NOVOSEVEN 5MG(250KIU) Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

NovoSeven je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách u následujících skupin pacientů

• pacienti s vrozenou hemofilií s inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX > 5 Bethesda jednotek (BU)

• pacienti s vrozenou hemofilií, u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX

• pacienti se získanou hemofilií

• pacienti s vrozeným nedostatkem faktoru VII

• pacienti s Glanzmannovou trombastenií s předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi trombocytů či tam, kde trombocyty nejsou snadno k dispozici.

  Závažné poporodní krvácení

  NovoSeven je indikován k léčbě závažného poporodního krvácení, pokud nestačí k dosažení hemostázy použití uterotonik.

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých poruch.

Při léčbě závažného poporodního krvácení se doporučuje mezioborová konzultace. Kromě porodníků sem patří anesteziologové, specialisté na intenzivní péči anebo hematologové. I nadále mají být uplatňovány standardní postupy léčby na základě individuálních požadavků pacientky. K optimalizaci přínosu léčby přípravkem NovoSeven se doporučuje udržovat přiměřenou koncentraci fibrinogenu

a počet krevních destiček.

Dávkování

Hemofilie A nebo B s inhibitory nebo očekávaná silná anamnestická odpověď

Dávkování

NovoSeven má být podán okamžitě po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 µg na kilogram tělesné hmotnosti.

Následné injekce mohou být opakovány ve stejné dávce jako počáteční dávka přípravku NovoSeven . Trvání léčby a interval mezi injekcemi může být různý podle závažnosti krvácení nebo invazivních procedur nebo chirurgických operací.

Pediatrická populace

Obecně současné klinické zkušenosti neodůvodňují odlišné dávkování u dětí a dospělých, přestože děti mají rychlejší clearance než dospělí. Nicméně, aby se dosáhlo podobné koncentrace v plazmě jako u dospělých pacientů, může být potřebné z těchto důvodů podávat pediatrickým pacientům vyšší dávky rFVIIa (viz bod 5.2).

Dávkovací interval

Iniciálně 2–3 hodiny do zástavy krvácení.

Je-li zapotřebí další léčba, dávkovací interval se může postupně prodlužovat až do zástavy krvácení na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Mírné až středně závažné krvácivé příhody (včetně domácí léčby)

Časná intervence se projevila jako účinná při léčbě mírných až středně závažných krvácení do kloubů, svalů či při mukokutánním krvácení. Mohou být doporučeny dva režimy dávkování:

• 1) Dvě až tři injekce o dávce 90 µg na kilogram tělesné hmotnosti podávané v tříhodinových intervalech. Je-li nutná další léčba, může být podána jedna dodatečná dávka 90 µg na kilogram tělesné hmotnosti.

• 2) Jedna jednorázová injekce o dávce 270 µg na kilogram tělesné hmotnosti.

Trvání domácí léčby nesmí překročit 24 hodin. Pokračování v domácí léčbě lze zvážit pouze po konzultaci s centrem pro léčbu hemofilie.

Neexistují klinické zkušenosti s podáním jednorázové dávky 270 µg na kilogram tělesné hmotnosti u starších pacientů.

Závažné krvácivé příhody

Doporučuje se počáteční dávka 90 µg na kilogram tělesné hmotnosti, kterou lze podat cestou do nemocnice, kde bývá obvykle pacient léčen. Následující dávkování závisí na typu a závažnosti krvácení. Frekvence dávek má být na začátku každou druhou hodinu, dokud nedojde ke klinickému zlepšení. Jestliže je indikována další léčba, může se dávkovací interval prodloužit na 3 hodiny po dobu 1–2 dnů. Dále se může dávkovací interval postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou. Závažné krvácení musí být léčeno 2–3 týdny, ale léčení lze prodloužit, pokud je klinicky oprávněné.

Invazivní metody/operace

Počáteční dávka 90 µg na kilogram tělesné hmotnosti má být podána těsně před výkonem. Dávka má být zopakována za 2 hodiny a potom podána v intervalech 2–3 hodin po dobu prvních 24–48 hodin v závislosti na druhu chirurgického zákroku a klinickém stavu pacienta. U rozsáhlého chirurgického výkonu má podávání pokračovat v intervalech 2–4 hodin po dobu 6–7 dnů. Interval dávek může být potom prodloužen na 6–8 hodin po dobu dalších 2 týdnů léčby.

Pacienti po rozsáhlých operacích mohou být léčeni po dobu 2–3 týdnů, dokud nedojde k hojení.

Získaná hemofilie

Dávkování a dávkovací interval

NovoSeven má být podán co nejdříve po začátku krvácivé příhody. Doporučená počáteční dávka, podaná intravenózní bolusovou injekcí, je 90 µg na kilogram tělesné hmotnosti. Je-li to nutné, další injekce mohou být podávány ve stejné dávce jako počáteční dávka přípravku NovoSeven. Trvání léčby a interval mezi injekcemi může být různý podle závažnosti krvácení, invazivních procedur nebo chirurgických operací.

Interval mezi počátečními dávkami má být 2–3 hodiny. Když je dosaženo zástavy krvácení,

dávkovací interval se může postupně prodlužovat na každých 4, 6, 8 nebo 12 hodin po dobu, po kterou je léčba považována za indikovanou.

Nedostatek faktoru VII

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučené rozmezí dávek u dospělých a dětí při léčení krvácivých příhod a pro prevenci krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 15–30 μg na kilogram tělesné hmotnosti každých 4–6 hodin, dokud není dosaženo hemostázy. Dávka a četnost podání mají být upraveny individuálně.

Pediatrická populace

Omezené klinické zkušenosti s dlouhodobou profylaxí byly shromažďovány u pediatrické populace se závažným klinickým vyjádřením ve věku do 12 let (viz bod 5.1).

Dávka a dávkovací interval za účelem profylaxe mají být založeny na klinické odpovědi a upraveny individuálně.

Glanzmannova trombastenie

Dávka, rozmezí dávek a dávkovací interval

Doporučená dávka při léčení krvácivých příhod a prevence krvácení u pacientů po operacích nebo invazivních procedurách je 90 µg (rozmezí 80–120 µg) na kilogram tělesné hmotnosti v intervalech dvou hodin (1,5–2,5 hodiny). K dosažení účinné hemostázy mají být aplikovány nejméně 3 dávky. Doporučená cesta podání je bolusová injekce, neboť u kontinuální infuze může dojít ke snížené účinnosti.

U pacientů, kteří nejsou rezistentní, je u Glanzmannovy trombastenie léčbou první volby léčba trombocyty.

Závažné poporodní krvácení

Rozsah dávek a interval mezi dávkami

Doporučený rozsah dávek k léčbě krvácení je 60 – 90 µg na kg tělesné hmotnosti podávaných intravenózní bolusovou injekcí. Vrchol koagulační aktivity lze očekávat po 10 minutách. Druhou dávku lze podat na základě klinické odpovědi konkrétní pacientky.

V případě nedostatečné hemostatické odpovědi se doporučuje podat druhou dávku po 30 minutách.

Způsob podání

Instrukce k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Roztok podávejte jako

intravenózní bolusovou injekci po dobu 2–5 minut.

Sledování léčby – laboratorní testy

Není nutné sledovat NovoSeven terapii. Závažnost krvácivého stavu a klinická odpověď na podání NovoSeven musí určovat potřebné dávky.

Po podání rFVIIa se protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) jeví kratší, ačkoliv nebyly demonstrovány žádné korelace mezi PT a aPTT a klinickou účinností rFVIIa.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na

myší, křeččí nebo hovězí proteiny.

Za patologických stavů, kdy je možné předpokládat přítomnost tkáňového faktoru ve větší míře než normálně, existuje riziko rozvoje trombotických příhod nebo indukce diseminované intravaskulární koagulace (DIC) v souvislosti s léčbou NovoSeven.

Takové situace mohou postihnout pacienty s pokročilým aterosklerotickým onemocněním, drtivým poraněním, septikémií nebo DIC. Z důvodů rizika tromboembolických komplikací musí být věnována zvýšená pozornost při podávání přípravku NovoSeven pacientům s anamnézou koronárního srdečního onemocnění, pacientům s onemocněním jater, pacientům po operaci, těhotným ženám nebo ženám po porodu, novorozencům nebo pacientům s rizikem tromboembolických příhod či DIC. V každém

z těchto případů musí být zvážen potenciální přínos léčby přípravkem NovoSeven oproti riziku těchto komplikací.

U závažného poporodního krvácení a těhotenství jsou klinické stavy (porod, závažné krvácení, transfuze, DIC, chirurgické/invazivní zákroky a koagulopatie) známými faktory, které přispívají k tromboembolickému riziku, a to zejména k riziku žilní tromboembolie spojené s používáním přípravku NovoSeven (viz bod 4.8).

Protože rekombinantní koagulační faktor VIIa NovoSeven obsahuje stopové množství myšího IgG, hovězího IgG a dalších reziduálních proteinů (křeččích a hovězích sérových proteinů), existuje určitá možnost, že se u pacientů léčených tímto přípravkem vyvine přecitlivělost ke jmenovaným proteinům. V takovém případě je nutno zvážit léčbu intravenózně podanými antihistaminiky.

Dojde-li k alergickým reakcím či k reakcím anafylaktického typu, podávání přípravku musí být okamžitě ukončeno. V případě šoku je nutno aplikovat standardní lékařskou péči pro léčbu šoku. Pacienti musí být informováni o počátečních příznacích hypersenzitivních reakcí. Projeví-li se takové příznaky, pacient musí být poučen, že musí okamžitě přerušit používání tohoto přípravku a kontaktovat svého lékaře.

V případě závažného krvácení musí být přípravek podáván jen v centrech specializovaných na léčbu hemofilických pacientů s inhibitory koagulačního faktoru VIII nebo IX nebo, pokud to není možné, v úzké spolupráci s lékařem, který se specializuje na léčbu hemofilie.

Pokud není krvácení pod kontrolou, nemocniční péče je nezbytná. O každém použití NovoSeven má

pacient/opatrovník při nejbližší příležitosti informovat lékaře/dohlížející nemocnici.

Pacienti s nedostatkem faktoru VII musí být před a po podání NovoSeven sledováni pomocí měření protrombinového času a koagulační aktivity faktoru VII. V případě selhání aktivity faktoru VIIa (nedosáhne se očekávaných hladin) nebo krvácení, které není pod kontrolou při užití doporučené dávky, se může očekávat vytvoření protilátek a musí tedy být provedena analýza na zjištění protilátek. U pacientů s nedostatkem FVII, kterým byl během operace podán přípravek NovoSeven, byla hlášena trombóza. Riziko vzniku trombóz u pacientů s nedostatkem faktoru VII léčených přípravkem NovoSeven však není známo (viz bod 5.1).

Obsah sodíku

Léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekci, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Riziko potenciální interakce mezi NovoSeven a koncentráty koagulačních faktorů není známé. Je však nutno vyvarovat se simultánního podávání aktivovaných i neaktivovaných koncentrátů protrombinového komplexu.

Bylo zjištěno, že antifibrinolytika snižují ztrátu krve spojenou s chirurgickým zákrokem

u hemofilických pacientů, zejména u ortopedických operací a u operací v oblastech bohatých na fibrinolytickou aktivitu, jako je ústní dutina. Antifibrinolytika se také používají ke snížení krevních ztrát u žen s poporodním krvácením. Zkušenosti s doprovodným podáváním antifibrinolytik k léčbě rFVIIa jsou nicméně omezené.

Na základě neklinické studie (viz bod 5.3) se nedoporučuje kombinovat rFVIIa a rFXIII. Klinické údaje týkající se interakcí mezi rFVIIa a rFXIII nejsou dostupné.

Těhotenství

Jako preventivní opatření je vhodné vyhnout se používání přípravku NovoSeven během těhotenství. Údaje z omezeného počtu těhotenství, exponovaných v rámci schválených indikací, nenaznačují žádný nežádoucí účinek rFVIIa na těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Doposud nejsou dostupná další relevantní epidemiologická data. Studie na zvířatech neindikují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, embryonálnímu/fetálnímu vývoji, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je rFVIIa vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování rFVIIa do mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování zda pokračovat/přerušit kojení či zda pokračovat/přerušit léčbu přípravkem NovoSeven má být vzat v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos pokračování v léčbě pro matku.

Fertilita

Údaje z neklinických studií ani data z postmarketingového sledování nenaznačují škodlivý vliv rFVIIa na mužskou či ženskou fertilitu.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou snížená terapeutická odpověď, pyrexie, vyrážka, venózní tromboembolické příhody, svědění a kopřivka. Tyto reakce jsou hlášeny jako méně časté (≥1/1 000, <1/100).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené během klinických hodnocení a ze spontánních (postmarketingových) hlášení. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené pouze v poregistračním sledování (tj. ne během klinických hodnocení) jsou uváděny s frekvencí výskytu „Není známo“.

Klinické studie, prováděné s 484 pacienty s hemofilií A a B, získanou hemofilií, nedostatkem faktoru VII či s Glanzmannovou trombastenií, (zahrnující 4 297 léčených příhod) prokázaly, že nežádoucí účinky jsou časté (≥1/100 až <1/10). Protože celkový počet léčených příhod v klinických studiích je nižší než 10 000, je nejnižší možná frekvence výskytu nežádoucích účinků, kterou lze hodnotit, vzácná (≥1/10 000 až <1/1 000).

Nejčastější nežádoucí účinky jsou pyrexie a vyrážka (méně časté: ≥1/1 000 až <1/100) a mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří žilní tromboembolické příhody (méně časté: ≥1/1 000 až <1/100) a arteriální tromboembolické příhody (vzácné: ≥1/10 000 až <1/1 000).

Frekvence výskytu jak závažných, tak nezávažných nežádoucích účinků jsou seřazeny dle třídy orgánových systémů v následující tabulce.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené během klinických hodnocení a ze spontánních (postmarketingových) hlášení.

• Diseminovaná intravaskulární koagulace (viz bod 4.4)

• Související laboratorní nálezy včetně zvýšených hladin D-dimeru a snížených hladin AT (viz bod 4.4.)

• Koagulopatie

• Pokles terapeutické odpovědi*

• Pyrexie

• Zvýšení degradačních produktů fibrinu

• Zvýšení alanin aminotransferázy, alkalické fosfatázy, laktátdehydrogenázy a protrombinu

• Vyrážka (včetně alergické dermatitidy a erythematozní vyrážky)

• Svědění a kopřivka

• Zarudnutí

• Angioedém

• Arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, cerebrální infarkt, cerebrální ischemie, cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda, renální arteriální trombóza, periferní ischemie, periferní arteriální trombóza

• Angina pectoris

* Byla hlášená nedostatečná účinnost (pokles terapeutické odpovědi). Je důležité, aby dávkovací režim přípravku NovoSeven byl v souladu s dávkováním doporučeným v bodě 4.2.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Tvorba inhibičních protilátek

V postmarketingovém sledování neexistují hlášení potvrzující tvorbu inhibičních protilátek proti NovoSeven nebo FVII u pacientů s hemofilií A nebo B. Vznik inhibičních protilátek proti NovoSeven byl hlášen v rámci postmarketingového sledování v registru pacientů s vrozeným nedostatkem FVII.

Tvorba protilátek proti NovoSeven a FVII je jediná nežádoucí reakce hlášená v klinických studiích s pacienty s nedostatkem faktoru VII (frekvence výskytu je častá (≥ 1/100 až <1 /10)). V některých případech vykazovaly protilátky inhibiční efekt in vitro. Rizikové faktory, které mohou přispívat

k rozvoji protilátek, zahrnují předchozí léčbu lidskou plazmou a/nebo z plazmy získaným faktorem VII, závažnou mutaci genu FVII a předávkování přípravkem NovoSeven. Pacienti s nedostatkem faktoru VII, kteří jsou léčeni přípravkem NovoSeven, musí být sledováni kvůli protilátkám proti faktoru VII (viz bod 4.4).

Tromboembolické příhody – arteriální a venózní

Pokud je NovoSeven pacientům podáván mimo schválené indikace, jsou arteriální tromboembolické příhody časté (≥ 1/100 až < 1/10). V metaanalýzách údajů získaných z placebem kontrolovaných klinických studií a prováděných mimo současně schválené indikace bylo prokázáno vyšší riziko arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků (5,6 % u pacientů léčených přípravkem NovoSeven oproti 3,0 % u pacientů léčených placebem), a to za různých klinických podmínek, přičemž každá z nich měla odlišnou charakteristiku pacienta a tím i odlišný základní profil rizika (viz tabulka: Cévní poruchy).

Bezpečnost a účinnost přípravku NovoSeven mimo schválené indikace nebyly stanoveny, a proto

NovoSeven nesmí být mimo schválené indikace používán. Tromboembolické příhody mohou vést k zástavě srdce.

Další populační specifika

Pacienti se získanou hemofilií

Klinické studie prováděné u 61 pacienta se získanou hemofilií (celkový počet léčených příhod byl 100) ukázaly, že některé nežádoucí účinky byly hlášeny častěji (1 % léčených příhod): arteriální tromboembolické příhody (cerebrální arteriální okluze, cerebrovaskulární příhoda), venózní tromboembolické příhody (plicní embolie a trombóza hlubokých žil), angina pectoris, nauzea, pyrexie, erythematozní vyrážka a nálezy zvýšených hladin degradačních produktů fibrinu.

Ženy se závažným poporodním krvácením

V otevřeném randomizovaném klinickém hodnocení byly hlášeny žilní tromboembolické příhody u 2 z 51 pacientek léčených jednou dávkou přípravku NovoSeven (medián dávky 58 μg/kg) a žádná příhoda u 33 pacientek neléčených přípravkem NovoSeven; v žádné ze skupin nebyly hlášeny arteriální tromboembolické příhody.

Ve 4 neintervenčních studiích byly hlášeny žilní tromboembolické příhody u 3 z 358 (0,8 %) pacientek léčených přípravkem NovoSeven (medián dávky v rozmezí 63 – 105 μg/kg) a arteriální tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (0,3 %) pacientky léčené přípravkem NovoSeven.

Známé faktory přispívající k tromboembolickému riziku spojenému s těhotenstvím a závažným poporodním krvácením viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Toxicita NovoSeven omezující dávkování nebyla během klinických studií zjišťována.

U pacientů s hemofilií byly během 16 let hlášeny čtyři případy předávkování. Jediná komplikace spojená s předávkováním a spočívající v mírném a přechodném zvýšení krevního tlaku byla hlášena u pacienta ve věku 16 let, jenž obdržel 24 mg rFVIIa místo 5,5 mg.

U pacientů se získanou hemofilií nebo s Glanzmannovou trombastenií nebyl hlášen žádný případ předávkování.

U pacientů s nedostatkem faktoru VII, u nichž je doporučená dávka 15–30 μg/kg rFVIIa, byla

s předávkováním spojena jedna trombotická příhoda (okcipitální cévní mozková příhoda) u pacienta mužského pohlaví staršího 80 let léčeného 10–20násobkem doporučené dávky. Dále u jednoho pacienta s nedostatkem faktoru VII byl s předávkováním spojen rozvoj tvorby protilátek proti přípravku NovoSeven a FVII.

Dávkovací schéma nesmí být záměrně překračováno nad doporučené dávky, neboť nejsou k dispozici informace o dodatečném riziku, které tím může vzniknout.