravku Aucatzyl byl pro každého pacienta k dispozici okamžitý přístup k tocilizumabu, a to 24 hodin denně. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný, musí být k léčbě CRS před infuzí k dispozici vhodná alternativní léčba anti-IL-6 (např. siltuximab).

U pacientů se závažným nebo nereagujícím CRS je třeba zvážit provedení vyšetření kvůli hemofagocytující lymfohistiocytóze (HLH) / syndromu aktivace makrofágů (MAS).

Před zahájením druhé rozdělené infuze/dávky je třeba zajistit snížení míry závažnosti probíhajícího CRS > 2. stupně na 1. nebo nižší stupeň.

Tabulka 2: Pokyny k hodnocení a řešení CRS

BiPAP = dvouúrovňový pozitivní tlak v dýchacích cestách; CPAP = kontinuální pozitivní tlak

v dýchacích cestách; CRS = syndrom z uvolnění cytokinů; CTCAE = Společná terminologická kritéria

pro nežádoucí účinky; IL = interleukin; N/A = není relevantní; NCI = Národní onkologický institut

a Na základě konsensuálního hodnocení ASTCT/ASBMT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy / American Society for Blood and Marrow Transplantation Consensus Grading a NCI CTCAE verze 5.0

b Viz Informace o předepisování pro každou látku.

c Po každé dávce vyhodnoťte potřebu podání následných dávek.

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

U pacientů léčených přípravkem Aucatzyl byly pozorovány závažné, život ohrožující nebo fatální neurologické nežádoucí účinky, známé také jako ICANS (viz bod 4.8).

Pacienti musí být sledováni s ohledem na známky a příznaky ICANS a musí být poučeni, aby

v případě výskytu známek nebo příznaků neurotoxicity vždy vyhledali okamžitou lékařskou pomoc. Přechodné neurologické příznaky mohou být heterogenní a zahrnují encefalopatii, afázii, letargii, bolest hlavy, třes, ataxii, poruchu spánku, úzkost, agitovanost a známky psychózy. Závažné reakce zahrnují epileptické záchvaty a sníženou úroveň vědomí.

Vylučte jiné příčiny neurologických známek nebo příznaků. Buďte opatrní při předepisování léčivých přípravků, které mohou způsobit útlum centrálního nervového systému (CNS), kromě antikonvulzivní léčby, která má být léčena podle ICANS v tabulce 3. Při neurotoxicitě ≥ 2. stupně proveďte vyšetření elektroencefalogramem (EEG) za účelem zjištění epileptické aktivity.

Pokud existuje podezření na souběžný výskyt CRS během příhody ICANS, je třeba podat následující léčbu:

• Kortikosteroidy podle agresivnější intervence založené na stupních CRS a ICANS v tabulce 2 a tabulce 3

• Tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 2

• Antiepileptika podle ICANS v tabulce 3

  Pokud existuje podezření na ICANS, nejméně dvakrát denně je třeba provádět neurologické vyšetření a hodnocení stupně onemocnění, což umožní zahrnutí kognitivního hodnocení a motorické slabosti. Při prvních známkách neurotoxicity je třeba zajistit neurologickou konzultaci a při neurotoxicitě ≥

  2. stupně také vyšetření MR s kontrastní látkou a bez ní (nebo CT mozku, pokud MR nelze provést).

  Pokud existuje podezření na ICANS, postupujte podle doporučení v tabulce 3.

  Jako opatření k prevenci aspirace se u pacientů doporučuje intravenózní hydratace. Při závažné nebo život ohrožující neurologické toxicitě zajistěte podpůrnou léčbu v rámci intenzivní péče.

  Před zahájením druhé rozdělené infuze/dávky je třeba zajistit vhodnou terapeutickou léčbu a snížení míry závažnosti probíhajícího ICANS > 1. stupně (viz bod 4.2).

  Tabulka 3: Míra závažnosti nežádoucích účinků ICANS a pokyny pro jejich zvládání (všechny stupně)

  Stupeň ICANSa	Souběžný výskyt CRS	Bez souběžného výskytu CRS
  1. stupeňSkóre ICEb: 7–9 bez utlumeného stavu vědomí	Tocilizumab 8 mg/kgintravenózně po dobu 1 hodiny (nesmí překročit800 mg)c
  2. stupeňSkóre ICEb: 3–6a/nebo lehká somnolence	Tocilizumab podle1. stupněc,	opětovné hodnocení. Pokud

  • Podpůrná péče

  • Podpůrná péče

  • 1 dávka dexametazonu 10 mg intravenózně a proveďte

  s reakcí na oslovení	další léčba, viz sloupec „Bez souběžného výskytu CRS“.	nedojde ke zlepšení, lze opakovat každých 6–12 hodin.
  	Pokud je neurotoxicita spojená s CRS ≥2. stupně, zvažte převoz pacienta naJIP.
  3. stupeň	Tocilizumab podle1. stupněc,
  Skóre ICEb: 0–2
  a/neboutlumený stav vědomí s reakcí pouze na taktilní stimul a/nebojakékoliv klinické epileptické záchvaty, fokální nebo generalizované, které rychle vymizí, nebo nekonvulzivní záchvaty na EEG, které vymizí při intervenci,a/nebofokální nebo lokální edém při neurozobrazovacím vyšetření.	další léčba, viz sloupec „Bez souběžného výskytu CRS“.
  4. stupeň	Tocilizumab podle1. stupněc,
  Skóre ICEb: 0 (pacienta nelze probrat k vědomí a není schopen podstoupit hodnocení ICE)a/nebostupor nebo kóma a/neboživot ohrožující dlouhotrvající epileptický záchvat (≥5 minut) nebo opakované klinické nebo elektrické záchvaty bez návratuk výchozímu stavu mezi nimi a/nebodifúzní edém mozku při neurozobrazovacím vyšetření, decerebrační nebo dekortikační držení těla nebo papiloedém, obrna VI. kraniálního nervu nebo Cushingova triáda.	další léčba, viz sloupec „Bez souběžného výskytu CRS“.

  • K profylaxi záchvatů zvažte nasazení antiepileptik (např. levetiracetam).

  • Doporučuje se péče na JIP.

  • Dexametazon 10 mg intravenózně každých 6 hodin nebo methylprednisolon 1 mg/kg intravenózně každých 12 hodin.

  • Pokud u pacienta přetrvává neurotoxicita ≥ 3. stupně, zvažte opakování neurozobrazovacího vyšetření (CT nebo MR) každé 2–3 dny.

  • K profylaxi záchvatů zvažte nasazení antiepileptik (např. levetiracetam).

  • Péče na JIP, k ochraně dýchacích cest zvažte umělou plicní ventilaci.

  • Vysoké dávky steroidů.

  • Pokud u pacienta přetrvává neurotoxicita ≥ 3. stupně, zvažte opakování neurozobrazovacího vyšetření (CT nebo MR) každé 2–3 dny.

  • Při léčbě konvulzivního status epilepticus postupujte podle pokynů zdravotnického zařízení.

  ASTCT = Americká společnost pro transplantaci a buněčnou terapii; ASBMT = Americká společnost pro transplantaci krve a kostní dřeně; CAT = chimérický antigenní receptor; CRS = syndrom z uvolnění cytokinů; CT = výpočetní tomografie; ICE = encefalopatie spojená s imunitními efektorovými buňkami; EEG = elektroencefalogram; ICANS = syndrom neurotoxicity související

  s imunitními efektorovými buňkami; ICP = intrakraniální tlak; JIP = jednotka intenzivní péče; IL =

  interleukin; i.v. = intravenózní; MR = magnetická rezonance; NCCN = Národní komplexní onkologická síť

  a Upraveno podle konsensu ICANS ASTCT/ASBMT a směrnic NCCN v1.2025 o zvládání toxicit souvisejících s CAR T-buňkami. Stupeň ICANS se určuje podle nejzávažnější příhody (skóre ICE, úroveň vědomí, epileptické záchvaty, motorické nálezy, zvýšený ICP / cerebrální edém), kterou nelze přičíst žádné jiné příčině.

  b Utlumený stav vědomí se nemá přičítat žádné jiné příčině (např. žádnému sedativu).

  c Pokud pacient nereaguje na i.v. tekutiny nebo se zvyšuje jeho potřeba kyslíkové terapie, podání tocilizumabu podle potřeby každých 8 hodin opakujte. Omezte se na nejvýše 3 dávky během 24 hodin; celkem maximálně 4 dávky. V případě nedostupnosti tocilizumabu musí být podána vhodná alternativní léčba anti-IL-6 (např. siltuximab).

  Prodloužené cytopenie

  Ve studii FELIX se po infuzi přípravku Aucatzyl velmi často vyskytovaly prodloužené cytopenie 3. nebo vyššího stupně, které zahrnovaly trombocytopenii a neutropenii (viz bod 4.8). Pacienti mohou cytopenie vykazovat po dobu několika týdnů po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Aucatzyl. U většiny pacientů, u kterých došlo k cytopenii 3. stupně během 1. měsíc po léčbě přípravkem Aucatzyl, cytopenie 3 měsíce po léčbě odezněla na 2. nebo nižší stupeň.

  Po infuzi přípravku Aucatzyl je třeba sledovat pacientův krevní obraz. Prodloužené cytopenie je třeba léčit podle pokynů zdravotnického zařízení.

  Závažné infekce

  Přípravek Aucatzyl se nesmí podávat pacientům s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi. Pacienti musí být před infuzí, během ní a po ní sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce a mají podstoupit náležitou léčbu. Před podáním druhé dávky je třeba zajistit vhodnou profylaktickou a terapeutickou léčbu infekcí (viz bod 4.2) a úplné vyřešení závažné interkurentní infekce.

  Po podání přípravku Aucatzyl se u pacientů vyskytly závažné infekce, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Po infuzi přípravku Aucatzyl byla u pacientů pozorována febrilní neutropenie 3. nebo vyššího stupně (viz bod 4.8), která může být souběžná s výskytem CRS. V případě febrilní neutropenie je třeba infekci vyhodnotit a musí být léčena širokospektrými antibiotiky, tekutinami

  a jinou podpůrnou péčí podle lékařské indikace.

  U imunosuprimovaných pacientů byly hlášeny život ohrožující a fatální oportunní infekce, včetně diseminovaných mykotických infekcí a reaktivace virů (např. HHV-6). U pacientů s neurologickými příhodami je třeba možnost těchto infekcí zvážit a musí se provést vhodná diagnostická vyšetření.

  Reaktivace virů

  U pacientů léčených přípravky cílenými na B-lymfocyty může dojít k reaktivaci viru, např. reaktivaci HBV, a může to vést k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

  Hypogamaglobulinemie

  Hypogamaglobulinemie je způsobena aplazií B-lymfocytů a byla pozorována jako důsledek vyčerpání normálních B-lymfocytů léčbou CD19 CAR T-buňkami. U pacientů léčených přípravkem Aucatzyl byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8).

  Hypogamaglobulinemie predisponuje pacienty k vyšší náchylnosti k infekcím. Po léčbě přípravkem Aucatzyl je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů a kontrolovat je podle pokynů zdravotnického zařízení, včetně protiinfekčních opatření, antibiotik nebo antivirové profylaxe a náhrady imunoglobulinů.

  Hemofagocytující lymfohistiocytóza a syndrom aktivace makrofágů

  Po léčbě přípravkem Aucatzyl byl hlášen syndrom HLH/MAS (viz bod 4.8). Léčba se musí podávat v souladu se standardy zdravotnického zařízení.

  Předchozí transplantace kmenových buněk (GvHD)

  Z důvodu rizika zhoršení GvHD přípravkem Aucatzyl se nedoporučuje, aby pacienti dostali přípravek Aucatzyl během 3 měsíců od doby, kdy podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT).

  Leukaferéza pro výrobu přípravku Aucatzyl se musí provést nejméně 3 měsíce po alogenní HSCT. Sekundární malignity včetně malignit T-buněčného původu

  U pacientů léčených přípravkem Aucatzyl se mohou objevit sekundární malignity. Po léčbě hematologických malignit pomocí CAR T buněčné terapie cílené na CD19 nebo BCMA byly hlášeny malignity T-lymfocytů. Malignity T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny během týdnů až několika let po podstoupení CAR T buněčné terapie cílené na CD19 nebo BCMA. Došlo k fatálním následkům.

  Pacienti mají být po celý život sledováni s ohledem na známky sekundárních malignit. V případě výskytu sekundární malignity je třeba kontaktovat společnost a získat pokyny k odběru vzorků od pacientů pro účely testování.

  Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

  V klinickém hodnocení FELIX byl pozorován TLS, který může být závažný. Za účelem minimalizace rizika TLS musí pacienti s vysokou nádorovou zátěží před infuzí přípravku Aucatzyl užívat profylaxi TLS podle standardních pokynů. Je nutné sledovat známky a příznaky TLS po infuzích přípravku Aucatzyl a řešit příhody podle standardních pokynů.

  Hypersenzitivní reakce

  V důsledku DMSO v přípravku Aucatzyl se mohou vyskytnout závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe.

  Přenos infekčního agens

  Ačkoli je přípravek Aucatzyl testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Aucatzyl, proto musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.

  Interference s virologickým vyšetřením

  Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem použitým k vytvoření přípravku Aucatzyl a HIV mohou některé testy nukleových kyselin HIV vést

  k falešně pozitivnímu výsledku. Sérologické testování

  Screening HBV, HCV, HIV a další infekční agens se v souladu s klinickými pokyny musí provést před odběrem buněk pro výrobu přípravku (viz bod 4.2). Leukoferetický materiál od pacientů s aktivní infekcí HIV, aktivní infekcí HBV nebo aktivní infekcí HCV nebude k výrobě přijat.

  Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

  Pacienti léčení přípravkem Aucatzyl nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která musí být pacientovi poskytnuta po léčbě.

  Aktivní lymfom CNS

  Zkušenosti s používáním tohoto léčivého přípravku u pacientů s aktivním lymfomem CNS definovaným jako mozkové metastázy potvrzené zobrazovacím vyšetřením jsou omezené.

  Asymptomatičtí pacienti s maximem onemocnění CNS-2 (definovaným jako leukocyty < 5/μl

  v mozkomíšním moku s přítomností lymfoblastů) bez klinicky evidentních neurologických změn byli léčeni přípravkem Aucatzyl, nicméně data u této populace jsou omezená. Proto u těchto populací nebyl zjištěn poměr přínosu/rizika přípravku Aucatzyl.

  Souběžné onemocnění

  Pacienti s anamnézou nebo aktivní poruchou CNS nebo nedostatečnou funkcí ledvin, jater, plic nebo srdce byli ze studií vyloučeni. Tito pacienti jsou pravděpodobně náchylnější k následkům níže popsaných nežádoucích účinků a vyžadují zvláštní pozornost.

  Předchozí léčba anti-CD19

  Přípravek Aucatzyl se nedoporučuje, pokud má pacient onemocnění negativní na CD19 nebo nepotvrzený stav CD19.

  Dlouhodobé následné sledování

  Očekává, že pacienti budou zařazeni do programu dlouhodobého následného sledování nebo registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Aucatzyl

  Obsah sodíku

  Tento léčivý přípravek obsahuje 1 131 mg sodíku v jedné cílové dávce, což odpovídá 57 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle Světové zdravotnické organizace (WHO) pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

  Obsah draslíku

  Tento léčivý přípravek obsahuje 39 mg draslíku v jedné cílové dávce, což odpovídá 1 % doporučeného minimálního denního příjmu draslíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 3,51 g draslíku.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Profylaktické užívání systémových kortikosteroidů může narušovat účinek přípravku Aucatzyl. Profylaktické užívání systémových kortikosteroidů se proto před infuzí nedoporučuje (viz bod 4.2).

Podávání tocilizumabu nebo kortikosteroidů k léčbě CRS a ICANS neovlivnilo rychlost ani rozsah expanze a perzistence.

Živé vakcíny

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Aucatzyl nebo po ní nebyla studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými vakcínami po dobu nejméně 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Aucatzyl a do zotavení imunitního systému po léčbě.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby přípravkem Aucatzyl musí provést těhotenský test. Přípravek Aucatzyl se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kteří podstupují lymfodepleční chemoterapii, naleznete v informaci k předepsané lymfodepleční chemoterapii.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o expozici, z nichž by se odvodila doporučení ohledně délky používání antikoncepce po léčbě přípravkem Aucatzyl.

Těhotenství

Údaje o podávání obekabtagenu autoleucelu těhotným ženám jsou omezené. Nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku Aucatzyl u zvířat, které by posuzovaly, zda může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě (viz bod 5.3).

Není známo, zda má obekabtagen autoleucel potenciál pro přenos na plod. Pokud transdukované buňky projdou placentou, mohou na základě mechanismu účinku způsobit fetální toxicitu včetně B- buněčné lymfocytopenie. Podávání přípravku Aucatzyl těhotným ženám se proto nedoporučuje.

Těhotné ženy musí být informovány o možných rizicích pro plod.

Těhotenství po léčbě přípravkem Aucatzyl je třeba projednat s ošetřujícím lékařem.

U novorozenců matek léčených přípravkem Aucatzyl je třeba zvážit hodnocení hladin imunoglobulinů a B-lymfocytů.

Kojení

Není známo, zda se buňky obekabtagenu autoleucelu vylučují do lidského mateřského mléka nebo přenášejí na kojené dítě. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojící ženy musí ošetřující lékař informovat o potenciálním riziku pro kojené dítě.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku přípravku Aucatzyl na fertilitu. Účinky na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Aucatzyl má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Vzhledem k potenciálním neurologickým příhodám, včetně změněného duševního stavu nebo epileptických záchvatů, se pacienti mají zdržet řízení nebo obsluhy těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů po dobu nejméně 8 týdnů po infuzi nebo do vyřešení neurologické příhody ošetřujícím lékařem.

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nelaboratorní nežádoucí účinky jakéhokoli stupně patřily CRS (68,5 %), infekce –

nespecifikovaný patogen (44,9 %), muskuloskeletální bolest (31,5 %), pyrexie (29,1 %), bolest

(27,6 %), nauzea (26,0 %), průjem (25,2 %), bolest hlavy (23,6 %), únava (22,0 %) a krvácení (21,3 %).

Nejčastějšími nelaboratorními nežádoucími účinky 3. nebo vyššího stupně byly infekce – nespecifikovaný patogen (24,4 %), febrilní neutropenie (23,6 %), virové infekce (13,4 %) a bakteriální infekce (11,0 %).

Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky jakéhokoli stupně patřily infekce – nespecifikovaný patogen (20,5 %), febrilní neutropenie (13,4 %), ICANS (9,4 %), CRS (7,9 %), sepse (7,9 %)

a pyrexie (7,1 %).

Mezi nejčastější laboratorní abnormality 3. nebo 4. stupně patřily neutropenie (98,4 %), pokles počtu leukocytů (97,6 %), pokles počtu lymfocytů (95,3 %), trombocytopenie (77,2 %) a anémie (65,4 %).

Lymfodepleční chemoterapie před podáním přípravku Aucatzyl také přispívá k laboratorním abnormalitám.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky u celkem 127 pacientů léčených přípravkem Aucatzyl ve studiích FELIX fáze Ib a fáze II. Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a podle frekvence. Frekvence je definována jako: velmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Aucatzyl

a Frekvencet založená na laboratorním parametru 3. nebo vyššího stupně.

b Delirium zahrnuje agitovanost, delirium, dezorientaci, halucinaci, podrážděnost.

c Encefalopatie zahrnuje afázii, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, utlumený stav vědomí, poruchu pozornosti, dysartrii, dysgrafii, encefalopatii, letargii, poruchu paměti, změny duševního stavu, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, somnolenci.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) byl hlášen u 68,5 % pacientů, včetně CRS 3. stupně u 2,4 % pacientů. Medián doby do nástupu CRS jakéhokoli stupně byl 8 dní po první infuzi (rozmezí: 1– 23 dní) s mediánem trvání 5 dní (rozmezí: 1–21 dní).

Ve studii FELIX mělo 80 % pacientů, u kterých se vyskytl CRS, v době lymfodeplece ≥ 5 % blastů v kostní dřeni, přičemž 39 % pacientů mělo > 75 % blastů v kostní dřeni. Nejčastější projevy CRS u pacientů, u kterých se vyskytl CRS, zahrnovaly horečku (68,5 %), hypotenzi (25,2 %) a hypoxii (11,8 %).

U většiny pacientů se vyskytl CRS po první, ale před druhou infuzí přípravku Aucatzyl. Z 87 pacientů, u kterých se vyskytl CRS, se u 64,3 % CRS vyskytl po první, ale před druhou infuzí přípravku Aucatzyl, s mediánem doby do nástupu 6 dní (rozmezí: 3–9 dní). Medián doby do nástupu po druhé infuzi byl 2 dny (rozmezí: 1–2 dny). Primární léčbou CRS byl tocilizumab (75,9 %), přičemž pacienti také dostávali kortikosteroidy (22,9 %) a podstoupili další anticytokinové terapie (13,8 %), viz

bod 4.4.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) / syndrom aktivace makrofágů (MAS)

Po léčbě přípravkem Aucatzyl se mohou objevit HLH/MAS, včetně závažných a život ohrožujících reakcí. Případy HLH/MAS byly hlášeny u 1,6 % pacientů a zahrnovaly příhody 3. stupně s časem nástupu 22. den a příhody 4. stupně s časem nástupu 41. den. U jednoho pacienta se po infuzi přípravku Aucatzyl vyskytla souběžná příhoda ICANS (viz bod 4.4).

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami

ICANS byl hlášen u 29 pacientů (22,8 %). ICANS ≥ 3. stupně se po léčbě přípravkem Aucatzyl vyskytl u 9 pacientů (7,1 %). U 1 pacienta (1,1 %) se vyskytl ICANS 4. stupně. Mezi nejčastější příznaky patřil stav zmatenosti (9,4 %) a třes (4,7 %).

Ve studii FELIX měla většina pacientů, u kterých se vyskytl ICANS (89,7 %), a všichni pacienti,

u kterých se vyskytl ICANS ≥ 3. stupně, v době lymfodepleční léčby > 5 % blastů v kostní dřeni. Z pacientů, u nichž se vyskytl ICANS ≥ 3. stupně, vykazovalo 5 pacientů > 75 % blastů v kostní dřeni.

Medián doby do nástupu příhody ICANS byl 12 dní (rozmezí: 1–31 dní) s mediánem trvání 8 dní (rozmezí: 1–53 dní). Medián doby do nástupu příhody ICANS po první infuzi a před druhou infuzí byl 8 dní (rozmezí: 1–10 dní) a po druhé infuzi 6,5 dne (rozmezí: 2–22 dní). U většiny pacientů (62,1 %) došlo k nástupu ICANS po druhé infuzi.

Dvacet čtyři pacientů podstoupilo léčbu ICANS. Všichni léčení pacienti užívali vysoké dávky kortikosteroidů a 12 pacientů profylakticky užívalo antiepileptika (viz bod 4.4).

Prodloužená cytopenie

V bezpečnostního souboru (n=127) byl medián doby ode dne infuze přípravku Aucatzyl do úpravy počtu neutrofilů na ≥ 0,5 × 10⁹/l a ≥ 1 × 10⁹/l (na základě počtů při screeningu) 0,8 měsíce a 1,9 měsíce.

Cytopenie ≥ 3. stupně byly 1 měsíc po infuzi pozorovány u 68,5 % pacientů a zahrnovaly neutropenii (57,5 %) a trombocytopenii (52,0 %). Cytopenie 3. nebo vyššího stupně byly 3 měsíce po infuzi přípravku Aucatzyl pozorovány u 21,3 % pacientů a zahrnovaly neutropenii (13,4 %)

a trombocytopenii (13,4 %) (viz bod 4.4).

Infekce

Infekce (všechny stupně) se po infuzi přípravku Aucatzyl vyskytly u 70,9 % pacientů. Infekce 3. nebo

4. stupně, jejichž původcem nebylo onemocnění COVID-19, se vyskytly u 44,9 % pacientů, včetně infekce nespecifikovaným patogenem (24,4 %), bakteriální infekce (11,0 %), sepse (10,2 %), virové infekce (5,5 %) a mykotické infekce (4,7 %).

U 0,8 % pacientů byly hlášeny fatální infekce nespecifikovaným patogenem. Fatální sepse se vyskytla u 3,9 % pacientů.

Po infuzi přípravku Aucatzyl byla u 23,6 % pacientů pozorována febrilní neutropenie 3. nebo vyššího stupně, která může být souběžná s výskytem CRS (viz bod 4.4).

Hypogamaglobulinemie

U 9,4 % pacientů léčených přípravkem Aucatzyl byla hlášena hypogamaglobulinemie, včetně 2 případů (1,6 %) hypogamaglobulinemie 3. stupně (viz bod 4.4).

Imunogenita

Humorální imunogenita přípravku Aucatzyl byla měřena pomocí testu pro detekci protilátek proti přípravku Aucatzyl. Ve studii FELIX mělo 8,7 % pacientů před infuzí pozitivní test na protilátky anti- CD19 CAR. Léčbou indukované protilátky anti-CD19 CAR byly detekovány u 1,6 % pacientů.

Neexistuje žádný důkaz, podle něhož by přítomnost preexistujících nebo postinfuzních protilátek anti- CD19 CAR ovlivňovala účinnost, bezpečnost, počáteční expanzi a perzistenci přípravku Aucatzyl.

Buněčná imunogenita přípravku Aucatzyl byla měřena pomocí enzymově vázaného imunosorbentového bodového testu pro detekci T-buněčných odpovědí měřených produkcí interferonu gama (IFN-γ) na celou délku anti-CD19 CAR. Pouze 3,1 % (3/96) pacientů mělo po infuzi pozitivní test v odečtu buněčné imunogenity (IFN-γ). Neexistuje žádný důkaz, podle něhož by buněčná imunogenita ovlivňovala kinetiku počáteční expanze a perzistence přípravku Aucatzyl nebo bezpečnost či účinnost přípravku Aucatzyl.

Sekundární malignity

Po léčbě jinými přípravky CAR T-lymfocytů byly hlášeny případy následujících nežádoucích účinků, které se mohou vyskytnout také po léčbě přípravkem Aucatzyl: sekundární malignita T-buněčného původu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Během klinických studií byl výskyt předávkování při podání první dávky pozorován u 3,9 % pacientů. Všech 5 pacientů mělo vysokou nádorovou zátěž. Měli dostat první dávku 10 × 10⁶, ale dostali vyšší dávku v rozmezí 68 a 103 × 10⁶ CAR T-lymfocytů. U pacientů, u kterých došlo k předávkování, byly pozorovány CRS, ICANS a HLH včetně závažných příhod. V případě podezření na předávkování je třeba jakékoli nežádoucí účinky léčit v souladu s poskytnutými pokyny (viz bod 4.4).