EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE 2MG/ML Injekční roztok

Epirubicin je indikován k léčbě řady neoplastických onemocnění včetně:

• karcinomu prsu,

• pokročilého karcinomu ovaria

• karcinomu žaludku

• malobuněčného karcinomu plic.

  Při intravezikálním podání vykazoval epirubicin prospěšnost v léčbě

• papilárního karcinomu přechodových buněk močového měchýře,

• karcinomu močového měchýře in situ,

• intravezikální profylaxe recidivy superficiálního karcinomu močového měchýře po transuretrální resekci.

Dávkování

Aby se zabránilo kardiální toxicitě, celková kumulativní dávka nemá překročit 900 - 1000 mg/m² epirubicin-hydrochloridu (viz bod 4.4).

Běžné dávkování

Pokud se epirubicin-hydrochlorid používá v monoterapii, doporučená dávka u dospělých 60 -

90 mg/m² tělesného povrchu . Epirubicin-hydrochlorid je nutné podávat intravenózní injekcí po dobu 3 až 5 minut. Dávku je nutné opakovat v 21denních intervalech v závislosti na hematologickém stavu pacienta a funkci kostní dřeně.

Jestliže se projeví známky toxicity, včetně závažné neutropenie/neutropenické horečky a trombocytopenie (které mohou přetrvávat 21. den), může být nutná úprava dávky nebo odložení následné dávky.

Vysoká dávka

Při léčbě rakoviny plic vysokými dávkami se má epirubicin v monoterapii podávat podle následujícího režimu:

• Malobuněčný karcinom plic (dříve neléčený): 120 mg/m² epirubicin-hydrochloridu v den 1, každé 3 týdny.

  Při léčbě vysokou dávkou lze epirubicin podávat jako intravenózní bolus po dobu 3 až 5 minut nebo jako infuzi v délce trvání až 30 minut.

  Karcinom prsu

  Při adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu u pacientek s pozitivním nálezem lymfatických uzlin se doporučují intravenózní dávky epirubicin-hydrochloridu v rozsahu od 100 mg/m² (jako jediná dávka v den 1) do 120 mg/m² (ve dvou rozdělených dávkách v 1. a 8. dnu) každé 3 až 4 týdny v kombinaci s intravenózně podávaným cyklofosfamidem a 5-fluoruracilem a perorálně podávaným tamoxifenem.

  Nižší dávky (60 - 75 mg/m² pro běžnou léčbu a 105 - 120 mg/m² pro léčbu vysokými dávkami) se doporučují u pacientek, jejichž funkce kostní dřeně byla narušena předchozí chemoterapií či

  radioterapií, věkem nebo neoplastickou infiltrací kostní dřeně. Celková dávka na cyklus může být rozdělena do 2 až 3 následných dnů.

  V monoterapii a kombinované chemoterapii různých dalších tumorů se často používají následující dávky epirubicin-hydrochloridu, jak vyplývá z následující tabulky:

  Indikace karcinomu	Dávka epirubicin-hydrochloridu (mg/m²)a
  	Monoterapie	Kombinovaná terapie
  Pokročilý karcinom ovaria	60 - 90	50 - 100
  Karcinom žaludku	60 - 90	50
  Malobuněčný karcinom plic	120	120
  Karcinom močového měchýře	Intravezikální podání50 mg/50 ml nebo 80 mg/50 ml (karcinom in situ)Profylaxe:50 mg/50 ml týdně po dobu4 týdnů, poté měsíčně po dobu 11 měsíců

  a Dávky se obecně podávají 1. den nebo 1., 2. a 3. den v 21denních intervalech.

  Kombinovaná terapie

  Jestliže se epirubicin-hydrochlorid používá v kombinaci s dalšími cytotoxickými přípravky, dávka má být příslušně redukována. Běžně používané dávky jsou uvedeny v tabulce výše.

  Porucha funkce jater

  Hlavní eliminační cestou epirubicinu je hepatobiliární systém. U pacientů s poruchou funkce jater se má dávka snížit podle hladin bilirubinu v séru, a to následovně:

  Bilirubin v séru	SGOT	Snížení dávky
  1,4 až 3 mg/100 ml		50 %
  > 3 mg/100 ml	> 4krát nad horní hranicinormálníchhodnot	75 %

  Porucha funkce ledvin

  Ukazuje se, že mírná porucha funkce ledvin nevyžaduje snížení dávky s ohledem na omezené

  množství epirubicinu vylučovaného touto cestou. U pacientů s hladinou kreatininu v séru > 5 mg/dl může být snížení dávky nezbytné.

  Pediatrická populace

  Bezpečnost a účinnost epirubicinu u dětí nebyla stanovena.

  Způsob podání

  Epirubicin je určen pouze pro intravenózní nebo intravezikální podání.

  Intravenózní podání

  Intravenózně se doporučuje podávat epirubicin pomocí hadičky volně tekoucí infuzí roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) po kontrole řádného zavedení jehly do žíly. Je nutné postupovat pečlivě, aby se zabránilo extravazaci (viz bod 4.4). V případě extravazace je nutné podávání okamžitě zastavit.

  Intravezikální podání

  Epirubicin lze podávat intravezikálně k léčbě superficiálního karcinomu močového měchýře a karcinomu in situ. Nemá být podáván intravezikálně při léčbě invazivních tumorů, které pronikly

  stěnou močového měchýře. V těchto situacích je vhodnější systémová terapie nebo chirurgický zákrok (viz bod 4.3). Epirubicin byl rovněž úspěšně používán intravezikálně jako profylaktický přípravek po transuretrální resekci superficiálních tumorů, aby se zabránilo recidivě onemocnění.

  Pro léčbu superficiálního karcinomu močového měchýře se doporučuje následující režim, který využívá níže uvedenou tabulku ředění:

  Instilace 50 mg/50 ml jednou týdně po dobu 8 týdnů (naředěno roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo vodou pro injekce).

  Pokud bude zjištěná lokální toxicita: Doporučuje se snížit dávku na 30 mg/50 ml.

  Karcinom in situ: Až do 80 mg/50 ml (v závislosti na individuální snášenlivosti u daného pacienta) Pro profylaxi: podání 50 mg/50 ml jednou týdně po dobu 4 týdnů a dále instilace stejné dávky jednou měsíčně po dobu 11 měsíců.

  Tabulka ředění pro roztoky k instilaci do močového měchýře

  Požadovaná dávka epirubicin- hydrochloridu	Objem injekce epirubicin- hydrochloridu 2 mg/ml	Objem vody pro injekce nebo 0,9 % sterilníhofyziologického roztoku pro ředění	Celkový objem instilace do močového měchýře
  30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
  50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
  80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

  Roztok se má intravezikálně zadržovat 1 až 2 hodiny. Aby se zabránilo naředění močí, je zapotřebí poučit pacienta, aby nepil žádnou tekutinu po 12 hodin před instilací. Během instilace je zapotřebí pacienta příležitostně otáčet a poučit, aby se po ukončení instilace vymočil.

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na ostatní antracykliny nebo antracendiony.

Kojení (viz bod 4.6.)

Intravenózní podání:

• perzistentní myelosuprese

• těžká porucha funkce jater

• těžká myokardiální nedostatečnost

• nedávný infarkt myokardu

• těžké arytmie

• předchozí léčby maximálními kumulativními dávkami epirubicinu a/nebo jiných antracyklinů a antracendionů (viz bod 4.4)

• pacienti s akutními systémovými infekcemi

• nestabilní angina pectoris

• myokardiopatie

• akutní zánětlivá srdeční onemocnění

• těžký zánět sliznic v ústech a/nebo gastrointestinálním traktu

  Intravezikální podání:

• infekce močových cest

• invazivní tumory pronikající stěnou močového měchýře

• problémy s katetrizací

• zánět močového měchýře

• hematurie

• kontrahovaný močový měchýř

• velký objem zbytkové moči

Obecná

Epirubicin má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s cytotoxickou léčbou.

Pacienti by se před zahájením léčby epirubicinem měli zotavit z akutní toxicity předchozí cytotoxické léčby (jako jsou stomatitida, mukozitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).

Zatímco léčba vysokými dávkami epirubicin-hydrochloridu (např. ≥ 90 mg/m² jednou za 3 až 4 týdny) způsobuje nežádoucí účinky obecně podobné těm, jež se vyskytují při podání standardní dávky

(< 90 mg/m² jednou za 3 až 4 týdny), závažnost neutropenie a stomatitidy/mukozitidy může být vyšší. Léčba vysokými dávkami epirubicin-hydrochloridu vyžaduje, aby byla věnována zvláštní pozornost výskytu možných klinických komplikací způsobených hlubokou myelosupresí.

Srdeční funkce

Rizikem léčby antracykliny je kardiotoxicita. Toto riziko se může projevit časnými (tj. akutními) nebo pozdními (opožděnými) příhodami.

Časné (tj. akutní) příhody

Časná kardiotoxicita epirubicinu spočívá především v sinusové tachykardii a/nebo abnormalitách

elektrokardiogramu (EKG), jako jsou nespecifické změny vlny ST-T. Byly též hlášeny tachyarytmie, včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí, ventrikulární tachykardie a bradykardie, stejně jako

atrioventrikulární blokáda a raménková blokáda. Tyto účinky obvykle nejsou předzvěstí následného vzniku opožděné kardiotoxicity, jen vzácně jsou klinicky významné a obvykle bývají přechodné,

reverzibilní a nejsou důvodem pro přerušení léčby epirubicinem.

Pozdní (tj. opožděné) příhody

Opožděná kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi léčby epirubicinem nebo během 2 až

3 měsíců po ukončení léčby, byly však hlášeny i pozdější příhody (několik měsíců až let po ukončení léčby). Opožděná kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé komory (LVEF) a/nebo známkami a symptomy městnavého srdečního selhání (CHF), jako je dušnost, plicní edém, posturální edém, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a galopový rytmus srdce.

Život ohrožující CHF je nejtěžší formou antracyklinem způsobené kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léčivého přípravku.

Riziko vzniku CHF rychle stoupá při zvýšení celkové kumulativní dávky epirubicin-hydrochloridu na více než 900 mg/m²; tuto kumulativní dávku lze překročit pouze s mimořádnou opatrností (viz

bod 5.1).

Sledování srdeční funkce

Srdeční funkce má být hodnocena dříve, než pacienti podstoupí léčbu epirubicinem a musí být sledována během celé léčby, aby bylo minimalizováno riziko vzniku těžkého poškození srdce.

Riziko lze snížit pravidelným sledováním LVEF během léčby a okamžitým vysazením epirubicinu při prvních známkách zhoršení funkce. Vhodná kvantitativní metoda pro opakované hodnocení srdeční funkce (hodnocení LVEF) zahrnuje multisynchronizovanou radionuklidovou angiografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se výchozí kardiologické hodnocení pomocí EKG a

snímání MUGA nebo echokardiografie ECHO, a to zvláště u pacientů, u nichž existuje riziko zvýšené kardiotoxicity. Je nutné provést opakované stanovení LVEF prostřednictvím MUGA nebo ECHO

zvláště při vyšších, kumulativních dávkách antracyklinů. Během celého následného sledování musí být použita stejná technika hodnocení.

Vzhledem k riziku kardiomyopatie je možné překročit kumulativní dávku 900 mg/m² pouze s mimořádnou opatrností.

Kardiomyopatie vyvolaná antracykliny je spojována s perzistentní redukcí napětí QRS, prolongací systolického intervalu (PEP) za normální limity a snížením ejekční frakce (LVET). Změny na elektrokardiogramu (EKG) mohou ukazovat na kardiomyopatii indukovanou antracykliny, ale EKG není citlivá nebo specifická metoda pro sledování kardiotoxicity spojené s antracykliny.

Mezi rizikové faktory kardiotoxicity patří aktivní nebo latentní kardiovaskulární onemocnění,

prodělaná nebo konkomitantní radioterapie mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí léčba dalšími antracykliny nebo antracendiony, konkomitantní užívání dalších léčivých přípravků, které mohou suprimovat srdeční kontraktilitu, nebo kardiotoxických léčivých přípravků (např. trastuzumab) (viz bod 4.5) se zvýšeným rizikem u starších pacientů.

Sledování srdeční funkce musí být zvláště striktní u pacientů užívajících vysoké kumulativní dávky a u pacientů s rizikovými faktory. Kardiotoxicita u epirubicinu se však může projevit při nižších

kumulativních dávkách bez ohledu na to, zda u pacienta existují rizikové kardiologické faktory či nikoli.

Je pravděpodobné, že toxicita epirubicinu a dalších antracyklinů nebo antracendionů je aditivní.

Po expozici epirubicinu in utero byly ojediněle hlášeny kardiotoxické příhody u plodu/novorozence, včetně úmrtí plodu (viz bod 4.6).

Kardiotoxicita v kombinaci s trastuzumabem

Srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída II–IV) bylo pozorováno u pacientů

léčených trastuzamabem samostatně nebo v kombinaci s antracykliny, jako je například epirubicin. To může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím.

Trastuzumab a antracykliny, jako například epirubicin, nemají být používány současně v kombinaci, s výjimkou dobře kontrolovaných klinických studií s monitorováním srdeční činnosti. Pacienti, kterým byly dříve podávány antracykliny, jsou také vystaveni riziku kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem, i když riziko je nižší než při současném podávání trastuzumabu a antracyklinů. Udávaný poločas trastuzumabu je variabilní. Látka může v krevním oběhu přetrvávat až 7 měsíců. Je-li to možné, lékaři tedy nemají aplikovat léčbu na bázi antracyklinů až po dobu 7 měsíců po ukončení podávání

trastuzumabu. Jsou-li antracykliny podávány před uplynutím této doby, doporučuje se důkladné sledování srdeční funkce.

Pokud se v průběhu léčby trastuzumabem po léčbě epirubicinem vyvine symptomatické srdeční selhání, musí se léčit standardní medikací pro tento účel.

Hematologická toxicita

Jako jiné cytotoxické přípravky může i epirubicin způsobit myelosupresi. Hematologické profily je

nutné hodnotit před každým cyklem léčby epirubicinem a během něj, a to včetně diferenciálního počtu bílých krvinek (WBC). Na dávce závislá reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie

(neutropenie) je hlavním projevem hematologické toxicity epirubicinu a nejběžnějším typem akutní toxicity limitujícím dávku tohoto léčivého přípravku. Leukopenie a neutropenie jsou obvykle vážnější při léčbě vysokými dávkami a nejnižších hodnot ve většině případů dosahují mezi 10. až 14. dnem po podání léčivého přípravku; obvykle bývají přechodné a hodnoty počtu bílých krvinek WBC/neutrofilů se vracejí ve většině případů k normálu do 21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a anemie.

Mezi klinické důsledky těžké myelosuprese patří horečka, infekce, sepse/septikémie, septický šok, krvácení, tkáňová hypoxie nebo smrt.

Sekundární leukémie

Sekundární leukémie bez preleukemické fáze nebo s ní byla hlášena u pacientů léčených antracykliny, včetně epirubicinu. Sekundární leukémie je běžnější, jsou-li takové léčivé přípravky podávány

v kombinaci s antineoplastickými přípravky poškozujícími DNA, v kombinaci s radioterapií, pokud byli pacienti masivně předléčeni cytotoxickými léčivými přípravky nebo pokud byly zvýšeny dávky antracyklinů. U těchto leukémií může být období latence 1 až 3 roky (viz bod 5.1).

Gastrointestinální

Epirubicin je emetogenní. Brzy po podání léčivého přípravku se obvykle projeví mukositida/stomatitida a v případě, že je těžká, se může během několika dní vyvinout ulcerace sliznic. Většina pacientů se z tohoto nežádoucího účinku zotaví do třetího týdne léčby.

Jaterní funkce

Hlavní cestou eliminace epirubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou epirubicinem a během ní je nutné hodnotit celkový bilirubin v séru a hladiny AST. U pacientů se zvýšenou hladinou bilirubinu nebo AST může dojít k pomalejší clearance léčivého přípravku a zvýšení celkové toxicity. U těchto

pacientů se doporučují nižší dávky (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se epirubicin nemá podávat (viz bod 4.3).

Renální funkce

Před léčbou a během ní je nutné hodnotit kreatinin v séru. U pacientů, kteří mají hladinu kreatininu v séru > 5 mg/dl je nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Účinky na místo vpichu

Důsledkem vpichu do malé cévy nebo opakovaných injekcí do stejné žíly může být fleboskleróza. Dodržování doporučených postupů aplikace může minimalizovat riziko flebitidy/tromboflebitidy v místě vpichu (viz bod 4.2).

Extravazace

Extravazace epirubicinu během nitrožilní injekce může způsobit místní bolest, těžké tkáňové léze

(vezikaci, těžkou celulitidu) a nekrózu. Pokud se během nitrožilní aplikace epirubicinu objeví příznaky nebo symptomy extravazace, je nutné infuzi tohoto léčivého přípravku okamžitě přerušit. Nežádoucím účinkům extravazace antracyklinů lze zabránit nebo je snížit okamžitým použitím specifické léčby, např. dexrazoxanem (viz příslušné údaje pro použití těchto přípravků). Bolest pacienta lze zmírnit

ochlazením příslušného místa a jeho chlazením použitím kyseliny hyaluronové a dimethylsulfoxidu (DMSO). Poté je nutné pacienta důkladně sledovat, neboť se za několik týdnů poté může projevit nekróza. Pokud dojde k extravazaci, je nutné se poradit s plastickým chirurgem o provedení možné excize.

Ostatní

Stejně jako u dalších cytotoxických látek byla současně s podáváním epirubicinu hlášena tromboflebitida a tromboembolické jevy včetně plicní embolie (v některých případech smrtelné).

Syndrom nádorového rozpadu

Epirubicin může vyvolat hyperurikémii v důsledků rozsáhlého katabolismu purinů, který je doprovázen rychlým rozpadem neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu) vyvolanou léčivým přípravkem. Po zahájení léčby je nutné hodnotit hladinu kyseliny močové v krvi, draslíku, fosforečnanu vápenatého a kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem pro

prevenci hyperurikémie může minimalizovat potenciální komplikace syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená citlivost vůči infekcím

Je třeba zabránit podávání živých vakcín pacientům, u nichž došlo k imunokompromitaci

chemoterapeutiky včetně epirubicinu, protože to může vést ke vzniku závažných nebo smrtelných infekcí (viz bod 4.5). To platí i po dobu 6 měsíců po ukončení chemoterapie. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny mohou být podávány pacientům, kteří dostávají epirubicin, ale odpověď na tyto vakcíny může být snížena. Je třeba se vyhnout kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti dětské obrně.

Reprodukční soustava

Epirubicin může způsobit genotoxicitu. Ženy a muži léčení epirubicinem mají užívat vhodné

antikoncepční prostředky. Pacientům, kteří po skončení léčby chtějí mít děti, by mělo být doporučeno genetické poradenství, pokud je vhodné a dostupné (viz bod 4. 6).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,154 mmol (neboli 3,54 mg) sodíku v 1 ml injekčního roztoku, který je nutné zohlednit u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku. Různé velikosti balení přípravku Epirubicin hydrochloride obsahují následující množství sodíku:

Injekční lahvička 5 ml: Tato velikost balení obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku,

to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Injekční lahvička 10 ml: Tato velikost balení obsahuje 35,42 mg sodíku, což odpovídá 1,77 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Injekční lahvička 25 ml: Tato velikost balení obsahuje 88,55 mg sodíku, což odpovídá 4,43 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Injekční lahvička 50 ml: Tato velikost balení obsahuje 177,1 mg sodíku, což odpovídá 8,86 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Injekční lahvička 100 ml: Tato velikost balení obsahuje 354,21 mg sodíku, což

odpovídá 17,71 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Další varování a bezpečnostní opatření pro ostatní cesty podávání

Intravezikální cesta

Podávání epirubicinu může vyvolat symptomy chemické cystitidy (jako je dysurie, polyurie, nokturie, strangurie, hematurie, dyskomfort močového měchýře, nekróza stěny močového měchýře) a

konstrikce močového měchýře. Zvláštní pozornost je třeba věnovat problémům s katetrizací (např. uretrální obstrukce v důsledku masivních intravezikálních tumorů).

Pokud dochází k refluxu moči z močového měchýře do ledvinné pánvičky (vezikorenální reflux), je nutné pravidelně sledovat funkci ledvin.

Epirubicin se používá především v kombinaci s dalšími cytotoxickými léčivými přípravky. Může se projevit aditivní toxicita, a to především s ohledem na kostní dřeň/hematologické a gastrointestinální účinky (viz bod 4.4).

Potenciální riziko kardiotoxicity se může zvyšovat u pacientů, jimž byly konkomitantně podány kardiotoxické přípravky (např. 5-fluoruracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxany) nebo u pacientů, kteří podstoupili nebo souběžně podstupují radioterapii mediastinální oblasti. Použití epirubicinu

v kombinované chemoterapii s dalšími potenciálně kardiotoxickými léčivými přípravky a konkomitantní použití dalších kardioaktivních látek (např. blokátory kalciových kanálů) vyžaduje sledování srdeční funkce v průběhu celé léčby.

Epirubicin je extenzivně metabolizován játry. Změny jaterní funkce způsobené konkomitantní léčbou mohou mít vliv na metabolismus epirubicinu, farmakokinetiku, účinnost léčby anebo toxicitu (viz bod 4.4).

Antracykliny včetně epirubicinu nemají být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými přípravky, pokud není srdeční funkce pacienta pečlivě sledována. Pacienti, jimž jsou po ukončení léčby dalšími kardiotoxickými přípravky (zvláště těch s dlouhým poločasem, jako je trastuzumab) podávány antracykliny, mohou být též ohroženi zvýšeným rizikem vzniku kardiotoxicity. Udávaný poločas trastuzumabu je variabilní. Látka může v krevním oběhu přetrvávat až 7 měsíců. Je-li to možné, lékaři tedy nemají aplikovat léčbu na bázi antracyklinů až po dobu 7 měsíců po ukončení

podávání trastuzumabu. Jsou-li antracykliny podávány před uplynutím této doby, doporučuje se důkladné sledování srdeční funkce.

U pacientů, jimž je podáván epirubicin, je nutné vyhnout se očkování živou vakcínou. To platí i po dobu 6 měsíců po ukončení chemoterapie. Podávat lze usmrcené nebo inaktivované vakcíny; odpověď na takové vakcíny však může být snížená. Během léčby epirubicinem by se pacienti měli rovněž

vyhýbat kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti dětské obrně.

Cimetidin zvyšoval AUC epirubicinu o 50 % a během léčby epirubicinem jej nelze podávat.

Je-li před epirubicinem podáván paklitaxel, může způsobit zvýšení koncentrací nepřeměněného epirubicinu a jeho metabolitů v plazmě, metabolity epirubicinu však nejsou toxické ani aktivní.

Současné podávání paklitaxelu nebo docetaxelu nemělo vliv na farmakokinetiku epirubicinu, pokud byl epirubicin podáván před taxanem. Tuto kombinaci lze použít, jsou-li oba tyto přípravky podávány střídavě. Infuze epirubicinu a paklitaxelu je nutné aplikovat s intervalem nejméně 24 hodin mezi

oběma přípravky.

Jedna studie zjistila, že docetaxel může zvyšovat plazmatické koncentrace metabolitů epirubicinu, je-li podán bezprostředně po epirubicinu.

Verapamil (racemát) může měnit farmakokinetiku epirubicinu. Dexverapamil (R-enantiomer) může případně zvýšit jeho tlumivé účinky na kostní dřeň.

Chinin může akcelerovat počáteční distribuci epirubicinu z krve do tkání a může ovlivňovat dělení červených krvinek při užívání epirubicinu.

Současné podání interferonu ^α2b ^{může způsobit snížení jak poločasu terminální eliminace, tak celkové} clearance epirubicinu.

Neustále je nutné mít na paměti možnost význačné poruchy hematopoézy, pokud byli pacienti předtím léčeni přípravky, které ovlivňují kostní dřeň (tj. cytostatika, sulfonamidy, chloramfenikol,

difenylhydantoin, amidopyrinové deriváty, antiretrovirové přípravky).

Zvýšení myelosuprese se může vyskytovat u pacientů dostávajících kombinovanou terapii

antracyklinu a dexrazoxanu.

Léčivé přípravky, které zpomalují vylučování kyseliny močové (např. sulfonamidy, některá diuretika), mohou při současném užívání epirubicinu vést ke zvýšené hyperurikémii.

Epirubicin se váže na heparin; může dojít k precipitaci a ztrátě účinnosti obou látek.

Údaje o použití epirubicinu u těhotných žen nejsou k dispozici nebo jsou omezené. Podobně jako

ostatní přípravky proti karcinomům vykazuje epirubicin mutagenní a karcinogenní vlastnosti u zvířat (viz bod 5.3). Experimentální údaje u zvířat svědčí o tom, že je-li epirubicin podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu.

Těhotenství

Vyhněte se užívání epirubicinu během 1. trimestru. Dostupné údaje u lidí neprokazují ani nevylučují závažné vrozené vady nebo spontánní potraty spojené s užíváním epirubicinu během 2. a 3. trimestru.

Ženy musí být plně informovány o možném nebezpečí pro plod a má se zvážit možnost genetického poradenství v případě, že otěhotní v průběhu léčby epirubicinem. Při chemoterapii karcinomu se

epirubicin nemá používat u těhotných žen nebo žen ve fertilním věku, které by mohly otěhotnět, pokud potenciální výhody pro matku nepřeváží nad možnými riziky pro plod.

Sporadicky byly hlášeny případy přechodné ventrikulární hypokineze u plodu a/nebo novorozence, přechodného zvýšení srdečních enzymů a úmrtí plodu v důsledku podezření na kardiotoxicitu vyvolanou antracykliny po expozici epirubicinu in utero ve 2. a/nebo 3. trimestru (viz bod 4.4). Plod a/nebo novorozenec musí být sledován z hlediska kardiotoxicity a testy musí být prováděny v souladu s obvyklými pokyny pro standardní péči.

Kojení

Bylo zjištěno, že se epirubicin vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se epirubicin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnoho léčivých přípravků, včetně antracyklinů, vylučuje do lidského mateřského mléka a vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům

epirubicinu na kojené děti mají matky před podáním tohoto léčivého přípravku ukončit kojení. Podávání přípravku Epirubicin hydrochloride je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženám je třeba doporučit, aby nejméně 7 dní po poslední dávce nekojily.

Fertilita

Nejsou k dispozici přesvědčivé informace o tom, zda má epirubicin negativní vliv na lidskou plodnost nebo zda má teratogenní účinky. Epirubicin může způsobit chromozomální poškození spermatozoí u člověka.

Pacienti mužského pohlaví léčení epirubicinem se mají před léčbou poradit o konzervaci spermií,

protože v důsledku léčby epirubicinem může dojít k neplodnosti. Muži i ženy užívající epirubicin mají být informováni o možném nebezpečí nežádoucího účinku na potomstvo a na reprodukci.

Epirubicin může způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu u žen před menopauzou.

Ženy ve fertilním věku/ antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají být informovány, že během léčby je třeba se vyhnout těhotenství a že je třeba používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce. Muži léčení epirubicinem mají být informováni, že během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce musí být používána účinná antikoncepce.

Vliv epirubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyl systematicky hodnocen. Epirubicin může způsobovat epizody nevolnosti a zvracení, které mohou dočasně vést ke zhoršení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Během léčby epirubicinem byly zjištěny a nahlášeny dále uvedené nežádoucí účinky s následující četností:

Vznik nežádoucích účinků lze očekávat u více než 10 % léčených pacientů. Nejběžnějšími

nežádoucími účinky jsou myelosuprese, gastrointestinální nežádoucí účinky, anorexie, alopecie a infekce.

§Po intravezikálním podání

*Nežádoucí reakce identifikovaná po uvedení na trh Popis vybraných nežádoucích účinků

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Sekundární akutní myeloidní leukémie s preleukemickou fází či bez ní u pacientů léčených epirubicinem v kombinaci s antineoplastickými přípravky poškozujícími DNA.

Tyto leukémie mají krátkou (1 až 3 roky) dobu latence.

Poruchy krve a lymfatického systému

Vysoké dávky epirubicinu byly podávány bezpečně velkému počtu neléčených pacientů, kteří měli různé solidní tumory, a vyvolaly nežádoucí příhody, které se nelišily od příhod pozorovaných při

konvenčních dávkách s výjimkou reverzibilní závažné neutropenie (< 500 neutrofilů/mm³ po < 7 dnů), která se vyskytovala u většiny pacientů. Pouze malý počet pacientů vyžadoval hospitalizaci a podpůrnou léčbu kvůli závažným infekčním komplikacím při vysokých dávkách.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie normálně reversibilní se objevuje u 60 – 90 % léčených případů; je doprovázena nedostatkem růstu vousů u mužů.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Mukozitida – může nastat 5 až 10 dnů po zahájení léčby a obvykle zahrnuje stomatitidu s plochami bolestivých erozí, ulcerace a krvácení, hlavně po stranách jazyka a na sliznici pod jazykem.

Může se objevit lokální bolest a nekróza tkáně (po náhodné paravenózní injekci).

Intravezikální podání

Vzhledem k tomu, že se po intravezikální instilaci vstřebá jen malé množství léčivé látky, jsou

závažné systémové nežádoucí účinky a alergické reakce vzácné. Často jsou hlášeny místní reakce, jako pocit pálení a časté močení (polakisurie). Byla hlášena občasná bakteriální nebo chemická cystidida (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Akutní předávkování epirubicinem způsobí těžkou myelosupresi (během 10 - 14 dní; především leukopenii a trombocytopenii), gastrointestinální toxické účinky (především mukozitidu) a akutní srdeční komplikace (do 24 hodin). Při podání antracyklinů bylo sledováno latentní srdeční selhání několik měsíců až let po ukončení léčby (viz bod 4.4).

Léčba

Pokud se objeví příznaky intoxikace, je třeba podávání epirubicinu okamžitě ukončit a zahájit symptomatickou léčbu. V případě postižení srdce je třeba konzultace s kardiologem. V případě

výrazné myelosuprese je třeba zvážit substituci chybějících krevních složek a převoz pacienta do sterilní místnosti. Epirubicin nelze účinně dialyzovat in vivo. Specifické antidotum není známo. Pacienti musí být pečlivě sledováni.