ERTAPENEM SUN 1G Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J01DH03

Mechanismus účinku

Ertapenem inhibuje syntézu stěn bakteriálních buněk navázáním na proteiny vázající penicilin (penicillin binding proteins, PBPs). U Escherichia coli je afinita nejsilnější u PBPs 2 a 3.

Vztah farmakokinetika/farmakodynamika (FK/FD)

Podobně jako v případě beta–laktamových antimikrobiálních látek bylo v preklinických FK/FD studiích prokázáno, že doba, kdy plazmatická koncentrace ertapenemu překročí MIC infikujícího mikroorganismu, nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence

U druhů považovaných za citlivé k ertapenemu byla rezistence v rámci surveillance studií prováděných v Evropě méně častá. U rezistentních izolovaných patogenů byla rezistence vůči jiným antibakteriálním přípravkům ze skupiny karbapenemů pozorována pouze u některých izolovaných patogenů. Ertapenem je účinně stabilní vůči hydrolýze většinou beta-laktamázových skupin včetně penicilináz, cefalosporináz a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem, ne však vůči

metalo-beta-laktamázám.

Stafylokoky rezistentní k meticilinu a enterokoky jsou rezistentní vůči ertapenemu v důsledku necitlivosti na cílové PBP; P. aeruginosa a další nefermentující bakterie jsou většinou rezistentní, pravděpodobně v důsledku limitované penetrace a aktivního efluxu.

Rezistence u enterobakterií není častá a ertapenem je většinou účinný proti producentům beta- laktamáz s rozšířeným spektrem (extended–spectrum beta–lactamases, ESBL). Rezistence však může být pozorována, jsou-li přítomné ESBL nebo jiné silné beta–laktamázy (např. typy AmpC) ve spojení se sníženou permeabilitou, v důsledku , ztráty jednoho nebo více porinů vnější membrány, nebo se zvýšeně regulovaným efluxem. Rezistence také může nastat při získání beta–laktamáz s významnou karbapenem hydrolyzující aktivitou (např. metalo–beta–laktamázy IMP a VIM nebo typy KPC),

i když jsou vzácné.

Mechanismus účinku ertapenemu se liší od mechanismu dalších skupin antibiotik, jako jsou chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Mezi ertapenemem a těmito látkami nedochází k žádné zkřížené rezistenci. Mikroorganizmy však mohou vykazovat rezistenci k více než jedné skupině antibakteriálních látek, kdy mechanismus rezistence je nebo zahrnuje neprostupnost některých sloučenin a/nebo efluxní pumpy.

Hraniční koncentrace

Hraniční hodnoty MIC (breakpoints) stanovené metodikou EUCAST jsou následující:

• Enterobacterales: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• Streptococcus pneumoniae: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• Haemophilus influenzae: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• M. catarrhalis: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• Gramnegativní anaeroby: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• Grampozitivní anaeroby: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• Skupina Streptococcus viridans: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

• Druhově nespecifické hraniční hodnoty: C ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

  (Pozn.: Citlivost stafylokoků k ertapenemu je odvozena z citlivosti na meticilin a citlivost streptokoků skupin A, B, C a G je odvozena z citlivosti na benzylpenicilin)

  Osoby předepisující lék jsou informovány, že lokální hraniční koncentrace MIC mají být konzultovány, pokud jsou dostupné.

  Mikrobiální citlivost

  Prevalence získané rezistence se může lišit geograficky a s časem pro vybrané druhy, a proto je žádoucí získat lokální informace o rezistenci, zvláště při léčbě těžkých infekcí. V Evropské unii byly hlášeny lokalizované klastry infekcí způsobených mikroorganismy rezistentními ke karbapenemu.

  Níže uvedené informace o tom, zda bude daný mikroorganismus na ertapenem citlivý, nebo ne, jsou pouze orientační.

  Obvykle citlivé druhy:

  Grampozitivní aeroby:Stafylokoky citlivé k meticilinu (včetně Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae*Streptococcus pneumoniae*†Streptococcus pyogenes

  Gramnegativní aeroby: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis*Proteus vulgarisSerratia marcescens

  Anaeroby:Clostridium spp.* (mimo C. difficile) Eubacterium spp.*Fusobacterium spp.* Peptostreptococcus spp.* Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella spp.*

  Druhy, u kterých může být získaná rezistence problém:

  Grampozitivní anaeroby:Stafylokoky rezistentní k meticilinu +#

  Anaeroby:Bacteroides fragilis a skupina B. fragilis spp.*

  Přirozeně rezistentní organismy:

  Grampozitivní aeroby:Corynebacterium jeikeiumEnterokoky včetně Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium

  Gramnegativní aeroby:Aeromonas spp. Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophilia

  Anaeroby:Lactobacillus spp.

  Jiné:Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp.Legionella spp.

  *Aktivita byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

  †Účinnost ertapenemu při léčbě komunitní pneumonie vyvolané penicilin-rezistentním streptokokem Streptococcus pneumoniae nebyla stanovena.

  + frekvence získané rezistence > 50 % v některých členských státech

  # Stafylokoky rezistentní k meticilinu (včetně MRSA) jsou vždy rezistentní na beta–laktamy.

  Údaje z klinických studií

  Účinnost v pediatrických studiích

  Ertapenem byl hodnocen primárně z hlediska bezpečnosti u dětí a sekundárně z hlediska účinnosti

  v randomizovaných srovnávacích, multicentrických studiích u pacientů ve věku od 3 měsíců do 17 let.

  Podíl pacientů s příznivou klinickou odpovědí hodnocenou při návštěvě následující po léčbě v klinické MITT populaci je znázorněn níže:

  Skupina onemocnění†	Věkové rozvrstvení	Ertapenem		Ceftriaxon
  		n/m	%	n/m	%
  Komunitní pneumonie (CAP- Community AcquiredPneumonia)	3 až 23 měsíců	31/35	88,6	13/13	100,0
  	2 až 12 let	55/57	96,5	16/17	94,1
  	13 až 17 let	3/3	100,0	3/3	100,0
  Skupina onemocnění	Věkové rozvrstvení	Ertapenem		Tikarcilin/klavulanát
  		n/m	%	n/m	%
  Intraabdominální infekce (IAI- Intraabdominal Infections)	2 až 12 let	28/34	82,4	7/9	77,8

  	13 až 17 let	15/16	93,8	4/6	66,7
  Akutní pánevní infekce v oblasti pánve (API- Acute PelvicInfections)	13 až 17 let	25/25	100,0	8/8	100,0

  † Zahrnuje 9 pacientů ve skupině s ertapenemem (7 CAP a 2 IAI), 2 pacienty ve skupině s ceftriaxonem (2 CAP) a 1 pacienta s IAI ve skupině s tikarcilinem/klavulanátem se sekundární bakteriemií při vstupu do studie.

Plazmatické koncentrace

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 1 g 30minutovou intravenózní infuzí zdravým mladým dospělým jedincům (ve věku 25 až 45 let) byly 155 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 9 µg/ml 12 hodin po podání dávky a 1 µg/ml 24 hodin po podání dávky.

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě (area under the curve, AUC) ertapenemu u dospělých roste téměř úměrně dávce v rozmezí dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenózních dávkách dospělým v rozmezí od 0,5 do 2 g denně nedochází ke kumulaci ertapenemu.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi ertapenemu v dávce 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacientům ve věku 3 až 23 měsíců byly 103,8 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 13,5 µg /ml 6 hodin po podání dávky a 2,5 µg/ml 12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi ertapenemu v dávce 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacientům ve věku 2 až 12 let byly

113,2 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 12,8 µg/ml 6 hodin po podání dávky a 3,0 µg/ml 12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi ertapenemu v dávce 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacientům ve věku 13 až 17 let byly 170,4 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 7,0 µg/ml 12 hodin po podání dávky a 1,1 µg/ml 24 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě pop jednorázové 30minutové intravenózní infuzi ertapenemu v dávce 1 g třem pacientům ve věku 13 až 17 let byly 155,9 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze) a 6,2 µg/ml 12 hodin po podání dávky.

Distribuce

Ertapenem se ve vysoké míře váže na proteiny v lidské plazmě. U zdravých mladých dospělých (ve věku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje se zvyšováním plazmatických koncentrací, a to přibližně od hodnoty 95 % při přibližné plazmatické koncentraci < 50 µg/ml

k přibližně 92 % při přibližné plazmatické koncentraci 155 µg/ml (průměrná koncentrace dosažená na konci infuze po intravenózní aplikaci 1 g).

Distribuční objem (Vdss) ertapenemu u dospělých je přibližně 8 litrů (0,11 l/kg), u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let přibližně 0,2 l/kg a u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let přibližně 0,16 l/kg.

Koncentrace ertapenemu dosažené u dospělých v tekutině puchýřů na kůži v každém bodu odběru vzorku třetí den po intravenózní aplikaci 1 g denně vykazovaly poměr AUC v tekutině puchýřů na kůži: AUC v plazmě 0,61.

Studie in vitro ukazují, že účinek ertapenemu na vazbu léčiv vázajících se ve vysoké míře na proteiny v plazmě (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Změna velikosti vazby při maximálních

plazmatických koncentracích po dávce 1 g byla < 12 %. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodin) snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazmě na konci infuze u jedinců po jednorázové aplikaci 1 g přibližně z 91 % na přibližně 87 %. Předpokládá se, že účinky této změny jsou přechodné.

Klinicky významná interakce v důsledku vytěsňování jiného léčiva ertapenemem nebo ertapenemu jiným léčivem není pravděpodobná.

Studie in vitro ukazují, že ertapenem neinhibuje P-glykoproteinem zprostředkovaný transport digoxinu ani vinblastinu, a že ertapenem není substrátem P-glykoproteinem zprostředkovaného transportu.

Biotransformace

U zdravých mladých dospělých (ve věku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi 1 g radioaktivně značeného ertapenemu připadá převážná část radioaktivity plazmy (94 %) na ertapenem. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otevřeným kruhem, vytvořený hydrolýzou beta-laktamového kruhu, zprostředkovanou dehydropeptidázou I.

Studie in vitro lidských jaterních mikrozomů ukazují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus zprostředkovaný některou z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminace

Po intravenózním podání 1g dávky radioaktivně značeného ertapenemu zdravým mladým dospělým (ve věku 23 až 49 let) lze přibližně 80 % aktivity zjistit v moči a 10 % ve stolici. Z 80 % zjištěných v moči se přibližně 38 % ertapenemu vylučuje v nezměněné podobě a přibližně 37 % v podobě metabolitu s otevřeným kruhem.

U mladých zdravých dospělých (ve věku 18 až 49 let) a pacientů ve věku 13 až 17 let je po intravenózní aplikaci 1g dávky průměrný plazmatický poločas přibližně 4 hodiny. Průměrný plazmatický poločas u dětí ve věku 3 měsíce až 12 let je přibližně 2,5 hodiny. Průměrné koncentrace ertapenemu v moči překračují v době 0 až 2 hodiny po podání dávky 984 µg/ml a v době 12 až

24 hodin po podání dávky 52 µg/ml. Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u mužů a u žen srovnatelné.

Starší osoby

Plazmatické koncentrace po intravenózní aplikaci ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou mírně vyšší (přibližně 39 %, resp. 22 %) u zdravých starších dospělých (≥ 65 let) než u mladých dospělých (< 65 let). U starších pacientů bez těžké poruchy funkce ledvin není nutné dávku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let po podání 1g intravenózní dávky jednou denně srovnatelné s dospělými.

Po podání dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty pacientů ve věku od 13 do 17 let celkově srovnatelné s hodnotami zdravých mladých dospělých. Aby bylo

možno odhadnout farmakokinetické údaje, pokud by všem pacientům v uvedené věkové skupině byla podána dávka 1 g, byly farmakokinetické údaje vypočítány s korekcí na 1g dávku při předpokládané linearitě. Srovnání výsledků ukazuje, že dávka 1 g ertapenemu jednou denně zajišťuje u pacientů

ve věku od 13 do 17 let farmakokinetický profil srovnatelný s farmakokinetickým profilem dospělých osob. Poměry hodnot (13 až 17 let/dospělí) činily 0,99 u AUC, 1,20 u koncentrací na konci infuze a 0,84 u koncentrací uprostřed dávkovacího intervalu.

Plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní dávce ertapenemu 15 mg/kg aplikované pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let jsou srovnatelné

s plazmatickými koncentracemi uprostřed dávkovacího intervalu po intravenózní dávce 1 g jednou

denně u dospělých (viz Plazmatické koncentrace). Plazmatická clearance (ml/min/kg) ertapenemu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let je ve srovnání s dospělými přibližně dvojnásobná. Při dávce

15 mg/kg byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let srovnatelné s těmito hodnotami u mladých zdravých dospělých, kteří dostali 1g intravenózní dávku ertapenemu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika ertapenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem

k omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivněna. U pacientů s poruchou funkce jater se proto žádná úprava dávky nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky ertapenemu dospělým jsou hodnoty AUC celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,73 m²) podobné jako u zdravých jedinců (ve věku

25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,73 m²) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 1,5krát, 1,8krát . Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,73 m²) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,6krát, resp. 3,4krát . Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů potřebujících hemodialýzu

v období mezi procedurami ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,9krát, rep. 6krát . Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky těsně před hemodialýzou lze přibližně 30 % dávky nalézt v dialyzátu. Nejsou k dispozici žádné údaje o pediatrických pacientech s poruchou funkce ledvin.

Žádné údaje ohledně bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s pokročilou poruchou funkce ledvin a pacientů potřebujících hemodialýzu, které by mohly orientačně sloužit při doporučení dávkování, nejsou k dispozici. Ertapenem se proto u těchto pacientů nesmí používat.

Hydrogenuhličitan sodný (E 500)

Hydroxid sodný (E 524) k úpravě pH na hodnotu 7,5

Nepoužívejte k rekonstituci nebo k aplikaci ertapenemu rozpouštědla ani infuzní tekutiny obsahující glukózu.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

2 roky

Po rekonstituci: Naředěné roztoky je nutno použít okamžitě. Pokud nejsou použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita naředěných roztoků (ertapenem o koncentraci přibližně 20 mg/ml před použitím byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C (v chladničce). Roztoky je nutno použít do 4 hodin po vyjmutí z chladničky. Roztoky přípravku Ertapenem SUN chraňte před mrazem.

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

20ml injekční lahvička z čirého ze skla třídy I se šedivou chlorbutylovou zátkou a odtrhovacím uzávěrem s polypropylenovým víčkem. u.

Ertapenem SUN je dodáván v baleních po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Návod k použití:

Pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituované roztoky je nutno okamžitě po přípravě naředit v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Příprava pro intravenózní podání:

Přípravek Ertapenem SUN je nutno před aplikací rekonstituovat a pak naředit.

Dospělí a dospívající (věk 13 až 17 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem SUN rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se prášek rozpustil. (viz bod 6.4)

Naředění

Pro rozpouštědlo v 50ml vaku: K získání 1g dávky okamžitě přeneste rekonstituovaný obsah injekční lahvičky do 50ml vaku injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), nebo

Pro rozpouštědlo v 50ml injekční lahvičce: K získání 1g dávky odeberte 10 ml z 50ml lahvičky injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a znehodnoťte. Přeneste obsah rekonstituované 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem SUN do 50ml lahvičky injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Infuze

Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Děti (věk 3 měsíce až 12 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem SUN rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se prášek rozpustil. (viz bod 6.4.)

Naředění

Pro vak s rozpouštědlem: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti (nepřekročit hodnotu 1 g/den) do vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%)

k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší; nebo

Pro lahvičku s rozpouštědlem: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti (nepřekročit hodnotu 1 g/den) do lahvičky s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší.

Infuze

Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Kompatibilita přípravku Ertapenem SUN s intravenózními roztoky obsahujícími sodnou sůl heparinu a chlorid draselný byla prokázána.

Rekonstituované roztoky je nutno před aplikací – pokud to vnitřní obal umožní – vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a nejsou zbarveny. Roztoky přípravku Ertapenem SUN jsou bezbarvé až žluté. Barevné odstíny v tomto rozmezí neovlivňují účinnost.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.