LOQTORZI 240MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LOQTORZI 240MG
Přípravek LOQTORZI v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem je indikován jako léčba první linie u dospělých pacientů s recidivujícím karcinomem nosohltanu, u kterého nelze provést chirurgický zákrok ani radioterapii, nebo metastazujícím karcinomem nosohltanu.
Přípravek LOQTORZI v kombinaci s cisplatinou a paklitaxelem je indikován jako léčba první linie u dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, recidivujícím nebo metastazujícím spinocelulárním karcinomem jícnu.
Léčbu musí zahájit a sledovat lékaři se zkušenostmi s léčbou nádorových onemocnění. Dávkování
Doporučený dávkovací režim přípravku LOQTORZI je 240 mg každé 3 týdny ve formě intravenózní
infuze podávané v případě první infuze po dobu 60 minut. Pokud se během první infuze nevyskytly žádné významné reakce související s infuzí, lze následující infuze podávat po dobu 30 minut.
Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, nebo maximálně po dobu
24 měsíců.
Úpravy dávky
Doporučené úpravy léčby pro zvládání nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1.
Viz souhrn údajů o přípravku dalších přípravků, které mají být používány v kombinaci s přípravkem LOQTORZI.
Tabulka 1: Doporučené úpravy léčby přípravkem LOQTORZI
| Nežádoucí účinek | Závažnost1 | Úprava léčby |
| Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky | ||
| Pneumonitida | Stupeň 2 | Přerušit2 |
| Stupeň 3 nebo 4 | Trvale vysadit | |
| Průjem/kolitida | Stupeň 2 nebo 3 | Přerušit2 |
| Stupeň 4 | Trvale vysadit | |
| Hepatitida | Zvýšení hladin aspartátaminotransferázy (AST) /alaninaminotransferázy (ALT) na více než trojnásobek a až pětinásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN)nebozvýšení hladiny celkového bilirubinu na více než 1,5násobek a až trojnásobek ULN | Přerušit2 |
| Zvýšení AST nebo ALT na více než pětinásobek ULNnebozvýšení celkového bilirubinu na více než trojnásobek ULN | Trvale vysadit | |
| Endokrinopatie | Adrenální insuficience nebo hypofyzitida stupně 2–4 | Přerušit až do klinickéstabilizace při hormonální substituční léčbě2 |
| Hypertyreóza nebo tyreoiditida stupně 3nebo 4 | Přerušit až do klinické stabilizace při vhodnémedikamentózní léčbě | |
| Diabetes mellitus stupně 3–4 | Přerušit až do klinické stabilizace při antihyperglykemické(inzulinové) léčbě | |
| Hypotyreóza stupně 1–4 | Léčit hormonální substitučníléčbou bez přerušení podávání toripalimabu | |
| Nefritida s poruchou funkce ledvin | Zvýšená hladina kreatininu v krvistupně 2–3 | Přerušit2 |
| Zvýšená hladina kreatininu v krvi stupně 4 | Trvale vysadit | |
| Exfoliativní dermatologické stavy | Podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky(DRESS) | Přerušit2 |
| Potvrzený SJS, TEN nebo DRESS | Trvale vysadit | |
| Myokarditida | Stupeň 2, 3 nebo 4 | Trvale vysadit |
| Nežádoucí účinek | Závažnost1 | Úprava léčby |
| Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky | ||
| Myozitida | Stupeň 2–3 | Přerušit nebo trvale vysaditv závislosti na závažnosti2 |
| Stupeň 4 | Trvale vysadit | |
| Další nežádoucí účinky (včetně mimo jiné neurologických toxicit, pankreatitidy, iritidy, uveitidy, imunitně zprostředkované cystitidy a imunitně zprostředkované zánětlivéartritidy) | Stupeň 2–3 | Přerušit nebo trvale vysadit v závislosti na typua závažnosti2 |
| Stupeň 4 | Trvale vysadit | |
| Reakce související s infuzí | ||
| Reakce související s infuzí | Stupeň 1 nebo 2 | Přerušit nebo zpomalitrychlost infuze |
| Stupeň 3 nebo 4 | Ukončit infuzi.Trvale vysadit | |
1 Na základě obecných terminologických kritérií Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology (CTCAE)) verze 5.0
2 U pacientů, u nichž po snížení dávky kortikosteroidů dojde ke zlepšení na stupeň 0–1, pokračujte v léčbě přípravkem LOQTORZI. Trvale vysaďte, nedojde-li do 12 týdnů od nasazení steroidů ke zmírnění příznaků alespoň na stupeň 1, nebo nelze-li do 12 týdnů od nasazení steroidů snížit dávku prednisonu na méně než 10 mg/den (nebo ekvivalentu), nebo nelze-li endokrinopatie klinicky stabilizovat hormonální substituční léčbou.
Karta pacienta
Všichni lékaři předepisující přípravek LOQTORZI mají informovat pacienty o kartě pacienta, na které je uvedeno, co má pacient dělat, objeví-li se u něj jakékoli příznaky imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Lékař poskytne tuto kartu pacienta každému pacientovi.
Zvláštní populace
Starší osoby
U pacientů starších 65 let není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin není k dispozici dostatek údajů pro doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není doporučena žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není k dispozici dostatek údajů pro doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku LOQTORZI u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek LOQTORZI je určen pouze k intravenóznímu podání a musí být podáván infuzí. První infuze má být podávána po dobu 60 minut pomocí infuzní pumpy přes in-line filtr (velikost pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu). Pokud se během první infuze nevyskytly žádné reakce související s infuzí, lze následující infuze podávat po dobu 30 minut.
Stejnou intravenózní linkou nepodávejte jiné léčivé přípravky.
Je-li přípravek LOQTORZI podáván ve stejný den jako chemoterapie, má být podán před podáním chemoterapie.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
U pacientů léčených protilátkami blokujícími dráhu proteinu programované buněčné smrti 1 / ligandu proteinu1 (PD-1/PD-L1), včetně toripalimabu, se mohou objevit imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo fatální. Přestože se imunitně zprostředkované nežádoucí účinky obvykle vyskytují během léčby protilátkami blokujícími PD-1/PD-L1, příznaky se mohou projevit také po ukončení léčby. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se mohou objevit v jakémkoli orgánu nebo tkáni a mohou postihnout více než jeden tělesný systém současně. Významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky uvedené v této části nezahrnují všechny možné závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.
Pro zajištění bezpečného použití protilátek blokujících PD-1/PD-L1 je nezbytná včasná identifikace
a léčba imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. U pacientů je třeba pečlivě sledovat známky a příznaky imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Na začátku léčby je třeba provést klinické chemické testy, včetně testů jaterních enzymů, kreatininu a funkce štítné žlázy, a pravidelně je opakovat během léčby. V případě podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky je třeba zahájit příslušná vyšetření pro vyloučení alternativních etiologií, včetně infekce. Je třeba neprodleně zahájit lékařskou péči, včetně případné konzultace se specialistou.
V závislosti na typu a závažnosti nežádoucího účinku je třeba podávání toripalimabu přerušit nebo trvale vysadit (viz bod 4.2). Má-li být léčba toripalimabem přerušena nebo trvale vysazena, podávejte léčbu systémovými kortikosteroidy (1 až 2 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentu), a to až do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší. Při podezření na myokarditidu zahajte podávání vysokých dávek steroidů (např. metylprednisolon 1 g/den intravenózně po dobu 3–5 dnů). Po zlepšení na stupeň 1 nebo nižší zahajte snižování dávky kortikosteroidů. U pacientů, u nichž se nedaří zvládnout imunitně zprostředkované nežádoucí účinky léčbou kortikosteroidy, zvažte podání jiných systémových imunosupresiv. V případě endokrinopatií je třeba v odůvodněných případech zahájit hormonální substituční léčbu.
Léčbu toripalimabem lze znovu zahájit do 12 týdnů po poslední dávce toripalimabu, pokud se nežádoucí účinky zmírní na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů sníží na ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
Léčbu toripalimabem je třeba trvale vysadit v případě jakéhokoli imunitně zprostředkovaného nežádoucího účinku stupně 3, který se opakuje, a v případě jakéhokoli nežádoucího účinku ve formě
imunitně zprostředkované toxicity stupně 4, s výjimkou endokrinopatií, které jsou kontrolovány substitučními hormony (viz body 4.2 a 4.8).
Pokyny pro zvládání toxicity u nežádoucích účinků, které nutně nevyžadují systémové steroidy (např. endokrinopatie a kožní reakce), jsou popsány níže.
U pacientů s již existujícím autoimunitním onemocněním (autoimmune disease, AID) údaje z observačních studií naznačují, že riziko imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků po léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce může být zvýšené ve srovnání s rizikem u pacientů bez již existujícího AID. Kromě toho byla častá vzplanutí základního AID, ale většina z nich byla lehká a zvládnutelná.
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou pneumonitidu (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky pneumonitidy. Podezření na pneumonitidu je třeba potvrdit rentgenovým snímkem a vyloučit jiné příčiny. Pacienty je třeba léčit úpravami léčby toripalimabem a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz bod 4.2 a pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše).
Imunitně zprostředkovaná kolitida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou kolitidu, která se může projevit průjmem (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky kolitidy a zvládat je úpravami léčby toripalimabem, antidiaroiky a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz bod 4.2 a pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše). V případě kolitidy refrakterní na kortikosteroidy zvažte zopakování vyšetření na infekce k vyloučení alternativních etiologií. U pacientů s imunitně zprostředkovanou kolitidou refrakterní na kortikosteroidy léčených jinými protilátkami blokujícími PD-1/PD-L1 byla hlášena infekce/reaktivace infekce cytomegaloviry (CMV).
Imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita a hepatitida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou hepatitidu (viz bod 4.8). U pacientů je třeba pravidelně sledovat změny jaterních funkcí podle indikace na základě klinického posouzení. Pacienty je třeba léčit úpravami léčby toripalimabem (viz bod 4.2) a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše).
Imunitně zprostředkované endokrinopatie
Adrenální insuficience
Toripalimab může způsobit primární nebo sekundární adrenální insuficienci (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat klinické známky a příznaky adrenální insuficience. Při adrenální insuficienci
stupně 2–4 je třeba toripalimab přerušit, dokud není pacient při fyziologické hormonální substituční léčbě klinicky stabilní (viz bod 4.2).
Hypofyzitida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou hypofyzitidu (viz bod 4.8). Hypofyzitida se může projevovat akutními příznaky spojenými se zbytněním nádoru, jako jsou bolest hlavy, fotofobie nebo defekty zorného pole. Hypofyzitida může způsobit hypopituitarismus. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky hypofyzitidy. Při hypofyzitidě stupně 2–4 je třeba toripalimab přerušit, dokud není pacient při fyziologické hormonální substituční léčbě klinicky stabilní (viz bod 4.2).
Poruchy štítné žlázy
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkované poruchy štítné žlázy (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a pravidelně během léčby je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky poruch štítné žlázy podle indikace na základě klinického posouzení.
Hypotyreózu lze léčit substituční léčbou bez přerušení podávání toripalimabu a bez kortikosteroidů (viz bod 4.2). Tyreoiditida se může projevovat se současnou dysfunkcí štítné žlázy nebo bez ní.
Tyreoiditidu a hypertyreózu lze zvládat symptomaticky, což může zahrnovat supresi štítné žlázy
a/nebo v případě akutní tyreoiditidy léčbu kortikosteroidy. V případě tyreoiditidy stupně ≥ 3 nebo hypertyreózy je třeba podávání toripalimabu přerušit do doby, než budou zvládnuty medikamentózní léčbou a pacient bude klinicky stabilní. U pacientů je třeba sledovat výskyt hypotyreózy, která může následovat po hypertyreóze nebo tyreoiditidě. Funkci štítné žlázy a hladiny hormonů je třeba sledovat, aby mohla být zajištěna vhodná hormonální substituční léčba.
Diabetes mellitus 1. typu, který se může projevit diabetickou ketoacidózou
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovaný diabetes mellitus 1. typu (viz bod 4.8).
U pacientů je třeba sledovat hyperglykemiii a jiné známky a příznaky diabetu. U pacientů
s hyperglykemií stupně ≥ 3 s onemocněním diabetes mellitus 1. typu je třeba zahájit léčbu inzulinem podle klinické indikace a léčbu toripalimabem přerušit. Léčbu toripalimabem lze obnovit, je-li diabetes kontrolován medikamentózní léčbou včetně léčby inzulinem a pacient je klinicky stabilní (viz bod 4.2).
Imunitně zprostředkovaná nefritida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou nefritidu (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat změny funkce ledvin a vyloučit jiné příčiny poruchy funkce ledvin. Léčbu toripalimabem je třeba upravit (viz bod 4.2) a podle klinické indikace nasadit kortikosteroidy (viz pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše).
Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou vyrážku nebo dermatitidu (viz bod 4.8). U pacientů léčených protilátkami blokujícími PD-1/PD-L1 byla hlášena exfoliativní dermatitida včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky a toxické epidermální nekrolýzy.
U pacientů je třeba sledovat kožní nežádoucí účinky a zvládat je úpravami léčby toripalimabem (viz bod 4.2) a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše).
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou myokarditidu (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky myokarditidy. Při podezření na myokarditidu je třeba okamžitě zahájit léčbu vysokými dávkami steroidů a neprodleně zahájit konzultace s kardiologem a provést diagnostické vyšetření podle aktuálních klinických doporučení. Pacienty je třeba léčit úpravami léčby toripalimabem (viz bod 4.2) a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše). Pokud nedojde ke zlepšení příhody do 48 hodin po zahájení léčby kortikosteroidy, zvažte přidání imunosupresiv.
Imunitně zprostředkovaná myozitida
Toripalimab může způsobit imunitně zprostředkovanou myozitidu (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky myozitidy. Při podezření na myozitidu monitorujte sériově aldolázu
a kreatinkinázu a zvažte diagnostické vyšetření podle aktuálních klinických doporučení. Pacienty je třeba léčit úpravami léčby toripalimabem (viz bod 4.2) a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše).
Další imunitně zprostředkovaná nežádoucí účinky
Vzhledem k mechanismu účinku toripalimabu se mohou vyskytnout i další potenciální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, včetně potenciálně závažných příhod (např. encefalitida, demyelinizační neuropatie [včetně Guillainova- Barrého syndromu], myastenický syndrom, sarkoidóza, vaskulitida, rabdomyolýza). Mezi klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky hlášené u méně než 1 % pacientů léčených toripalimabem v klinických studiích patřily pankreatitida, iritida, uveitida, imunitně zprostředkovaná zánětlivá artritida a imunitně zprostředkovaná cystitida. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků a léčit je úpravami léčby toripalimabem (viz bod 4.2) a kortikosteroidy podle klinické indikace (viz pokyny pro léčbu kortikosteroidy v bodě 4.4 výše).
Nežádoucí účinky související s transplantací
U pacientů léčených inhibitory PD-1 byla v rámci postmarketingového sledování hlášena rejekce transplantovaného solidního orgánu. Léčba toripalimabem může riziko rejekce transplantovaného solidního orgánu zvýšit. U těchto pacientů je třeba zvážit přínos léčby toripalimabem oproti riziku možné rejekce orgánu.
U pacientů, kteří před zahájením léčby protilátkami blokujícími PD-1/PD-L1 nebo po ní podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), se mohou vyskytnout fatální
a jiné závažné komplikace. Ke komplikacím souvisejícím s transplantací patří hyperakutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), akutní GVHD, chronická GVHD, venookluzivní jaterní nemoc po přípravném režimu se sníženou intenzitou a febrilní syndrom vyžadující podání steroidů bez identifikované příčiny infekce. Tyto komplikace se mohou vyskytnout navzdory intervenční terapii mezi blokádou PD-1/PD-L1 a alogenní HSCT. Pečlivě pacienty sledujte, zda se u nich nevyskytnou komplikace související s transplantací, a neprodleně zasáhněte. Zvažte přínosy versus rizika léčby protilátkou blokující PD-1/PD-L1 před nebo po alogenní HSCT.
Reakce související s infuzí
Toripalimab může způsobit závažné a potenciálně život ohrožující reakce související s infuzí (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí. Pacienty je třeba léčit úpravami léčby toripalimabem a poskytovat jim podpůrnou péči podle klinické indikace (viz bod 4.2). U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí lze zvážit premedikaci antipyretiky a antihistaminiky ke zmírnění rizika následných reakcí souvisejících s infuzí.
Pacienti vyloučení z klinických studií
Pro zařazení do klinických studií s toripalimabem nebyli způsobilí pacienti s aktivními infekcemi (aktivní tuberkulóza nebo hepatitida B nebo C nebo infekce HIV), imunosuprimovaní pacienti (systémové kortikosteroidy > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně během 2 týdnů před randomizací), pacienti s aktivními systémovými autoimunitními onemocněními (s výjimkou kontrolované hypotyreózy nebo onemocnění diabetes mellitus), aktivními nebo neléčenými metastázami
v centrálním nervovém systému, stavem výkonnosti podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 nebo intersticiálním plicním procesem v anamnéze. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je k dispozici jen omezené množství informací (viz bod 5.2).
Při nedostatku údajů má být toripalimab u těchto populací používán s opatrností a po pečlivém zhodnocení poměru přínosů a rizik pro pacienta.
Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,2 mg polysorbátu 80 v jedné 6 ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí. Vzhledem k tomu, že toripalimab je odstraňován
z oběhu prostřednictvím katabolismu, neočekávají se žádné metabolické lékové interakce. Toripalimab není substrátem cytochrom P450 ani pro transportérů léčivých látek. Toripalimab není cytokin a je nepravděpodobné, že by byl modulátorem cytokinů. Kromě toho se neočekává farmakokinetická interakce toripalimabu s léčivými látkami s malými molekulami. Nejsou k dispozici žádné důkazy
o interakci zprostředkované nespecifickou clearance lysozomální degradace pro protilátky.
Před zahájením léčby toripalimabem je třeba se vyhnout použití systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to z důvodu jejich možného narušení farmakodynamické aktivity a účinnosti toripalimabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze však použít po zahájení léčby toripalimabem k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Kortikosteroidy
lze použít také jako premedikaci, je-li toripalimab používán v kombinaci s chemoterapií, a to jako antiemetickou profylaxi a/nebo ke zmírnění nežádoucích účinků souvisejících s chemoterapií.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku mají během léčby toripalimabem a ještě nejméně 4 měsíce po poslední dávce toripalimabu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání toripalimabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
s toripalimabem nebyly provedeny. Studie na zvířatech však prokázaly, že inhibice dráhy PD-1/PD-L1 může vést ke zvýšenému riziku imunitně zprostředkované rejekce vyvíjejícího se plodu a způsobit úmrtí plodu (viz bod 5.3). Je známo, že lidský imunoglobulin G4 (IgG4) prochází placentární bariérou; toripalimab tedy může být potenciálně přenesen z matky na vyvíjející se plod. Toripalimab lze v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, podávat, pouze pokud klinický přínos převáží potenciální riziko.
Kojení
Není známo, zda se toripalimab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že protilátky (včetně IgG4) se vylučují do lidského mateřského mléka; riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání toripalimabu.
Pokud se žena rozhodne pro léčbu toripalimabem, má být poučena, že během léčby toripalimabem a ještě nejméně 4 měsíce po poslední dávce toripalimabu nesmí kojit.
Fertilita
Studie hodnotící vliv toripalimabu na fertilitu nebyly provedeny (viz bod 5.3).
Toripalimab má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů byly po podání toripalimabu hlášeny závratě a únava (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Toripalimab v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu (viz bod 4.2)
Bezpečnost toripalimabu v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu byla hodnocena
u 403 pacientů s NPC nebo spinocelulárním karcinomem jícnu (OSCC) léčených dávkou 240 mg toripalimabu každé 3 týdny ve studiích JUPITER-02 nebo JUPITER-06. Medián trvání léčby u těchto pacientů činil 6,5 měsíce (rozmezí 1 den–2,1 roku). Četnosti uvedené níže a v tabulce 2 vycházejí ze všech hlášených nežádoucích účinků, bez ohledu na posouzení příčinné souvislosti zkoušejícím.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v této populaci pacientů byly anémie (44,9 %), leukopenie (41,7 %), neutropenie (39,0 %), trombocytopenie (30,3 %), nauzea (29,8 %), zvracení (27,3 %), snížená chuť k jídlu (23,8 %), vyrážka (23,8 %), únava (23,6 %), abnormální funkční jaterní testy (22,3 %), hypotyreóza (18,4 %), zácpa (16,6 %), neuropatie (15,1 %), kolitida (14,1 %), pyrexie (13,6 %), kašel (11,4 %), pruritus (11,4 %), snížená renální clearance kreatininu (11,2 %) a
hyponatremie (10,2 %). Výskyt nežádoucích účinků stupně 3–5 u pacientů s NPC činil u kombinované léčby s toripalimabem 81,5 % a u chemoterapie samotné 83,9 % a u pacientů s OSCC u kombinované léčby s toripalimabem 24,9 % a u chemoterapie samotné 13,6 %.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích toripalimabu v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné
(< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
V tabulce 2 jsou uvedeny pouze nežádoucí účinky související s léčbou. Četnosti nežádoucích účinků z klinických studií vycházejí z četností nežádoucích účinků ze všech příčin, kdy část nežádoucích účinků může mít i jiné příčiny než léčivý přípravek, například onemocnění, jiné léky nebo nesouvisející příčiny. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti.
Údaje vztahující se k bezpečnosti vycházejí z 1 514 pacientů léčených toripalimabem (z toho 1 100
pacientů bylo vystaveno toripalimabu v monoterapii a 514 pacientů v kombinaci s chemoterapií) s průměrnou dobou (rozmezí 0,03 měsíce až 35,9 měsíce) expozice toripalimabu 7,0 měsíce a
mediánem doby expozice 3,7 měsíce (mezikvartilové rozpětí 8,7 měsíce) v 15 klinických studiích fáze 1, 2 nebo 3. Informace o demografických údajích a základních charakteristikách účastníků hlavních klinických studií naleznete v bodě 5.1.
Pokud je toripalimab podáván v kombinaci s chemoterapií, přečtěte si před zahájením léčby souhrn údajů o přípravku příslušných složek kombinované léčby.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených toripalimabem
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté | infekce horních cest dýchacích |
| Časté | pneumonie, infekce močových cest, infekce (nespecifikované podle místa nebo patogenu), ušní infekce1, infekce zubů a měkkých tkání dutiny ústní2, infekce herpessimplex/herpes zoster |
| Méně časté | konjunktivitida, gingivitida, infekce kůže a podkožní tkáně3, infekce kůže,bakteriemie, infekce prstů nohy, paronychium/dermatofytóza nehtu, osteomyelitida, tuberkulóza plic |
| Vzácné | divertikulitida, reaktivace hepatitidy B, svalový absces, urosepse |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | |
| Časté | bolest vyvolaná nádorem |
| Méně časté | nádorové krvácení, ruptura tumoru |
| Vzácné | myelodysplastický syndrom |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Velmi časté | anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie |
| Časté | leukocytóza, neutrofilie, lymfopenie |
| Méně časté | koagulopatie, selhání kostní dřeně, myelosuprese |
| Vzácné | eozinopenie, pancytopenie |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | přecitlivělost/sérová nemoc |
| Endokrinní poruchy | |
| Velmi časté | hypotyreóza |
| Časté | hypertyreóza |
| Méně časté | tyreoiditida, adrenální insuficience/snížený kortizol, porucha funkce štítné žlázy (kromě hypotyreózy a hypertyreózy), hypofyzitida/syndrom prázdného sedla |
| Vzácné | hyperparatyreóza, hypopituitarismus |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Velmi časté | snížená chuť k jídlu, hyponatremie, snížení tělesné hmotnosti, hypoproteinemie, hyperglykemie, hypokalemie, hyperurikemie/dna |
| Časté | hypochloremie, hypomagnezemie, hypokalcemie, hypofosfatemie, hyperkalemie, hyperkalcemie, hypoglykemie, dehydratace |
| Méně časté | elektrolytová nerovnováha, hyperfosfatemie, hypernatremie, acidobazická porucha4, diabetes mellitus, malnutrice, hypovolemie |
| Vzácné | hypolipidemie |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté | hypersomnie/insomnie |
| Méně časté | deprese/dysforie, úzkost |
| Vzácné | duševní porucha, tik |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté | neuropatie5 |
| Časté | závratě, bolest hlavy, neurotoxicita, dysgeuzie |
| Méně časté | somnolence, synkopa, encefalopatie, epilepsie, tremor, porucha paměti, dysartrie, porucha nervového systému, porucha řeči |
| Vzácné | porucha pozornosti, intrakraniální krvácení, paraplegie |
| Poruchy oka | |
| Časté | rozmazané vidění |
| Méně časté | zánět oka6, okohybná porucha, edém papily |
| Vzácné | blefarochaláza, glaukomatocyklitická krize, hypermetropie, retinální krvácení |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Časté | porucha ucha7 |
| Méně časté | vertigo, hluchota |
| Srdeční poruchy | |
| Velmi časté | arytmie8 |
| Méně časté | perikardiální výpotek, srdeční selhání/srdeční dysfunkce, myokarditida/imunitně zprostředkovaná myokarditida, poškození myokardu/ischemie myokardu, srdeční diskomfort |
| Vzácné | onemocnění aortální chlopně, srdeční porucha |
| Cévní poruchy | |
| Časté | hypertenze, hypotenze/ortostatická hypotenze, embolie a trombóza |
| Méně časté | flebitida |
| Vzácné | aortální aneuryzma, zrudnutí |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté | kašel |
| Časté | dyspnoe, pneumonitida/imunitně zprostředkované plicní onemocnění/intersticiální plicní proces, poruchy horních cest dýchacích9, hemoptýza, epistaxe, pleurálnívýpotek, škytání, dysfonie, alergická rýma |
| Méně časté | nazální překrvení, respirační selhání, bronchospasmus, porucha nosní dutiny, aspirační pneumonie, zvýšené vylučování hlenu, tracheoezofageální píštěl |
| Vzácné | hydrotorax, pleuritida, ztluštění hlasivek |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | nauzea/dyspepsie/eruktace, zvracení, zácpa/dyschezie, kolitida/průjem, bolest břicha |
| Časté | stomatitida, břišní distenze/flatulence, sucho v ústech, dysfagie, bolest zubů, gastrointestinální krvácení, refluxní choroba jícnu/hyperchlorhydrie |
| Méně časté | střevní obstrukce/subileus, gastritida, gastroenteritida, obstrukce jícnu, pankreatitida, proktalgie, žaludeční porucha, žaludeční vřed, gastrointestinální porucha, žaludečnídilatace, žaludeční píštěl, orální hypestezie |
| Vzácné | fekalom, vřed jícnu, porucha pankreatu, střevní pneumatóza, zduřelý jazyk, změna barvy jazyka |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Velmi časté | hyperbilirubinemie/ikterus |
| Časté | hepatitida10, zvýšení celkových žlučových kyselin |
| Méně časté | bolest jater, cholecystitida, jaterní steatóza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté | vyrážka11, pruritus |
| Časté | alopecie, vitiligo, porucha pigmentace |
| Méně časté | noční pocení, poruchy kůže, exfoliace kůže, nadměrné pocení, suchá kůže, vřed na kůži, změny barvy vlasů, psoriáza, fotosenzitivní reakce, kožní hyperpigmentace |
| Vzácné | dermatomyozitida, leukoderma, neurodermatitida, onychomadéza, bolest kůže, panikulitida, pemfigus, senilní purpura, teleangiektázie |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté | muskuloskeletální bolest |
| Časté | svalová slabost, artritida/snížený rozsah pohybu kloubů/periartritida |
| Méně časté | svalové spazmy, výhřez meziobratlové ploténky, myozitida |
| Vzácné | zbytnění v končetině |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Velmi časté | proteinurie, hematurie |
| Časté | poranění ledviny/nefropatie |
| Méně časté | polakisurie, hydronefróza, rozšíření kalichů a pánvičky, dilatace močovodu |
| Vzácné | neinfekční cystitida, hydroureter, imunitně zprostředkovaná porucha ledvin |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Méně časté | benigní hyperplazie prostaty, bolest prsu, edém genitálu, skrotální edém |
| Vzácné | hypomenorea, menoragie, porucha menstruace, nepravidelná menstruace, kalcifikace prostaty, vulvovaginální zánět |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | únava, pyrexie, bolest12 |
| Časté | edém, onemocnění podobající se chřipce, edém tváře, zimnice, porucha oka13 |
| Méně časté | bolest obličeje, otok, nesnášenlivost teploty, žízeň |
| Vzácné | reakce v místě podání, hyperplazie, bolest způsobená zdravotnickým prostředkem, vylučování sekretu |
| Vyšetření | |
| Velmi časté | abnormální funkční jaterní testy, abnormální funkční testy štítné žlázy, zvýšení nebosnížení lipidů, abnormální vyšetření moči14 |
| Časté | snížení renální clearance kreatininu, snížení krevní kreatinfosfokinázy/zvýšení krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení amylázy, abnormální počet lymfocytů/abnormální počet monocytů, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení lipázy, abnormální elektrokardiogram, zvýšení C-reaktivního proteinu, pozitivní okultníkrvácení, abnormální vyšetření srdce15 |
| Méně časté | zvýšený počet krevních destiček, pozitivní protilátky proti štítné žláze, abnormální počet eozinofilů, zvýšení prolaktinu v krvi, snížení testosteronu v krvi, zvýšení folikuly stimulující hormonu v krvi, zvýšení luteinizačního hormonu v krvi, sníženývýdej moči |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Méně časté | reakce související s infuzí, kontuze/poranění svalu, zlomené žebro |
Následující termíny představují spíše skupinu souvisejících příhod, které popisují zdravotní stav, než jednu příhodu.
| 1Ušní infekce zahrnují mastoiditidu, myringitidu a otitis media |
| 2Infekce zubů a měkkých tkání ústní dutiny zahrnují orální kandidózu, perikoronitidu a periodontitidu. |
| 3Infekce kůže a podkožní tkáně zahrnují celulitidu, folikulitidu a subkutánní absces. |
| 4Porucha acidobazické rovnováhy zahrnuje metabolickou acidózu, metabolickou alkalózu a metabolickou poruchu. |
| 5Neuropatie zahrnuje anestezii, anosmii, mravenčení, hypestezii, Lhermitteův příznak, poranění nervu, periferní neuropatii, parestezii, parosmii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, parézu nervus peroneus, parézu jazyka, poruchu VI. hlavového nervu, poranění VI. nervu a obrnu hlasivek. |
| 6Zánět oka zahrnuje zánět oka, iritidu, keratitidu a uveitidu. |
| 7Porucha ucha zahrnuje bolest ucha, poruchu Eustachovy trubice, hypakuzis, zánět středního ucha, otoreu a tinnitus. |
| 8Na základě standardního dotazu včetně bradyarytmií a tachyarytmií. |
| 9Poruchy horních cest dýchacích zahrnují katar, sucho v krku, laryngeální edém, laryngeální bolest, nazální obstrukci, rinalgii, rinoreu a podráždění v krku. |
| 10Hepatitida zahrnuje polékové poškození jater, selhání jater, abnormální jaterní funkce a imunitně zprostředkovanou hepatitidu. |
| 11Vyrážka zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, polékový kožní výsev, ekzém, erytém, erythema multiforme, dermatitidu ruky, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, papulu, vyrážku, erytematózní vyrážku, vyrážku na kůži celého těla, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědícívyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, kožní ložisko a kopřivku. |
| 12Bolest zahrnuje hrudní diskomfort, bolest na hrudi, bolest oka, bolest lymfatických uzlin, nekardiální bolest na hrudi a bolest. |
| 13Porucha oka zahrnuje kataraktu, diplopii, suché oko, svědění oka a otok oka. |
| 14Abnormální vyšetření moči zahrnuje přítomnost bilirubinu v moči, přítomnost močových krystalů, přítomnost glukózy v moči, zvýšení močoviny v moči, přítomnost válců v moči, přítomnost močového sedimentu, zvýšení bilirubinu v moči, přítomnost ketolátek v moči, zvýšení urobilinogenu v moči a pozitivní leukocyty v moči. |
| 15Abnormální vyšetření srdce zahrnuje zvýšenou kreatinfosfokinázu MB v krvi, zvýšený mozkový natriuretický peptid a zvýšený troponin. |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Údaje o následujících imunitně zprostředkovaných nežádoucích účincích vycházejí z dat 403 pacientů léčených toripalimabem v dávce 240 mg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu a gemcitabin (n=146) nebo v kombinaci s cisplatinou a paklitaxelem (n=257). Pokyny pro léčbu těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodech 4.2 a 4.4.
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (viz bod 4.4)
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida se vyskytla u 3,2 % (13/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 2 případy (0,5 %) nežádoucích účinků stupně 3 a 7 případů (1,7 %) nežádoucích účinků stupně 2. Medián doby do nástupu pneumonitidy činil 5,4 měsíce (rozmezí 1,3 až 16,6 měsíce). Medián trvání činil 2,8 měsíce (rozmezí 0,8 až 20,9 měsíce). Kortikosteroidy byly podány u 69,2 % (9/13) pacientů. K trvalému vysazení léčby došlo u 3 (0,7 %) a k přerušení léčby toripalimabem u 5 (1,2 %) pacientů. U 31,0 % (4/13) pacientů imunitně zprostředkovaná pneumonitida odezněla.
Imunitně zprostředkovaná kolitida
Imunitně zprostředkovaná kolitida se vyskytla u 0,7 % (3/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 2 případy (0,5 %) nežádoucích účinků stupně 3 a 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 2. Medián doby do nástupu kolitidy činil 3,7 měsíce (rozmezí 1,5 až 5,1 měsíce). Medián trvání činil 1,3 měsíce (rozmezí 1,3 až 1,3 měsíce).
Kortikosteroidy byly podány u 66,7 % (2/3) pacientů. K trvalému vysazení léčby došlo u 2 (0,5 %) pacientů a k přerušení léčby toripalimabem u 1 (0,2 %) pacienta. U 33 % (1/3) těchto pacientů imunitně zprostředkovaná kolitida odezněla.
Hepatotoxicita a imunitně zprostředkovaná hepatitida
Imunitně zprostředkovaná hepatitida se vyskytla u 2,0 % (8/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 2 případy (0,5 %) nežádoucích účinků stupně 4, 5 případů (1,2 %) nežádoucích účinků stupně 3 a 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 2.
Medián doby do nástupu hepatitidy činil 4,0 měsíce (rozmezí 0,7 až 22,7 měsíce). Medián trvání činil 0,6 měsíce (rozmezí 0,4 až 3,2 měsíce). Kortikosteroidy byly podány 7 z 8 (87,5 %) pacientů.
K trvalému vysazení léčby došlo u 5 (1,2 %) a k přerušení léčby toripalimabem u 2 (0,5 %) pacientů. U 87,5 % (7/8) těchto pacientů imunitně zprostředkovaná hepatitida odezněla.
Imunitně zprostředkovaná endokrinopatie
Imunitně zprostředkovaná adrenální insuficience se vyskytla u 0,2 % (1/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 3. Doba do nástupu nežádoucího účinku byla 2,0 měsíce. Tomuto pacientovi byly podány kortikosteroidy. Toripalimab byl trvale vysazen.
Tyreoiditida se vyskytla u 2,0 % (8/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 4 případy (1,0 %) nežádoucích účinků stupně 2 a 4 případy (1,0 %) nežádoucích účinků stupně 1. Medián doby do nástupu tyreoiditidy činil 5,9 měsíce (rozmezí 0,7 až 13,5 měsíce). Medián trvání činil 11,7 měsíce (rozmezí 7,4 až 17,8 měsíce). Kortikosteroidy byly
nutné u 1/8 (12,5 %) pacientů a hormonální substituční léčba u 5/8 (62,5 %) pacientů. K trvalému vysazení léčby došlo u 1/403 (0,2 %) a k přerušení léčby u 1/403 (0,2 %) pacientů. U 12,5 % (1/8) těchto pacientů tyreoiditida odezněla.
U pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06 se hypertyreóza vyskytla u 2,0 % (8/403) pacientů, přičemž ve všech případech se jednalo o nežádoucí účinky stupně 1. Medián doby do nástupu hypertyreózy činil 6,5 měsíce (rozmezí 1,5 až 12,5 měsíce). Medián trvání činil
1,4 měsíce (rozmezí 0,7 až 3,7 měsíce).
Hypotyreóza se vyskytla u 17,1 % (69/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 46 případů (11,4 %) nežádoucích účinků stupně 2 a 23 případů (5,7 %) nežádoucích účinků stupně 1. Medián doby do nástupu hypertyreózy činil 5,9 měsíce (rozmezí 1,2 až 20,7 měsíce). Medián doby trvání činil 3,2 měsíce (rozmezí 0,4 až 30,6 měsíce). Substituční léčba hormony štítné žlázy byla nutná u 72,5 % (50/69) pacientů. Kortikosteroidy byly podány 1 z 69
(1,4 %) pacientů. U žádného pacienta nedošlo k trvalému vysazení léčby a u 1,2 % (5/403) pacientů byla léčba toripalimabem přerušena.
U pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06 se diabetes mellitus vyskytl u 0,2 % (1/403) pacientů, což zahrnovalo 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 3 a žádný případ nežádoucích účinků stupně 2. Doba do nástupu onemocnění diabetes mellitus činila 0,7 měsíce. Pacientovi nebyly podávány kortikosteroidy, ale byl léčen inzulinem. U pacienta nebyla trvale vysazena ani přerušena léčba toripalimabem.
U pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06 se hypofyzitida vyskytla u 0,2 % (1/403) pacientů s jedním (0,2 %) nežádoucím účinkem stupně 2. Doba do nástupu hypofyzitidy činila 23,7 měsíce. Byly podávány kortikosteroidy a u pacienta nedošlo k trvalému vysazení ani k přerušení podávání toripalimabu.
Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky
Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky se vyskytly u 9,4 % (38/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 12 případů (3,0 %) nežádoucích účinků stupně 3 a 8 případů (2,0 %) nežádoucích účinků stupně 2. Medián doby do nástupu imunitně zprostředkovaných kožních nežádoucích účinků činil 1,0 měsíc (rozmezí 0,1 až 23,1 měsíce). Medián doby trvání činil 1,2 měsíce (rozmezí 0,1 až 13,1 měsíce). U 18,4 % (7/38) pacientů s imunitně zprostředkovanými kožními nežádoucímu účinky byly nutné systémové kortikosteroidy. U 1,5 % (6) pacientů vedly imunitně podmíněné nežádoucí kožní reakce k trvalému vysazení nebo k přerušení podávání toripalimabu. U 73,7 % (28/38) těchto pacientů imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky odezněly.
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
Imunitně zprostředkovaná myokarditida se vyskytla u 0,7 % (3/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 2 případy (0,5 %) nežádoucích účinků stupně 4 a 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 3. Medián doby do nástupu imunitně podmíněné myokarditidy činil 1,7 měsíce (rozmezí 1,4 až 4,1 měsíce). Medián doby trvání činil
1,3 měsíce (rozmezí 1,0 až 1,6 měsíce). Všem třem pacientům s imunitně zprostředkovanou myokarditidou byly podávány kortikosteroidy. U dvou pacientů byla léčba toripalimabem trvale vysazena a u žádného pacienta nebyla přerušena. U 33,3 % (1/3) těchto pacientů imunitně zprostředkovaná myokarditida odezněla.
Imunitně zprostředkovaná myozitida
Imunitně zprostředkovaná myozitida se vyskytla u 0,5 % (2/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 2 případy (0,5 %) nežádoucích účinků stupně 3 a žádný případ nežádoucích účinků stupně 2. Medián doby do nástupu imunitně podmíněné myozitidy činil 2,5 měsíce (rozmezí 1,2 až 3,9 měsíce). Dvěma pacientům s imunitně zprostředkovanou myozitidou byly podávány kortikosteroidy a u obou byl toripalimab trvale vysazen.
Imunitně zprostředkovaná nefritida
Imunitně zprostředkovaná nefritida se vyskytla u 0,2 % (1/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06. Doba do nástupu imunitně zprostředkované nefritidy činila
18,2 měsíce a doba trvání činila 3,3 měsíce. Pacient s imunitně zprostředkovanou nefritidou (stupně 4) vyžadoval systémové kortikosteroidy a nefritida vedla k trvalému vysazení toripalimabu. Nefritida
u tohoto pacienta odezněla.
Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Imunitně zprostředkovaná cystitida se vyskytla u 0,5 % (2/403) pacientů léčených toripalimabem ve studiích JUPITER-02 a JUPITER-06, což zahrnovalo 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 3 a 1 případ (0,2 %) nežádoucích účinků stupně 1. Medián doby do nástupu imunitně zprostředkované cystitidy činil 5,0 měsíců (rozmezí 3,4 až 6,6 měsíce). U jednoho pacienta s cystitidou stupně 3,
u kterého byla rovněž trvale vysazena léčba toripalimabem, byla nutná léčba kortikosteroidy.
U druhého pacienta léčba nebyla přerušena. Imunitně zprostředkovaná cystitida odezněla u jediného pacienta s cystitidou stupně 3, který podstoupil léčbu kortikosteroidy.
Reakce související s infuzí
Ze 403 pacientů, kterým byl podáván toripalimab v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu ve studiích JUPITER-02 nebo JUPITER-06, se reakce související s infuzí vyskytly u 11 pacientů (2,7 %), což zahrnovalo nežádoucí účinky stupně 4 (0,2 %), stupně 3 (0,2 %) a stupně 2 (0,5 %).
Celkově se reakce související s infuzí vyskytly u 28 (1,8 %) z 1 514 pacientů léčených toripalimabem, což zahrnovalo reakce stupně 4 (0,07 %) a stupně 3 (0,13 %). U 3 (0,2 %) pacientů vedly reakce související s infuzí k trvalému vysazení toripalimabu. Mezi nejčastější příznaky reakce související
s infuzí patří horečka, zimnice, vyrážka, pruritus, nauzea a hypotenze.
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i v tomto případě možnost imunogenity.
U pacientů léčených toripalimabem byly zjištěny protilátky proti toripalimabu vzniklé při léčbě
u 8,7 % (128/1479) hodnotitelných pacientů. Nebyl prokázán žádný klinicky významný účinek vzniku protilátek proti toripalimabu na jeho farmakokinetiku. Medián doby do vzniku protilátek proti léku činil ve všech studiích 46 dnů (rozmezí 14 až 506 dnů). K tomu, aby bylo možné adekvátně posoudit vliv protilátek proti léku na jeho účinnost, není dostatečný počet pacientů.
Starší osoby
Z 403 pacientů v klinických studiích léčených toripalimabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny bylo 73,2 % (295/403) pacientů mladších 65 let a 26,8 % (108/403) pacientů starších 65 let.
Mezi pacienty léčenými toripalimabem staršími 65 let a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - LOQTORZI 240MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01FF13
Mechanismus účinku
Toripalimab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor PD-1 a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2, čímž uvolňuje inhibici imunitní odpovědi zprostředkovanou po dráze PD-1, včetně protinádorové imunitní odpovědi. Vazba ligandů PD-1, PD-L1 a PD-L2, na receptor PD-1 nacházející se na T-buňkách inhibuje proliferaci T-buněk, produkci cytokinů a cytotoxickou aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Karcinom nosohltanu
Účinnost toripalimabu v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem byla hodnocena v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii JUPITER-02 u 289 pacientů
s metastazujícím nebo recidivujícím lokálně pokročilým karcinomem nosohltanu (NPC), u nichž nebyla možná kurativní léčba a jejichž recidivující nebo metastazující onemocnění nebylo dříve léčeno systémovou chemoterapii. U pacientů s recidivujícím NPC po léčbě s kurativním záměrem byl požadován interval alespoň 6 měsíců mezi poslední dávkou radioterapie nebo chemoterapie a recidivou. Pacienti s autoimunitním onemocněním jiným, než je stabilní hypotyreóza nebo diabetes mellitus I. typu, a pacienti, kteří vyžadovali systémovou imunosupresi, nebyli pro studii způsobilí.
Randomizace byla stratifikována podle stavu výkonnosti dle ECOG (0 versus 1) a stadia onemocnění (recidiva versus metastázy) při vstupu do studie. Pacienti byli randomizováni (v poměru 1:1)
k jednomu z následujících způsobů léčby:
-
toripalimab v dávce 240 mg intravenózně 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 80 mg/m2
1. den a gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den, a to každé 3 týdny po dobu až 6 cyklů, po nichž následoval toripalimab v dávce 240 mg jednou za 3 týdny, nebo
-
placebo intravenózně 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 80 mg/m2 1. den a gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den, a to každé 3 týdny po dobu až 6 cyklů, po nichž následovalo placebo jednou za 3 týdny.
Podávání toripalimabu nebo placeba pokračovalo do progrese onemocnění podle
kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST) v1.1 (s výjimkou uvedenou níže), nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 2 let. Podávání toripalimabu bylo povoleno i při radiografické progresi, pokud z něj měl podle hodnocení zkoušejícího pacient prospěch. Hodnocení nádoru se provádělo po dobu prvních 12 měsíců každých 6 týdnů a poté každých 9 týdnů. Hlavním parametrem hodnocení účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení zaslepené nezávislé hodnotící komise (Blinded Independent Review Committee, BIRC) podle kritérií RECIST v1.1.
Charakteristiky hodnocené populace byly následující: medián věku 48 let (rozmezí 19 až 72 let),
4,8 % pacientů starších 65 let, 83 % mužů, 100 % Asiatů a stav výkonnosti dle ECOG 0 (57 %) nebo 1 (43 %). Přibližně 86 % hodnocené populace mělo při randomizaci metastázující onemocnění, přičemž histologické podtypy NPC zahrnovaly 98 % nekeratinizujících, 1 % keratinizujících spinocelulárních karcinomů a 1 % neklasifikovaných NPC/ostatních. Většina (63 %) pacientů mělo titry viru Epstein-Barrové (EBV) ≥ 2000 U/ml v séru.
Studie prokázala statisticky významná zlepšení PFS a OS hodnoceného dle BIRC u pacientů randomizovaných k léčbě toripalimabem v kombinaci s cisplatinou/gemcitabinem ve srovnání s cisplatinou a gemcitabinem s placebem.
Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 a na obrázku 1 a obrázku 2 níže.
Tabulka 3: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii JUPITER-02
Cílové parametry1 Toripalimab + cisplatina/ gemcitabinn=146 Placebo + cisplatina/ gemcitabinn=143 Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení BIRC Počet událostí PFS (%) 63 (43,2) 87 (60,8) Medián PFS, měsíce (95% CI) 21,4 (11,7; NE) 8,2 (7,0; 9,8) Poměr rizik (95% CI)2 0,52 (0,37; 0,73) Nominální hodnota p3 < 0,0001 Celkové přežití (OS) Počet úmrtí (%) 57 (39,0) 76 (53,1) Medián OS, v měsících (95% CI) NE (38,7; NE) 33,7 (27,0; 44,2) Poměr rizik (95% CI)2 0,63 (0,45; 0,89) hodnota p3 0,0083 1 Konečná analýza PFS vycházela z údajů s datem ukončení sběru údajů ke dni 8. června 2021 a konečná analýza OS
vycházelo z údajů s datem ukončení sběru údajů ke dni 18. listopadu 2022.
2Poměr rizik a jeho interval spolehlivosti byly vypočteny pomocí stratifikovaného Coxova regresního modelu proporcionálních rizik.
3Oboustranná hodnota p vychází ze stratifikovaného log-rank testu.
BIRC = zaslepená nezávislá hodnotící komise; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout
Léčba
Toripalimab
Placebo
Medián (Měsíc)
21,4
8,2
Nominální Poměr rizika (95% CI)hodnota p
0,52 (0,37; 0,73)
< 0,0001
Přežití bez progrese (%)
40
60
80
100
Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS dle BIRC ve studii JUPITER-02
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Měsíce Počet rizikových pacientůToripalimab: 146 125 101 83 64 56 46 35 9 2 0 Placebo: 143 126 91 51 31 24 14 10 2 2 0 0
20
datum ukončení sběru údajů: 8. června 2021
60
80
100
Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii JUPITER-02
Léčba
Toripalimab
Placebo
Medián (Měsíc)
NE 33,7
Poměr rizik (95% CI) hodnota p
0,63 (0,45; 0,89) 0,0083
Celkové přežití (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Měsíce
Toripalimab: 146 143 139 133 128 122 116 111 106 102 97 89 79 51 25 6 0 Placebo: 143 140 135 130 121 115 102 94 86 78 73 69 64 49 21 7 1 0 Počet rizikových pacientů
datum ukončení sběru údajů: 18. listopadu 2022
V exploratorních analýzách podskupin zaměřených na PFS a OS se velikost léčebných účinků jevila podobná napříč podskupinami pacientů na základě exprese PD-L1 nebo titrů EBV.
Starší populace
Pouze malá část pacientů (4,8 %; 14/289) byla starší ≥ 65 let. Na to, aby bylo možné vyvozovat závěry
o této populaci, je množství údajů příliš omezené.
Spinocelulární karcinom jícnu
Účinnost toripalimabu v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou byla hodnocena v randomizované multicentrické jednoregionální dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii JUPITER-06
u 514 pacientů s metastazujícím nebo recidivujícím lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu (OSCC), jejichž recidivující nebo metastazující onemocnění nebylo dříve léčeno systémovou chemoterapii. U pacientů s recidivujícím OSCC po léčbě s kurativním záměrem byl požadován interval alespoň 6 měsíců mezi poslední dávkou adjuvantní, neoadjuvantní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie a recidivou, nebo alespoň 12 měsíců od poslední dávky adjuvantní chemoterapie/chemoradioterapie paklitaxelem a cisplatinou. Pacienti s autoimunitním onemocněním jiným, než je stabilní hypotyreóza nebo diabetes mellitus I. typu, a pacienti, kteří vyžadovali systémovou imunosupresi, nebyli pro studii způsobilí.
Randomizace byla stratifikována podle stavu výkonnosti dle ECOG (0 versus 1) a předchozí radioterapie (ano versus ne). Pacienti byli randomizováni (v poměru 1:1) k jednomu z následujících způsobů léčby:
-
toripalimab v dávce 240 mg intravenózně v kombinaci s paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 intravenózně a cisplatinou v dávce 75 mg/m2 intravenózně 1. den, a to každé 3 týdny po dobu až 4 až 6 cyklů, po nichž následoval toripalimab v dávce 240 mg jednou za 3 týdny, nebo
-
placebo intravenózně v kombinaci s paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 intravenózně a cisplatinou v dávce 75 mg/m2 intravenózně 1. den, a to každé 3 týdny po dobu až 4 až 6 cyklů, po nichž následovalo placebo jednou za 3 týdny.
Léčba toripalimabem nebo placebem pokračovala do progrese onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity (s výjimkou uvedenou níže) nebo maximálně po dobu 2 let. Hodnocení nádoru se provádělo po dobu prvních 12 měsíců každých 6 týdnů a poté každých 9 týdnů. Dalšími primárními parametry bylo přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení zaslepené nezávislé hodnotící komise (BIRC) podle kritérií RECIST v1.1 a OS.
Charakteristiky hodnocené populace byly následující: medián věku 63 let (rozmezí 20 až 75 let), 38 %
pacientů starších 65 let, 85 % mužů, 100 % Asiatů a stav výkonnosti dle ECOG 0 (26 %) nebo 1 (74 %). Sedmdesát devět procent pacientů mělo při vstupu do studie metastazující onemocnění.
Výsledky konečné analýzy PFS dle hodnocení BIRC ukázaly statisticky významné zlepšení PFS. Při konečné analýze OS (ukončení sběru údajů 23. února 2023) studie prokázala konzistentní zlepšení OS (poměr rizik 0,72; 95% CI 0,58–0,88).
Výsledky hodnocení účinnosti OS a PFS dle hodnocení BIRC jsou shrnuty v tabulce 4 a na obrázku 3 a obrázku 4 níže.
Tabulka 4: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii JUPITER-06
| Toripalimab + paklitaxel/cisplatinan = 257 | Placebo + paklitaxel/cisplatinan = 257 | |
| Celkové přežití (OS)1 | ||
| Počet událostí OS (%) | 172 (66,9) | 195 (75,9) |
| Medián OS, měsíce (95% CI) | 17,7 (14,6; 20,8) | 12,9 (11,6; 14,1) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,72 (0,58; 0,88) | |
| hodnota p3 | 0,0016 | |
| Přežití bez progrese (PFS)4 dle hodnocení BIRC1 | ||
| Počet událostí PFS (%) | 132 (51,4) | 164 (63,8) |
| Medián PFS, měsíce (95% CI) | 5,7 (5,6; 7,0) | 5,5 (5,2; 5,6) |
| Poměr rizik2 (95% CI) | 0,58 (0,46; 0,74) | |
| hodnota p3 | < 0,0001 | |
1Datum ukončení sběru údajů pro konečnou analýzu OS bylo 23. února 2023.
2Poměr rizik a jeho interval spolehlivosti byly vypočteny pomocí stratifikovaného Coxova regresního modelu proporcionálních rizik.
3Oboustranná hodnota p vychází ze stratifikovaného log-rank testu.
4Datum ukončení sběru údajů pro konečnou analýzu PFS bylo 22. března 2021.
BIRC = zaslepená nezávislá hodnotící komise; CI = interval spolehlivosti
60
80
100
Obrázek 3: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii JUPITER-06
Léčba
Toripalimab
Placebo
Medián (Měsíc)
17,7
12,9
Nominální
Poměr rizik (95% CIh) odnota p
0,72 (0,58; 0,88)
0,0016
Celkové přežití (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Měsíce
| Toripalimab: | 257 246 | 226 | 189 | 164 140 | 126 | 110 | 98 85 | 53 | 28 | 20 | 15 | 11 | 1 | 0 |
| Placebo: | 257 243 | 212 | 175 | 138 104 | 85 | 76 | 63 58 | 27 | 13 | 8 | 5 | 3 | 1 | 0 |
Počet rizikových pacientů
datum ukončení sběru údajů: 23. února 2023
Léčba
Toripalimab
Placebo
Medián (Měsíc)
5,7
5,5
Poměr rizik (95% CI)hodnota p
0,58 (0,46; 0,74)
< 0,0001
Přežití bez progrese (%)
40
60
80
100
Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS dle BIRC ve studii JUPITER-06
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| Počet rizikových pacientů | Měsíce | |||||||
| Toripalimab: 257 | 189 | 70 | 36 | 19 | 9 | 7 | 1 | 0 |
| Placebo: 257 | 170 | 42 | 9 | 3 | 2 | 1 | 0 |
0
20
datum ukončení sběru údajů: 22. března 2021
Účinnost a stav PD-L1
V průzkumných analýzách podskupin zaměřených na PFS a OS se míra léčebných účinků jevila podobná napříč podskupinami pacientů na základě exprese PD-L1.
Starší populace
195 pacientů (38 %) bylo starších 65 let. Mezi pacienty léčenými toripalimabem v kombinaci
s paklitaxelem/cisplatinou staršími 65 let a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly v účinnosti.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem LOQTORZI u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech onemocnění v kategorii maligních novotvarů (s výjimkou CNS, hematopoetických a lymfatických tkání
a melanomu) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika toripalimabu byla charakterizována na základě populačních FK analýz, které zahrnovaly údaje 574 pacientů z 5 klinických studií s různými solidními nádory léčených fixní dávkou (80 až 480 mg každé 2 týdny nebo každé 3 týdny) nebo dávkou podle tělesné hmotnosti (rozmezí: 1 až 10 mg/kg každé 2 týdny), včetně 92 pacientů s NPC a 236 pacientů s OSCC léčených toripalimabem
v dávce 240 mg podávané každé 3 týdny ve studii JUPITER-02, resp. JUPITER-06.
Pokud není uvedeno jinak, jsou farmakokinetické parametry toripalimabu prezentovány jako geometrický průměr (variační koeficient [CV] %).
Absorpce
Toripalimab se podává intravenózní cestou, proto je zcela biologicky dostupný.
Distribuce
Toripalimab se primárně distribuuje v plazmě, přičemž geometrický průměr distribučního objemu v ustáleném stavu činí přibližně 3,8 l (CV=27,4 %).
Biotransformace
Speciální studie metabolismu nebyly provedeny. Předpokládá se, že toripalimab se jako monoklonální protilátka metabolizuje na malé peptidy, aminokyseliny a malé sacharidy, a to katabolickými dráhami nebo receptory zprostředkovanou endocytózou. Degradační produkty jsou vyloučeny renální exkrecí nebo se vracejí do zásoby živin bez biologických účinků.
Eliminace
Farmakokinetika toripalimabu je charakterizována dvoukompartmentovým modelem s časově proměnnou clearancí (CL). Průměrná CL činila po první dávce 12,01 ml/h (CV=27 %) a v ustáleném stavu 8,49 ml/h (CV=24,4 %). Geometrická střední hodnota (CV %) terminálního poločasu je 14 dní (32,5 %) v ustáleném stavu při podávání toripalimabu v dávce 240 mg každé 3 týdny.
Linearita/nelinearita
Expozice toripalimabu vyjádřená maximálními koncentracemi (Cmax) se v rozmezí dávek 80 až
480 mg každé 2 týdny zvyšovala úměrně dávce. Geometrický průměr minimálních koncentrací (Cmin) v ustáleném stavu byl v populačním FK modelu u pacientů léčených dávkou 240 mg každé 3 týdny odhadnut na 26,3 μg/ml. Průměrná akumulace Cmin v ustáleném stavu je 2,7násobná ve srovnání
s Cmin po první dávce.
Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)
Vztahy mezi expozicí toripalimabu a odpovědí z hlediska účinnosti jsou v rozsahu expozic dosažených u karcinomu nosohltanu ve studiích JUPITER-02 a u OSCC ve studii JUPITER-06
v podstatě ploché. Vztahy mezi expozicí toripalimabu a odpovědí z hlediska bezpečnosti byly v celém rozsahu dosažených expozic negativní (inverzní); jedná se však pravděpodobně o artefakt odrážející akumulaci toripalimabu.
Předpokládaného plného obsazení receptoru PD-1 v imunitních buňkách bylo dosaženo při expozicích nižších, než jsou průměrné minimální koncentrace po první dávce a v ustáleném stavu při dávce
240 mg každé 3 týdny.
Zvláštní populace pacientů
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice toripalimabu v závislosti na věku (rozmezí: 19 až 85 let), tělesné hmotnosti (rozmezí: 39 až 164 kg), pohlaví, souběžně podávané chemoterapii, lehké nebo středně těžké poruše funkce ledvin, lehké poruše funkce jater, nádorové zátěži a primárním nádoru.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na základě odhadované clearance kreatininu na clearance a distribuční objem toripalimabu byl hodnocen pomocí populačních farmakokinetických analýz. Mezi pacienty
s lehkou (Clcr 60 až 89 ml/min; n=483) nebo středně těžkou (Clcr 30 až 59 ml/min; n=114) poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly zjištěny žádné rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Vliv těžké (Clcr 15 až 29 ml/min) poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku toripalimabu nebyl hodnocen.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater podle systému klasifikace pro poruchy funkce jater obecných terminologických kritérií Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (NCI CTCAE) na clearance a distribuční objem toripalimabu byl hodnocen pomocí populačních farmakokinetických analýz. Mezi pacienty s lehkou (stupeň 1, n=166) poruchou funkce jater (celkový bilirubin do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo celkový bilirubin v normě a aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 1 a ≤ 3 ULN) a pacienty s normální funkcí jater nebyly zjištěny žádné rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Do klinických studií s toripalimabem byl zařazen jen omezený počet pacientů se středně těžkou (stupeň 2, n=1; celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) poruchou funkce jater, a nebyl zařazen žádný pacient s těžkou (stupeň 3; celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) poruchou funkce jater.
Farmaceutické údaje - LOQTORZI 240MG
Monohydrát kyseliny citronové Mannitol
Polysorbát 80 Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička 3 roky.
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím po naředění byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C nebo 20 °C až 25 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z neutrálního borosilikátového skla třídy 1 uzavřená chlorobutylovou pryžovou zátkou a utěsněná 20mm odtrhovacím (flip-off) uzávěrem (hliník) obsahující 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok.
Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.
Příprava
-
Vizuálně zkontrolujte, zda roztok neobsahuje pevné částice a nezměnil barvu. Roztok je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý. Pokud pozorujete viditelné částice, injekční lahvičku zlikvidujte.
-
Před intravenózním podáním přípravek LOQTORZI nařeďte.
-
Odeberte požadovaný objem přípravku LOQTORZI a pomalu jej vstříkněte do 100ml infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Zředěný roztok promíchejte opatrným převrácením. Neprotřepávejte ho. Konečná koncentrace naředěného roztoku má být v rozmezí 1 mg/ml až 3 mg/ml.
Podávání
-
Naředěný roztok podávejte intravenózně infuzní pumpou s použitím sterilního in-line filtru (velikost pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu).
-
První infuze: infuzi podávejte po dobu nejméně 60 minut.
-
Následující infuze: pokud se během první infuze nevyskytly žádné reakce související s infuzí, lze následující infuze podávat po dobu 30 minut.
-
Stejnou intravenózní linkou nepodávejte jiné léčivé přípravky.
-
Je-li přípravek LOQTORZI podáván ve stejný den jako chemoterapie, má být podán před podáním chemoterapie.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.