Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid 75 mg/50 mg/150 mg dispergovatelné tablety

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid je indikován u dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg k počáteční léčbě nezávažné formy tuberkulózy (TBC) způsobené bakteriemi Mycobacterium tuberculosis citlivými na léky.

Nezávažná TBC je TBC periferních lymfatických uzlin; TBC intratorakálních lymfatických uzlin bez

obstrukce dýchacích cest; nekomplikovaný TBC pleurální výpotek nebo paucibacilární, nekavitární onemocnění omezené na jeden plicní lalok a bez miliárního obrazu.

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid je u kojenců a dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg rovněž indikován v kombinaci s jinými léčivými přípravky k počáteční léčbě tuberkulózy způsobené bakterií M. tuberculosis citlivou na léčiva, která nesplňuje kritéria nezávažné formy tuberkulózy.

Léčebné režimy se mají řídit nejnovějšími doporučeními WHO k léčbě, doplněnými o další doporučení národních autorit.

Tento léčivý přípravek je určen k použití u dětí. Pro zajištění úplného přístupu ke všem relevantním informacím jsou však dále uvedeny také bezpečnostní informace pro dospělé, týkající se např. onemocnění jater, těhotenství a kojení.

Dávkování

Doporučené dávky pro počáteční (intenzivní fázi) léčby u dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg:

Počáteční léčba (intenzivní fáze) přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid obvykle trvá po dobu 2 měsíců, po níž obvykle následuje léčba isoniazidem a rifampicinem (pokračovací fáze). Délka léčby závisí na zvoleném režimu.

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid se nemá používat k přerušovaným léčebným režimům. Léčba může vyžadovat úpravu dávek, aby byl zohledněn vliv věku a možné toxicity u malých dětí.

Pokud je třeba vysadit jednu z léčivých látek tohoto přípravku nebo snížit její dávku, je třeba použít přípravky obsahující pouze jednu léčivou látku (isoniazid, pyrazinamid a rifampicin).

Suplementaci pyridoxinem (vitamin B6) lze zvážit zejména u podvyživených osob, dětí a osob s HIV (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) může být nutná úprava dávky), doporučuje se používat přípravky obsahující isoniazid, pyrazinamid a rifampicin samostatně (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika isoniazidu a rifampicinu je u pacientů s poruchou funkce jater změněna. Pacienti s poruchou funkce jater mají být proto pečlivě sledováni, zda se u nich neprojeví známky toxicity. Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid se nesmí používat u pacientů s akutním jaterním onemocněním v anamnéze (viz bod 4.3).

Děti, dospívající a pacienti s tělesnou hmotností 25 kg a více

Pro tyto pacienty je vhodnější používat přípravky obsahující vyšší dávky isoniazidu, pyrazinamidu a rifampicinu.

Starší pacienti

Není nutný žádný zvláštní dávkovací režim, je však třeba vzít v úvahu poruchu funkce jater nebo ledvin.

Užitečná může být suplementace pyridoxinem (vitamin B6).

Přerušení léčby

Pokud je léčba přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid z jakéhokoli důvodu přerušena, nebo došlo k nedodržení léčebného režimu, nemá být tento přípravek použit k obnovení léčby. Při obnovení léčby musí být isoniazid, pyrazinamid a rifampicin podávány odděleně, protože rifampicin musí být znovu zaveden v nižší dávce. Ohledně obnovení léčby antituberkulotiky je třeba následovat oficiální pokyny.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid se má podávat v jedné denní dávce nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle). Absorpce může být snížena, pokud se přípravek užívá s jídlem, např. ke zlepšení gastrointestinální tolerance.

Tablety mají být před podáním dávky dispergovány v pitné vodě. Jedna tableta má být dispergována v 10 ml vody.

Návod k použití

1. Do malé a čisté nádobky se má nabrat potřebné množství pitné vody a přidat potřebný počet

   tablet.

2. Nádobou je třeba jemně kroužit, dokud nejsou tablety dispergovány, a poté se celá směs okamžitě podá pomocí stříkačky.

3. Nádoba má být vypláchnuta ještě menším množstvím vody, kterou má pacient vypít, aby bylo

   zajištěno užití celé dávky.

Hypersenzitivita na rifamyciny, isoniazid, pyrazinamid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Akutní onemocnění jater

• Jaterní onemocnění způsobené rifampicinem nebo isoniazidem v anamnéze

• Porfyrie

• Dnavá artritida nebo hyperurikemie

• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min), viz bod 4.4.

• Současné podávání přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid s inhibitory HIV proteázy, elvitegravirem/kobicistatem, nevirapinem, rilpivirinem, etravirinem, doravirinem, biktegravirem, emtricitabinem/tenofovir-alafenamidem, artemisininem a jeho deriváty nebo přímo působícími antivirotiky k léčbě chronické hepatitidy C nebo s vorikonazolem (viz bod 4.4).

Upozornění

Pokud je znám acetylační fenotyp pacienta, pacienti s extrémně rychlou nebo extrémně pomalou schopností acetylace mají dostávat tři složky odděleně, aby se usnadnila úprava dávky isoniazidu.

Ve výjimečných případech může rifampicin vyvolat závažné hypersenzitivní reakce, jako je trombocytopenie, purpura, hemolytická anémie, dušnost a astmatické záchvaty, šok nebo selhání ledvin. Pokud se objeví závažné akutní hypersenzitivní reakce, je třeba léčbu přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid okamžitě ukončit. Pacienti, u kterých se takové reakce objeví, již nikdy nesmí být rifampicinem léčeni.

Léčba přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid má být rovněž ukončena, pokud se objeví další příznaky hypersenzitivity, jako jsou horečka nebo kožní reakce. Z bezpečnostních důvodů nemá léčba rifampicinem pokračovat ani být obnovena.

Opatření pro použití

Opatření pro použití přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid jsou stejná jako opatření pro podávání

rifampicinu, isoniazidu a pyrazinamidu samostatně.

Pacientům je třeba doporučit, aby nepřerušovali léčbu s výjimkou případů, kdy jim to doporučí lékař (např. probíhající klinické zhodnocení, pokud se objeví poruchy zraku).

Porucha funkce jater, podvýživa, alkoholismus

Rifampicin, isoniazid a pyrazinamid jsou metabolizovány v játrech. Běžně se objevují zvýšené hladiny aminotransferáz nad horní hranici normy (ULN). Jaterní dysfunkce, která se může objevit v několika prvních týdnech léčby, se obvykle spontánně upraví do normálního rozmezí bez přerušení léčby, a to obvykle do tří měsíců od počátku léčby.

U rifampicinu je sice běžné mírné zvýšení hodnot jaterních enzymů, ale klinický ikterus nebo známky hepatitidy jsou vzácné. Klinický obraz cholestázy se zvýšenou alkalickou fosfatázou naznačuje u pacientů užívajících zároveň isoniazid i rifampicin, že příčinou je rifampicin, zatímco zvýšení hladin aminotransferáz může být způsobeno isoniazidem, rifampicinem, nebo pyrazinamidem, nebo kombinací těchto tří látek.

Pacienti s poruchou funkce jater mají být léčeni s opatrností a pod přísným lékařským dohledem.

U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby pečlivě zkontrolovat jaterní funkce, zejména sérové hladiny aminotransferáz (ALT a AST), a v průběhu léčby opakovat kontrolu jednou týdně nebo jednou za dva týdny. Pokud se objeví známky hepatocelulárního poškození, má být léčba přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid ukončena.

Mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo aminotransferáz není samo o sobě indikací k přerušení léčby; rozhodnutí má být učiněno po opakování testů jaterních funkcí, zaznamenání trendů hladin a jejich zvážení v souvislosti s klinickým stavem pacienta.

Přerušení léčby isoniazidem se doporučuje v případě klinického ikteru nebo hladin aminotransferáz přesahujících trojnásobek ULN. Fixní kombinace léčivých látek v přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid má být nahrazena samotným rifampicinem, isoniazidem a pyrazinamidem, aby byla umožněna léčba i za těchto klinických okolností.

Doporučuje se vysadit rifampicin a pyrazinamid, pokud se jaterní funkce nevrátí k normálu nebo aminotransferáz y překročí pětinásobek ULN. Fixní kombinace léčivých látek v přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid má být nahrazena jednotlivými složkami přípravku, aby byla umožněna léčba i za těchto klinických okolností.

Používání isoniazidu je třeba pečlivě sledovat u pacientů s chronickým onemocněním jater. Může se vyskytnout závažná a někdy i fatální hepatitida způsobená isoniazidem, která se může rozvinout i po několikaměsíční léčbě. Hepatotoxicita spojená s léčbou isoniazidem (předpokládá se, že je způsobena metabolitem diacetylhydrazinem) je u pacientů do 20 let věku vzácná, ale s rostoucím věkem je častější a postihuje až 3 % pacientů starších 50 let. Incidenci závažné hepatotoxicity lze minimalizovat pečlivým sledováním jaterních funkcí. Pacienti mají být sledováni z hlediska prodromálních příznaků hepatitidy, jako je únava, slabost, malátnost, anorexie, nauzea nebo zvracení. Pokud se tyto příznaky objeví nebo pokud jsou zjištěny známky jaterního poškození, léčba má být okamžitě přerušena. Pokračování v užívání přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid u těchto pacientů může způsobit závažnější formu poškození jater.

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid není vhodný pro pacienty s chronickým onemocněním jater nebo pro chronické alkoholiky a podvyživené pacienty, pokud je třeba upravit dávkování rifampicinu, isoniazidu a pyrazinamidu zvlášť.

U podvyživených nebo starších pacientů může být užitečná suplementace pyridoxinem (vitamin B6), protože isoniazid ve vysokých dávkách může vést k deficitu pyridoxinu. Suplementace pyridoxinem se doporučuje u podvyživených dětí a dospívajících, u těhotných žen a u osob infikovaných HIV, a to v dávce 0,5–1 mg/kg denně, která se v případě rozvoje periferní neuropatie zvyšuje na 2–5 mg/kg denně.

Porucha funkce ledvin

Při těžké poruše funkce ledvin může být eliminace isoniazidu a pyrazinamidu opožděna, což vede k vyšší systémové expozici a potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) se má přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid používat s opatrností.

Dna

Pyrazinamid má být používán s opatrností u pacientů s výskytem dny v anamnéze. Má být prováděno pravidelné monitorování hladiny kyseliny močové v séru. U dnavé artritidy má být léčba přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid ukončena.

Hematologie

Během dlouhodobé léčby a u pacientů s poruchou funkce jater je třeba sledovat kompletní krevní obraz. Pokud se objeví trombocytopenie nebo purpura, je třeba léčbu rifampicinem trvale ukončit. U pacientů s hemoptýzou je třeba mít na paměti možnost nežádoucího účinku pyrazinamidu na dobu srážlivosti krve nebo integritu cév.

Diabetes mellitus

Při podávání isoniazidu těmto pacientům byly hlášeny zvýšené problémy s kontrolou diabetu.

Epilepsie

Pacienti trpící konvulzivními poruchami musí být během léčby přípravkem

Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid pod zvláštním dohledem, protože isoniazid má neurotoxické účinky.

Neuropatie

U osob s periferní nebo optickou neuritidou je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Je nutné pravidelné neurologické vyšetření, se zvláštní opatrností u pacientů se zneužíváním alkoholu v anamnéze. Užívání pyridoxinu (vitaminu B6) může zabránit nebo zmírnit neuropatii způsobenou léčbou isoniazidem, zejména u starších a podvyživených pacientů a u pacientů s HIV. Pyridoxin má být podáván v souladu s oficiálními pokyny.

Psychóza

U pacientů s psychózou v anamnéze mají být léčivé přípravky obsahující isoniazid užívány s opatrností.

Antikoncepce

Během léčby rifampicinem je třeba používat další nehormonální antikoncepční prostředky, aby se zabránilo možnosti otěhotnění (viz bod 4.5).

Alkohol

Během léčby přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid se pacienti mají zdržet konzumace

alkoholu.

Laboratorní testy

Před zahájením léčby a v pravidelných intervalech během léčby je třeba provést vyšetření kompletního krevního obrazu, jaterní testy (ALT, AST), testy funkce ledvin a monitorování kyseliny močové v

séru.

Zbarvení tělních tekutin

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid může způsobit červenooranžové zbarvení tělesných tekutin a/nebo tekutin, např. kůže, zubů, jazyka, moči, stolice, slin, sputa, slz, potu a mozkomíšního moku. To je způsobeno rifampicinem a nevyžaduje lékařskou intervenci. Kromě toho mohou být kontaktní čočky nebo zubní protézy trvale zabarveny do červenooranžova.

Souběžně podávané léky

Rifampicin je silným induktorem systému cytochromu P450 a může zvýšit metabolismus současně podávaných léčivých přípravků, což může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím a nedostatečnému účinku. Léky, které jsou eliminovány jaterním metabolismem, mají být používány současně s přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid pouze tehdy, pokud lze sledovat plazmatickou koncentraci nebo klinickou odpověď a nežádoucí účinky a adekvátně upravit jejich dávku (viz bod 4.5).

Rifampicin má enzymatické indukční vlastnosti, které mohou zvýšit metabolismus endogenních substrátů včetně hormonů nadledvin, hormonů štítné žlázy a vitaminu D. Ojedinělé zprávy spojují exacerbaci porfyrie s podáváním rifampicinu.

Pomocné látky

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid obsahuje malé množství aspartamu. Aspartam je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií, což je vzácné genetické onemocnění, při

kterém se v těle hromadí fenylalanin, protože ho tělo nedokáže správně odstranit. Nejsou k dispozici neklinické ani klinické údaje, na základě kterých by bylo možné hodnotit použití u kojenců ve věku do 12 týdnů.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě

„bez sodíku“.

Je důležité vzít v úvahu podíl pomocných látek ze všech léků, které pacient užívá.

Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid

Antacida snižují biologickou dostupnost rifampicinu a isoniazidu. Aby se zabránilo této interakci, přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid má být užíván nejméně 1 hodinu před podáním antacid. Kortikosteroidy mohou snižovat plazmatické hladiny isoniazidu tím, že zvyšují jeho metabolickou a/nebo renální clearance.

Vliv přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid na jiné léčivé přípravky

Rifampicin je velmi silným induktorem jaterního a střevního enzymového systému cytochromu P-450 (zejména podskupin CYP3A a CYP2C). Rifampicin pravděpodobně urychluje eliminaci současně podávaných léčiv, která podléhají biotransformaci těmito metabolickými cestami. Rifampicin také indukuje UDP-glukuronyltransferázu, další enzym zapojený do metabolismu několika léčiv. To může vést k subterapeutickým plazmatickým hladinám současně podávaných léčivých látek, což má za následek snížení nebo dokonce ztrátu účinku.

Tyto účinky dosahují maxima přibližně po 10 dnech léčby a postupně se vracejí k normálu za 2 nebo více týdnů po ukončení léčby. To je třeba vzít v úvahu při současném podávání jiných léků. K udržení optimálních terapeutických hladin v krvi může být při zahájení nebo ukončení souběžného podávání přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid nutné upravit dávky léků metabolizovaných těmito enzymy.

In vitro isoniazid inhibuje CYP2C19 a CYP3A4. Může tedy snižovat eliminaci a zvyšovat koncentraci léčiv v krvi, která se eliminují převážně některou z těchto cest. Při podávání s rifampicinem, jako při použití přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid, však tyto účinky pravděpodobně převáží indukce jaterních enzymů způsobená rifampicinem. Čistý účinek na léky, které jsou rifampicinem a isoniazidem ovlivňovány opačným způsobem (např. fenytoin, warfarin a theofylin), je obtížné předvídat a může se v průběhu času měnit.

Současné užívání isoniazidu s jinými hepatotoxickými nebo neurotoxickými léčivými přípravky může zvýšit hepatotoxicitu a neurotoxicitu isoniazidu a je třeba se mu vyhnout.

Pyrazinamid může také potencovat hepatotoxicitu jiných současně podávaných léků. Použití s probenecidem a sulfinpyrazonem je třeba se přednostně vyvarovat vzhledem ke složitým farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím, které mohou ovlivnit oba léky. Pyrazinamid inhibuje vylučování urátů a také antagonizuje účinek alopurinolu a sulfinpyrazonu.

Především kvůli rifampicinu může přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid interagovat s velmi vysokým počtem dalších léčivých přípravků, a to zejména snížením expozice současně podávaných látek, snížením jejich účinnosti a zvýšením rizika terapeutického selhání. U mnoha důležitých léčivých přípravků nejsou k dispozici údaje o interakcích s rifampicinem. Může však dojít ke klinicky významnému snížení expozice léčiva.

Při předepisování jakéhokoli léku společně s přípravkem Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid je třeba zvážit možnost lékové interakce. Následující seznam lékových interakcí přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid není vyčerpávající, ale představuje výběr interakcí s

předpokládaným významem. Rozsah tabulky je z velké části založen na seznamu základních léčiv

WHO.

Interakce s potravinami

Isoniazid je inhibitorem monoaminooxidázy (MAO) a diaminooxidázy (DAO), které mohou snižovat metabolismus tyraminu a histaminu a způsobit příznaky, jako jsou bolest hlavy, pocení, palpitace, návaly horka a hypotenze. Pacientům je proto třeba doporučit, aby nekonzumovali potraviny bohaté na tyramin a/nebo histamin, jako jsou uzeniny, některé sýry (např. zrající sýry), víno, pivo a některé ryby (např. tuňák, makrela, losos).

Interakce s diagnostickými testy

Rifampicin může zpomalit biliární vylučování kontrastní látky při rentgenovém vyšetření žlučníku.

Mikrobiologické metody používané ke stanovení plazmatických koncentrací kyseliny listové a kyanokobalaminu (vitaminu B12) nelze během léčby rifampicinem použít, protože rifampicin konkuruje bilirubinu a BSP. Aby se předešlo falešně pozitivním reakcím, má být test BSP proveden ráno před podáním rifampicinu.

Těhotenství

Údaje o podávání rifampicinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie rifampicinu na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky isoniazidu nebo pyrazinamidu na plod. Užívání rifampicinu ve třetím trimestru bylo spojeno s postnatálním krvácením u matky a novorozence.

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky. Léčba TBC u těhotných žen je stejná jako u netěhotných žen. Vzhledem k tomu, že TBC matky zvyšuje riziko vertikálního přenosu HIV, musí být léčba TBC zahájena neprodleně, aby se přenosu zabránilo.

Pokud se přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid používá v posledních týdnech těhotenství, má

matka a novorozenec dostávat vitamin K.

U těhotných dospívajících lze doporučit doplňkové podávání pyridoxinu (vitaminu B6), (viz bod 4.4).

Kojení

Rifampicin, isoniazid a pyrazinamid se vylučují do lidského mateřského mléka. Koncentrace v mateřském mléce jsou však tak nízké, se na kojení nelze spoléhat jako na adekvátní profylaxi nebo léčbu tuberkulózy kojených dětí. Žádné účinky na kojené novorozence/kojené děti se nepředpokládají.

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid lze v období kojení podávat.

Fertilita

Nejsou dispozici žádné údaje o účinku přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech naznačují, že současné podávání rifampicinu, isoniazidu a pyrazinamidu má vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje je třeba mít na paměti klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid. Zejména neurotoxicita spojená s isoniazidem může zhoršit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky přípravku Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid

způsobenými složkami fixní kombinace dávek, jsou hepatotoxicita, neurotoxicita a účinky na zrak.

Nejdůležitějšími nežádoucími účinky způsobenými rifampicinem jsou hepatotoxicita, zejména cholestatické reakce, a kožní reakce. Rifampicin může způsobit subklinickou nekonjugovanou hyperbilirubinemii nebo ikterus bez hepatocelulárního poškození, příležitostně však způsobuje hepatocelulární poškození. Může také potencovat hepatotoxicitu ostatních antituberkulotik.

Nejdůležitějšími nežádoucími účinky isoniazidu jsou periferní a centrální neurotoxické účinky a hepatotoxicita. Byla hlášena závažná a někdy fatální hepatitida způsobená léčbou isoniazidem. Většina případů se vyskytla během prvních tří měsíců léčby, ale hepatotoxicita se může objevit i po delší době léčby.

Nejdůležitějším nežádoucím účinkem pyrazinamidu je poškození jater, od asymptomatického zvýšení hladin sérových aminotransferáz až po symptomatickou jaterní dysfunkci, a ve vzácných případech se může jednat o fatální jaterní selhání.

Při použití trojkombinace isoniazid/pyrazinamid/rifampicin byly hlášeny různé kardiorespirační nežádoucí účinky. Patří mezi ně pocit tísně na hrudi, kašel, difuzní bolest na hrudi, hemoptýza, angina pectoris, palpitace a pneumotorax.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V níže uvedených tabulkách jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a seřazeny podle frekvence výskytu. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka v této části se týká pouze dospělých pacientů. Jsou uvedeny tabulky pro jednotlivé složky fixní kombinace.

Nežádoucí účinky denní terapie rifampicinem

Přípravek Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid se nemá používat k přerušovaným léčebným režimům. U pacientů užívajících rifampicin jinak než denně nebo u těch, kteří obnovují léčbu po dočasném přerušení, se může objevit syndrom podobný chřipce, který je velmi pravděpodobně imunopatologického původu. Je charakterizován horečkou, zimnicí a případně bolestmi hlavy, závratěmi a bolestmi pohybového aparátu. Ve vzácných případech může být tento flu-like syndrom následován trombocytopenií, purpurou, dušností, astmatickými záchvaty, hemolytickou anémií, šokem a akutním selháním ledvin. Tyto závažné komplikace však mohou nastat i náhle, aniž by jim předcházel flu-like syndrom, a to hlavně při obnovení léčby po dočasném přerušení nebo při podávání rifampicinu pouze jednou týdně ve vysokých dávkách (≥ 25 mg/kg). Pokud je rifampicin podáván v nižších dávkách (600 mg) 2–3krát týdně, je syndrom méně častý, incidence je pak srovnatelná s incidencí pozorovanou při denní medikaci.

Nežádoucí účinky isoniazidu

Nežádoucí účinky pyrazinamidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového

formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Rifampicin

Velmi brzy po předávkování rifampicinem se může pravděpodobně objevit nauzea, zvracení, bolest břicha, pruritus, bolest hlavy a stupňující letargie; při závažném onemocnění jater může dojít k bezvědomí. Může se vyskytnout přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo bilirubinu. Může se objevit hnědočervené nebo oranžové zbarvení kůže, moči, potu, slin, slz a stolice, a jeho intenzita je úměrná požitému množství. U dětí byl rovněž hlášen edém obličeje nebo periorbitální edém. V některých fatálních případech byla hlášena hypotenze, sinusová tachykardie, ventrikulární arytmie, záchvaty křečí a srdeční zástava.

Minimální akutní letální nebo toxická dávka není přesně stanovena. Bylo však hlášeno nefatální akutní předávkování u dospělých dávkami v rozmezí 9 až 12 g rifampicinu. Fatální akutní předávkování u dospělých bylo hlášeno při dávkách v rozmezí 14 až 60 g. V některých hlášeních o fatálních i nefatálních předávkováních byl přítomen alkohol nebo alkoholismus v anamnéze.

Bylo hlášeno nefatální předávkování u pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 roky dávkou 100 mg/kg v

jedné až dvou dávkách.

Léčba

Mají být zavedena intenzivní podpůrná opatření a jednotlivé příznaky mají být léčeny, jakmile se

objeví. Instilace suspenze z aktivního uhlí do žaludku krátce po předávkování může pomoci absorbovat zbývající léčivo z gastrointestinálního traktu. Ke zvládnutí silné nauzey a zvracení může být zapotřebí antiemetikum. Aktivní diuréza (s měřeným příjmem a výdejem) pomůže podpořit vylučování léčiva. U některých pacientů může být užitečná hemodialýza.

Isoniazid

Typickými příznaky jsou záchvaty křečí a metabolická acidóza, ketonurie, hyperglykemie. Kromě toho se mohou vyskytnout periorbitální myoklonus, závratě, tinitus, tremor, hyperreflexie, parestezie, halucinace, poruchy vědomí, respirační deprese, apnoe, tachykardie, arytmie, hypotenze, nauzea, zvracení, horečka, rhabdomyolýza, diseminovaná intravaskulární koagulace, hyperglykemie, hyperkalemie a postižení jater.

Dávky isoniazidu vyšší než 10 mg/kg mohou nepříznivě ovlivnit nervový systém, např. v podobě periferní neuropatie, a tím zhoršit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

Toxicita isoniazidu je potencována alkoholem. Předpokládá se, že letální dávka je 80–150 mg/kg tělesné hmotnosti. Podání 3 g pětiletému dítěti a 5–7,5 g dospělým vedlo k extrémně těžké intoxikaci. Dávka 5 g u 15letého dítěte vedla k letální intoxikaci. Dávka 900 mg u osmiletého dítěte vedla ke středně těžké intoxikaci a 2–3 g u tříletého dítěte vedly k těžké intoxikaci.

Léčba

Je-li to vhodné, mohou výplach žaludku (za předpokladu, že pacient nemá záchvaty křečí) a podání aktivního uhlí snížit absorpci, pokud se provedou do několika hodin po požití. Je třeba odebrat vzorky krve k okamžitému stanovení krevních plynů, elektrolytů, močoviny, glukosy atd. Následně se podává pyridoxin (intravenózní bolus v „gram-per-gram“ množství, které se rovná dávce isoniazidu; pokud není známa dávka isoniazidu, má se zvážit podání počáteční dávky 5 g u dospělých nebo 80 mg/kg u dětí). Pyridoxin má být naředěn, aby se snížilo podráždění cév, a podává se po dobu 30 minut infuzní nebo injekční pumpou. V případě potřeby se dávka opakuje.

Přínosem může být intravenózní podání diazepamu (v případě záchvatů křečí nereagujících na pyridoxin) a hemodialýza. Další léčba má být podpůrná, se zvláštním zřetelem na monitorování a podporu ventilace a korekci metabolické acidózy. Neexistuje žádné specifické antidotum.

Pyrazinamid

Abnormální jaterní testy, hyperurikemie.