ATAZANAVIR VIATRIS 300MG Tvrdá tobolka

Atazanavir Viatris podávaný společně s nízkou dávkou ritonaviru je určen k léčbě infekce HIV-1 u dospělých a dětských pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky (viz bod 4.2).

Na základě dostupných virologických a klinických údajů u pacientů se neočekává přínos u dospělých pacientů s výskytem kmenů rezistentních na více inhibitorů proteáz (≥ 4 PI mutací).

Volba léku Atazanavir Viatris u již léčených dospělých a dětských pacientů má záviset na individuální

virové rezistenci a pacientově předchozí léčbě (viz body 4.4 a 5.1).

Terapie má být zahájena lékařem majícím zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka atazanaviru je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu

s jídlem. Ritonavir se užívá proto, že pozitivně ovlivňuje farmakokinetiku atazanaviru (viz body 4.5 a 5.1). (Také viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek).

Pediatričtí pacienti (ve věku 6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg): Dávka atazanaviru tobolky se u dětských pacientů stanoví dle tělesné hmotnosti, jak ukazuje Tabulka 1, a nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé. Atazanavir Viatris tobolky je nezbytné užívat s ritonavirem a musí se užívat s jídlem.

a Ritonavir tobolky, tablety nebo perorální roztok.

Pediatričtí pacienti (minimálně 3 měsíce věku a s tělesnou hmotností nejméně 5 kg): Pro pediatrické pacienty minimálně 3 měsíce věku a hmotnosti nejméně 5 kg jsou k dispozici jiné lékové formy jiného léčivého přípravku (viz příslušný souhrn údajů o přípravku pro jiné lékové formy). Doporučuje se přechod z jiné lékové formy na tobolky, jakmile jsou pacienti schopni důsledně polykat tobolky.

Při přechodu na jinou formu podávání může být potřebná změna v dávkování. Prostudujte tabulku dávkování pro konkrétní typ složení (viz odpovídající souhrn údajů o přípravku).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování. Atazanavir Viatris s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů

podstupujících hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání atazanaviru s ritonavirem nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno. Přípravek Atazanavir Viatris s ritonavirem vyžaduje u pacientů s lehkou jaterní poruchou opatrnost. Atazanavir Viatris s ritonavirem se nesmí podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

V případě vysazení ritonaviru z počátečního doporučeného ritonavirem posíleného režimu (viz bod 4.4), může být nepotencovaný atazanavir podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater v dávce 400 mg jednou denně a pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater, avšak se sníženou dávkou na 300 mg jednou denně podávanou spolu s jídlem (viz bod 5.2). Nepotencovaný atazanavir nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater.

Těhotenství a poporodní období

Během druhého a třetího trimestru těhotenství:

Atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg nemusí vždy zajistit dostatečnou expozici atazanaviru, zejména pokud aktivita atazanaviru nebo celého léčebného režimu může být problematická z důvodu rezistence na přípravek. Protože jsou dostupné pouze omezené údaje a z důvodu variability mezi těhotnými pacientkami, je možné zvážit monitorování léčby, aby byla zajištěna adekvátní expozice.

Riziko dalšího snížení expozice atazanaviru lze očekávat, pokud se atazanavir podává s léčivými přípravky , o kterých je známo, že snižují jeho expozici (např. tenofovir-disoproxil nebo antagonisté H2 receptoru).

• Jestliže je třeba podat tenofovir-disoproxil nebo antagonistu H2-receptoru, lze zvážit zvýšení dávky atazanaviruna 400 mg s ritonavirem 100 mg společně s monitorováním léčby (viz body 4.6 a 5.2).

• Užívání atazanaviru s ritonavirem u těhotných pacientek, které užívají jak tenofovir-disoproxil, tak antagonistu H2-receptoru, se nedoporučuje.

  (Viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek) Poporodní období:

  Po případném snížení expozice atazanaviru ve druhém a třetím trimestru mohou být expozice

  atazanaviru během prvních dvou měsíců po porodu zvýšeny (viz bod 5.2). Proto mají být pacientky po

  porodu pečlivě sledovány kvůli nežádoucím účinkům.

  • Během této doby mají pacientky po porodu pokračovat ve stejném doporučeném dávkování, které platí pro netěhotné pacientky, včetně těch, které souběžně užívají léčivé přípravky známé svým vlivem na expozici atazanaviru (viz bod 4.5).

  Pediatričtí pacienti (méně než 3 měsíce věku)

  Atazanavir Viatris se nemá z bezpečnostních důvodů podávát dětem mladším než 3 měsíce, zejména

  vzhledem k potenciálnímu riziku kernikteru.

  Způsob podání

  Perorální podání. Tobolky se polykají celé.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou

v bodě 6.1.

Atazanavir Viatris je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Atazanavir Viatris s ritonavirem je kontraindikován u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Souběžné podávání přípravku se simvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku s inhibitorem PDE5 sildenafilem, pokud se užívá pouze k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) (viz bod 4.5). Souběžné podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce viz bod 4.4 a 4.5.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty izoformy CYP3A4 cytochromu P450,

a které mají úzkou terapeutickou šíři (jako např. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se parenterálně podávaného midazolamu viz bod 4.5), lomitapid a námelové alkaloidy, zejména ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 kvůli možné ztrátě terapeutického efektu a možnému rozvoji rezistence (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek

elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5).

Souběžné podávání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir s ritonavirem podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže).

Pacienti se zdravotními potížemi

Porucha funkce jater

Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchoufunkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 4.3). Bezpečnost a účinnost atazanaviru nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku těžkých

a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, patřičné souhrny údajů o přípravku pro tyto léky (viz bod 4.8).

U pacientů s preexistující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak u pacientů na hemodialýze se podávání přípravku Atazanavir Viatris nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Prodloužení QT intervalu

V klinických studiích s atazanavirem bylo pozorováno, na velikosti dávky závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků, o nichž je známo, že mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku Atazanavir Viatris pacientům s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod 5.1). Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek Atazanavir Viatris předepisován spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, nerovnováha elektrolytů), (viz body 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofilií

U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteázy, byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného krvácení upozorněni.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir s ritonavirem vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než lopinavir s ritonavirem, a to jak u dosud neléčených pacientů (studie 138), tak u pacientů již léčených (studie 045) (viz bod 5.1).

Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). Je-li u pacientů, kteří dostávají přípravek Atazanavir Viatris, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo podávání přípravku Atazanavir Viatris. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT. Kombinace atazanaviru a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek

Doporučenou standardní léčbou je atazanavir posílený ritonavirem při zajištění optimálních farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese.

Vysazení ritonaviru z tohoto potencovaného režimu atazanaviru se nedoporučuje, ale může být zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za těchto kombinovaných striktně daných podmínek:

• absence předchozího virologického selhání

• nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu

• virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu.

Atazanavir podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím tenofovir-disoproxil jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod 4.5 V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako rizikové.

Atazanavir podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku suboptimální

expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod.

Cholelitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba atazanavirem se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním atazanaviru, nesmí být léčba atazanavirem znovu zahájena.

Interakce s jinými léky

Podávání kombinace přípravku Atazanavir Viatris s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris s NNRTI, lze zvážit kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku Atazanavir Viatris na 400 mg a dávky ritonaviru na 200 mg, za pečlivého klinického monitorování.

Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku

Atazanavir Viatris Z a léků stimulujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané k léčbě poruch erekce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě poruch erekce u pacientů užívajících Atazanavir Viatris. Při souběžném podávání přípravku Atazanavir Viatris s těmito léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků souvisejících s PDE5, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz

bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku Atazanavir Viatris s ritonavirem se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu .

U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Souběžné užívání salmeterolu a přípravku Atazanavir Viatris může způsobit zvýšení kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a přípravku Atazanavir Viatris se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na příčinu.

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže je kombinace přípravku Atazanavir Viatris s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky přípravku Atazanavir Viatris na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné

s 20 mg omeprazolu nemajíbýt překročeny.

Souběžné podávání atazanavirua další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebo norethisteronu nebylo studováno, a proto je třeba se toho vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost

Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých.

U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má Atazanavir Viatris užívat s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů (např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci.

Účinnost

Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci. Pomocné látky

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, úplnou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Je-li atazanavir podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby atazanavirem s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro ritonavir.

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. Proto je kontraindikováno podávání atazanviru s léky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, perorálně podávaný midazolam, lomitapid a námelové alkaloidy, hlavně ergotamin

a dihydroergotamin (viz bod 4.3).

Souběžné podávání atazanaviru s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenými koncentracemi grazopreviru (viz bod 4.3).

Souběžné podávání atazanaviru s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT spojených s významným zvýšením plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).

Jiné interakce

V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Pokud je dostupný, je 90% interval spolehlivosti (CI) uveden v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, byly studie uvedené v Tabulce 2 prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno s nebustovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir (viz bod 4.4).

Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami (viz bod 4.4), zvláštní pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti ritonaviru (viz informace v tabulce č. 2).

Interakce atazanaviru s jinými léky, včetně těch, jejichž souběžné podávání je kontraindikováno, jsou

uvedeny v následující tabulce:

Tabulka 2: Interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky

• u pacientů s alespoň jednou funkční alelou CYP2C19 se doporučuje pečlivé sledování s ohledem na možnou sníženou účinnost jak vorikonazolu (klinické příznaky), tak atazanaviru (virologická odpověď).

• u pacientů bez funkční alely CYP2C19 se doporučuje pečlivé klinické i laboratorní sledování možných nežádoucích účinků souvisejících s vorikonazolem.

V případě vysazení ritonaviru z doporučeného režimu potencovaného atazanaviru (viz bod 4.4)

Platí stejná doporučení pro lékové interakce kromě následujících:

• nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovirem-disoproxil-fumarátem, inhibitory protonové pumpy a buprenorfinem, a je kontraindikováno s karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem.

• nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním. Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20 mg a celková denní dávka famotidinu nemá přesáhnout 40 mg.

• je třeba zvážit, že:

  • souběžné podávání apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu a atazanaviru bez ritonaviru může ovlivnit koncentrace apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu.

  • souběžné podávání vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru může ovlivňovat

    koncentrace atazanaviru,

  • souběžné podávání flutikasonu a atazanaviru bez ritonaviru může zvýšit koncentraci

    flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně,

  • pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s atazanavirem bez ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 µg ethinylestradiolu,

  • není nutná žádná úprava dávky lamotriginu.

Pediatrická populace

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

Těhotenství

Údaje získané ze rozsáhlého souboru těhotných žen ( více než 2 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšení malformačních účinků atazaniviru. Studie na zvířatech také neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je to nutné, lze podávání Atazanavir Viatris v těhotenství zvážit.

V klinické studii AI424-182 bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru nebo 400 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem 41 těhotným ženám během druhého a třetího trimestru. U 6 žen z 20 (30 %) s kombinací atazanavir/ritonavir 300/100 mg a u 13 žen z 21 (62 %) s kombinací atazanavir/ritonavir 400/100 mg se vyskytla hyperbilirubinemie stupně 3-4. Ve studii AI424-182 nebyly pozorovány žádné případy laktátové acidózy.

Studie hodnotila 40 kojenců, kteří dostávali antiretrovirovou profylaktickou léčbu (která nezahrnovala atazanavir), a byli HIV-1 DNA negativní v době narození a/nebo během prvních 6 týdnů po porodu. U 3 kojenců z 20 (15 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací atazanavir/ritonavir 300/100 mg, a u 4 kojenců z 20 (20 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací atazanavir/ritonavir 400/100 mg, došlo ke zvýšení celkového bilirubinu (stupeň 3-4). Nic nenasvědčovalo výskytu patologického ikteru a 6 kojenců ze 40 v této studii podstoupilo maximálně 4denní fototerapii. Nebyly hlášeny žádné případy kernikteru u novorozenců.

Doporučené dávkování viz bod 4.2 a farmakokinetické údaje viz bod 5.2.

Není známo, zda podávání přípravku Atazanavir Viatris s ritonavirem těhotným ženám může zhoršit fyziologickou hyperbilirubinemii a vést až k jádrovému ikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kojení

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita

V neklinické studii zaměřené na fertilitu a časný embryonální vývoj u potkanů pozměnil atazanavir cyklus hárání (estrus) bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je atazanavir, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost atazanaviru v terapeutické kombinaci s jinými antiretrovirovými léky byla sledována u 1 806 dospělých pacientů, kteří dostávali atazanavir 400 mg jednou denně (1 151 pacientů, medián trvání 52 týdnů a maximální doba trvání 152 týdnů) anebo atazanavir 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně (655 pacientů, medián trvání 96 týdnů a maximální doba trvání 108 týdnů).

Nežádoucí účinky byly shodné mezi pacienty, kteří dostávali atazanavir 400 mg jednou denně a těch, kteří dostávali atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg jednou denně, kromě ikteru a zvýšení hladin celkového bilirubinu, častěji hlášených u kombinace atazanavir plus ritonavir.

Mezi pacienty, kteří dostávali 400 mg atazanaviru jednou denně nebo 300 mg atazanaviru se 100

mg ritonaviru jednou denně, byly, bez ohledu na závažnost, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, u nichž se předpokládala aspoň možnou souvislost s léčebným režimem, obsahujícím atazanavir spolu s jedním nebo více NRTI: nauzea (20 %), průjem (10 %) a ikterus (13%). Mezi pacienty dostávajícími 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru frekvence ikteru byla 19 %. Ve většině případů byl vznik ikteru hlášen v průběhu několika dnů až několika měsíců od začátku léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Zhodnocení nežádoucích účinků u atazanaviru vychází z bezpečnostních údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Četnost výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingého sledování, nicméně četnost byla stanovena zna základě statistických výpočtů založených na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n = 2321).

b Pro bližší informace viz bod c. Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvyšování tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Exantém a s ním spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevensonův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI byly zvýšení celkového bilirubinu vyskytující se převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu

3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37% (6 % 4.stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již léčených atazanaviru 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po medián doby

96 týdnů, 48 % pacientů mělo hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2 % pacientů, léčených kombinací obsahující atazanavir s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy (7 %), zvýšení - alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-transaminázy (ALT/SGPT)

(5 %), nízkou hladinu neutrofilů (5 %), zvýšení - aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát-transaminázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšení lipázy (3 %).

U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení ALT/AST 3-4 stupně a zvýšení

celkového bilirubinu 3 - 4 stupně.

Pediatrická populace

V klinické studii AI424-020 u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců až do < 18 let, kteří užívali buď perorální prášek či tobolky, byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v této studii byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první stupeň (23%) a druhý stupeň (1%) atrioventrikulárního bloku. Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6krát horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45% pacientů.

V klinických studiích AI424-397 a AI424-451, u pediatrických pacientů od 3 měsíců do méně než 11 let věku, byla průměrná doba léčby atazanavirem perorální prášek 80 týdnů. Nebyla hlášena žádná úmrtí. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s předchozími studiemi u pediatrických a dospělých pacientů. Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami u pediatrických pacientů užívajících atazanavir perorální prášek bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek ULN, stupeň 3-4, 16%) a zvýšení hladiny amylázy (stupeň 3-4, 33%) většinou nepankreatického původu. Zvýšení hladin ALT v těchto studiích bylo častěji hlášeno u pediatrických pacientů než u dospělých.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a hepatitidy C

Mezi 1 151 pacienty léčenými atazanavirem 400 mg jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C 97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení jaterních aminotransferáz oproti normálu vyšší než u těch bez hepatitidy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v četnosti zvýšení bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy. Frekvence léčbou vyvolané chronické virové hepatitidy nebo elevace aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla srovnatelná mezi režimy s atazanavirem a s komparátorem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Zkušenosti s akutním předávkovaním atazanavirem u lidí jsou omezené. Jednorázové dávky až do výše 1 200 mg podávané zdravým jedincům byly bez příznaků nežádoucích účinků. Při vysokých dávkách, vedoucích k vysoké expozici byly zaznamenány případy ikteru způsobené hyperbilirubinemií nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu (bez přítomných změn funkčních jaterních testů) nebo k prodloužení intervalu PR (viz body 4.4 a 4.8)

Léčba předávkování atazanavirem spočívá v použití obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a sledování klinického stavu pacienta. V indikovaných případech lze neabsorbovaný atazanavir odstranit ze žaludku vyvoláním zvracení nebo laváží. K odstranění neabsorbovaného léku lze použít i aktivní uhlí. Na předávkování atazanavirem neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se atazanavir metabolizuje v játrech a váže se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění signifikantního množství léku.