DELTYBA 25MG Dispergovatelná tableta

Přípravek Deltyba je indikován k léčbě plicní multirezistentní tuberkulózy (MDR-TB) u dospělých, dospívajících, a dětí s tělesnou hmotností alespoň 10 kg v rámci vhodného kombinovaného léčebného režimu v případech, kdy nelze účinný léčebný režim sestavit jinak vzhledem k rezistenci nebo snášenlivosti (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Je nutno dbát oficiálních doporučení týkajících se správného použití antibakteriálních látek.

Léčba delamanidem má být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi s léčbou multirezistentní

bakterie Mycobacterium tuberculosis.

Delamanid musí být v léčbě multirezistentní tuberkulózy (MDR-TB) vždy podáván v rámci vhodného

kombinovaného léčebného režimu (viz body 4.4 a 5.1).

Léčba vhodným kombinovaným režimem musí podle pokynů Světové zdravotnické organizace pokračovat i po skončení 24. týdne léčby delamanidem.

Doporučuje se podávat delamanid v režimu přímo sledované terapie (directly observed therapy, DOT).

Dávkování

Dospělí

U dospělých pacientů se doporučuje podávat potahované tablety, viz souhrn údajů o přípravku pro

Deltyba 50 mg potahované tablety.

Dospívající, větší děti a kojenci

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností

• ≥ 10 až < 20 kg: doporučená dávka je 25 mg dvakrát denně po dobu 24 týdnů

• ≥ 20 až < 30 kg: doporučená dávka je 50 mg každé ráno a 25 mg každý večer po dobu 24 týdnů

Dávkování u pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a více viz souhrn údajů o přípravku pro přípravek

Deltyba 50 mg potahované tablety.

Starší pacienti (nad 65 let věku)

Nejsou dostupné žádné údaje pro starší pacienty. Dávkování u dospělých pacientů viz souhrn údajů o přípravku pro přípravek Deltyba 50 mg potahované tablety.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná žádná úprava dávkování. Údaje o použití delamanidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici a jeho použití se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není potřebná žádná úprava dávkování. Podávání delamanidu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Deltyba u dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

Delamanid se užívá spolu s jídlem.

Dispergovatelné tablety je nutno rozpustit ve vodě (10 až 15 ml vody na jednu 25 mg dispergovatelnou tabletu) a výslednou bělavou suspenzi je nutno ihned požít. Poté je nutno do sklenice nebo šálku nalít dalších 10 až 15 ml vody na jednu dispergovatelnou tabletu k rozpuštění případných zbytků suspenze a tuto suspenzi je nutno rovněž požít.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Hladina albuminu v séru < 2,8 g/dl (viz bod 4.4 týkající se použití u pacientů s hladinou albuminu v séru ≥ 2,8 g/dl).

• Souběžné užívání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin).

Údaje o léčbě delamanidem trvající déle než 24 po sobě následujících týdnů nejsou k dispozici (viz

bod 4.2).

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání delamanidu k léčbě

• mimoplicní tuberkulózy (např. tuberkulózy centrální nervové soustavy, kostí)

• infekcí způsobených jinými mykobakteriálními druhy než komplexem M. tuberculosis

• latentní infekce bakterií M. tuberculosis

  Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání delamanidu v rámci kombinovaných režimů užívaných k léčbě infekce bakterií M. tuberculosis citlivou na léky.

  Rezistence na delamanid

  Delamanid musí být používán pouze ve vhodném kombinovaném režimu pro léčbu MDR-TB podle

  pokynů Světové zdravotnické organizace, aby nedošlo k rozvoji rezistence na delamanid. Prodloužení intervalu QT

  U pacientů léčených delamanidem bylo pozorováno prodloužení intervalu QT. Toto prodloužení se v prvních 6 až 10 týdnech léčby s časem pomalu zvětšuje a poté zůstává stálé. Prodloužení intervalu QTc velmi úzce koreluje s hlavním metabolitem delamanidu DM-6705. Tvorbu a metabolismus DM-6705 regulují plazmatický albumin a CYP3A4 (viz bod Zvláštní upozornění níže).

  Obecná doporučení

  Před zahájením léčby delamanidem a jednou měsíčně během celé léčby delamanidem se doporučuje EKG vyšetření . Jestliže je buď před podáním první dávky delamanidu nebo během léčby delamanidem zjištěn QTcF > 500 ms, léčba delamanidem nemá být zahájena nebo má být přerušena. Jestliže délka intervalu QTc při léčbě pacientů mužského/ženského pohlaví delamanidem překročí 450/470 ms, je nutno u těchto pacientů častěji monitorovat EKG. Také se doporučuje zjistit výchozí koncentrace elektrolytů v séru, např. draslíku, a pokud jsou abnormální, provést jejich korekci.

  Zvláštní upozornění

  Kardiální rizikové faktory

  Léčba delamanidem nemá být zahajována u pacientů s následujícími rizikovými faktory, pokud se nepředpokládá, že možné přínosy podávání delamanidu převyšují potenciální rizika. U těchto pacientů je nutno po celou dobu léčby delamanidem velmi často monitorovat EKG.

• Známé vrozené prodloužení intervalu QTc nebo jakýkoli klinický stav, o němž je známo, že prodlužuje interval QTc nebo interval QTc > 500 ms.

• Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo klinicky relevantní bradykardie.

• Jakékoli srdeční onemocnění, které představuje predispozici k arytmii, jako jsou například závažná hypertenze, hypertrofie levé srdeční komory (včetně hypertrofické kardiomyopatie) nebo městnavé srdeční selhání, provázené sníženou ejekční frakcí levé srdeční komory.

• Poruchy elektrolytů, zejména hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie.

• Užívání léčivých přípravků způsobujících prodloužení intervalu QTc. Mezi tyto přípravky (mimo jiné) patří:

  • Antiarytmika (např. amiodaron, disopyramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, chinidin, hydrochinidin, sotalol).

  • Neuroleptika (např. fenothiaziny, sertindol, sultoprid, chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid nebo thioridazin), antidepresiva.

  • Některé antimikrobiální přípravky, například:

    • makrolidy (např. erythromycin, klarithromycin)

    • moxifloxacin, sparfloxacin (informace o užívání s jinými fluorochinolony viz bod 4.4)

    • bedachilin

    • triazolová antimykotika

    • pentamidin

    • sachinavir

  • Některá antihistaminika bez sedativních účinků (např. terfenadin, astemizol, mizolastin).

  • Některá antimalarika s potenciálem prodloužení intervalu QT (např. halofantrin, chinin, chlorochin, artesunát/amodiachin, artenimol/piperachin).

  • Cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levomethadyl, methadon, alkaloidy izolované z rostlin rodu Vinca, oxid arsenitý.

Hypalbuminemie

V klinické studii byla u pacientů léčených delamanidem přítomnost hypalbuminemie spojena se zvýšeným rizikem prodloužení intervalu QTc. Delamanid je kontraindikován u pacientů s hladinou albuminu < 2,8 g/dl (viz bod 4.3). U pacientů, kteří začínají užívat delamanid při hodnotě sérového albuminu < 3,4 g/dl nebo u kterých dojde k poklesu hladiny sérového albuminu do tohoto rozmezí během léčby, je nutno velmi často sledovat EKG po celou dobu léčby delamanidem.

Souběžné podávání se silnými inhibitory CYP3A4

Souběžné podávání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A4 (lopinavir/ritonavirem) bylo spojeno s 30 % zvýšením expozice metabolitu DM-6705, které bývá spojováno s prodloužením intervalu QTc. Proto pokud je považováno za nezbytné souběžné podávání delamanidu s jakýmkoli silným inhibitorem CYP3A4, doporučuje se velmi časté monitorování EKG po celou dobu léčby delamanidem.

Souběžné podávání delamanidu s chinolony

Prodloužení QTcF nad 60 ms bylo ve všech případech spojeno se souběžným užíváním fluorochinolonu Proto pokud je souběžné podávání přípravku za účelem vytvoření odpovídajícího režimu léčby MDR-TB považováno za nezbytné, doporučuje se velmi časté monitorování EKG po celou dobu léčby delamanidem.

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Deltyba pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Údaje o použití delamanidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici a jeho použití se nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Paradoxní léková reakce

Po uvedení přípravku na trh byly u přípravku Deltyba hlášeny případy paradoxních lékových reakcí (klinické nebo radiologické zhoršení stávajících lézí nebo vznik nových lézí u pacienta, u kterého dříve došlo ke zlepšení při odpovídající antimykobakteriální léčbě). Paradoxní lékové reakce jsou často přechodné a neměly by být chybně interpretovány jako selhání odpovědi na léčbu. Pokud je podezření na paradoxní odpověď, doporučuje se pokračovat v plánované kombinované léčbě a v případě potřeby má být zahájena symptomatická léčba k potlačení přehnané imunitní reakce (viz bod 4.8).

Vliv jiných léčivých přípravků na delamanid

Induktory cytochromu P450 3A4

Klinické studie lékových interakcí u zdravých subjektů ukázaly, že po 15 dnech podávání delamanidu (200 mg denně) spolu se silným induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 (rifampicin 300 mg denně) došlo ke snížení expozice delamanidu až o 45 %. Při podávání slabého induktoru efavirenzu v dávce 600 mg denně po dobu 10 dní v kombinaci se 100 mg delamanidu dvakrát denně nebylo pozorováno žádné klinicky významné snížení expozice delamanidu.

Léčivé přípravky proti HIV

V klinické studii lékových interakcí u zdravých subjektů byl delamanid podáván samostatně (100 mg dvakrát denně) a spolu s tenofovir-disoproxilem (245 mg denně) nebo lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg denně) po dobu 14 dní a s efavirenzem po dobu 10 dní (600 mg denně). Spolu s léčivy proti HIV tenofovir- disoproxilem a efavirenzem zůstávala expozice delamanidu nezměněna

(rozdíl < 25 %), byla však mírně zvýšena při podávání kombinací léčivých přípravků proti HIV obsahujících lopinavir/ritonavir.

Vliv delamanidu na jiné léčivé přípravky

Podle studií in vitro delamanid nezpůsoboval inhibici izozymů CYP450.

Podle studií in vitro delamanid a jeho metabolity neovlivňovaly transportéry MDR1(p-gp) BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a BSEP při koncentracích přibližně 5 až 20násobně vyšších než Cmax v ustáleném stavu. Protože však tyto koncentrace ve střevě mohou být potenciálně mnohem vyšší než tyto násobky Cmax, existuje možnost, že delamanid může mít vliv na tyto transportéry.

Antituberkulotika

V klinické studii lékových interakcí u zdravých subjektů byl delamanid podáván samostatně (200 mg

denně) a spolu s rifampicinem/isoniazidem/pyrazinamidem (300/720/1 800 mg denně) nebo

s ethambutolem (1 100 mg denně) po dobu 15 dní. Expozice souběžně podávaným antituberkulotikům (rifampicin [R]/ isoniazid [H]/ pyrazinamid [Z]) nebyla ovlivněna. Souběžné podávání s delamanidem signifikantně zvyšovalo plazmatické koncentrace ethambutolu v ustáleném stavu přibližně o 25 %; klinický význam této skutečnosti není známý.

Léčivé přípravky proti HIV

V klinické studii lékových interakcí u zdravých subjektů byl delamanid podáván po dobu 14 dní samostatně (100 mg dvakrát denně) a spolu s tenofovir-disoproxilem (245 mg denně), lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg denně) a po dobu 10 dní spolu s efavirenzem (600 mg denně). Delamanid podávaný v kombinaci s léky proti HIV tenofovir- disoproxilem, lopinavirem/ritonavirem a efavirenzem neměl vliv na expozici těmto léčivým přípravkům.

Léčivé přípravky, které mohou prodlužovat interval QTc

Při podávání delamanidu pacientům, kteří již užívají léčivé přípravky spojované s prodloužením intervalu QT, je nutná opatrnost (viz bod 4.4). Souběžné podávání moxifloxacinu a delamanidu pacientům s MDR-TB nebylo studováno. Podávání moxifloxacinu pacientům léčeným delamanidem se nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání delamanidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Deltyba se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se delamanid / jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování delamanidu a/nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Doporučuje se, aby ženy během léčby přípravkem Deltyba nekojily.

Fertilita

Přípravek Deltyba neměl žádný vliv na fertilitu samců nebo samic zvířat (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu delamanidu na fertilitu u člověka.

Očekává se, že Deltyba má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, jestliže se u nich vyskytne jakýkoli nežádoucí účinek s možným vlivem na vykonávání těchto činností (např. bolest hlavy je velmi častá a třes je častý).

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky léků (tj. incidence > 10 %) u pacientů léčených delamanidem + optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) jsou nauzea (32,9 %), zvracení (29,9 %), bolest hlavy (28,4 %), poruchy spánku (28,2 %), závratě (22,4 %), gastritida (15,9 %) a snížená chuť k jídlu (13,1 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Seznam nežádoucích účinků a frekvence jejich výskytu jsou odvozeny z výsledků dvou dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických hodnocení a spontánních hlášení. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů podle MedDRA.

V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v kategoriích frekvencí velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až ≤ 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

až ≤ 1/1 000); velmi vzácné (≤ 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka: Nežádoucí účinky delamanidu

Termíny příhod, které představují z lékařského hlediska totožné příhody či stavy byly v tabulce

„Nežádoucí účinky delamanidu“ seskupeny a hlášeny jako jeden nežádoucí účinek. Preferované termíny skutečně hlášené ve dvojitě zaslepených klinických studiích a přispívající k relevantnímu nežádoucímu účinku jsou uvedeny v závorkách:

1. Hypotyreóza (hypotyreóza, primární hypotyreóza)

2. Poruchy spánku (časná insomnie, insomnie, porucha spánku, noční můra)

3. Psychotická porucha (akutní psychóza, psychotická porucha, reaktivní psychóza, psychotická porucha vyvolaná návykovými látkami)

4. Úzkost (úzkost, úzkostná porucha, generalizovaná úzkostná porucha)

5. Deprese (porucha přizpůsobení s depresivní náladou, depresivní nálada, deprese, závažná deprese, smíšená úzkostná a depresivní porucha, přetrvávající depresivní porucha, schizoafektivní porucha depresivního typu)

6. Halucinace (halucinace; sluchová halucinace; vizuální halucinace; hmatová halucinace; smíšená halucinace; hypnopompická halucinace; hypnagogická halucinace)

7. Bolest hlavy (diskomfort hlavy, bolest hlavy, migréna, sinusální bolest hlavy, tenzní bolest hlavy, cévní bolest hlavy)

8. Gastritida (chronická gastritida, gastritida, erozivní gastritida)

9. Zvýšení hladiny kortizolu (Cushingův syndrom, hyperadrenokorticismus, zvýšení hladiny kortizolu) Popis vybraných nežádoucích účinků

Prodloužení intervalu QT na EKG

U pacientů účastnících se klinických studií fáze II a III užívajících celkem 200 mg delamanidu denně se interval QTcF oproti placebu v průměru prodloužil o 4,7–7,6 ms po jednom měsíci a 5,3–12,1 ms po dvou měsících. Incidence QTcF intervalu > 500 ms se pohybovala od 0,6 % do 2,1 % (1/161 až 7/341) u pacientů léčených 200 mg delamanidu denně a od 0 % do 1,2 % (0/160 až 2/170) u pacientů užívajících placebo + OBR., zatímco incidence prodloužení tohoto intervalu o > 60 ms od zahájení léčby se pohybovala od 3,1 % do 10,3 % (5/161 až 35/341) u pacientů léčených 200 mg delamanidu denně a od 0 % do 7,1 % (0/160 až 12/170) u pacientů užívajících placebo.

Palpitace

U pacientů užívajících delamanid + OBR ve studiích fáze II a III byla frekvence 7,9 % (kategorie

frekvence časté) ve srovnání s frekvencí 6,7 % u pacientů užívajících placebo + OBR.

Pediatrická populace

Na základě studie (viz bod 5.1) provedené u 37 pediatrických pacientů ve věku od 0 do 17 let lze u

dětí očekávat stejnou frekvenci, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. Případy halucinací byly po uvedení přípravku na trh hlášeny převážně u pediatrické populace. Incidence halucinací v klinických hodnoceních byla častá u dětí (5,4 %) i dospělých (1 %).

Případy nočních můr byly po uvedení přípravku na trh hlášeny převážně u pediatrické populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V klinických hodnoceních nebyly pozorovány žádné případy předávkování delamanidem. Další klinické údaje však prokázaly, že celkový bezpečnostní profil u pacientů užívajících 200 mg delamanidu dvakrát denně, což znamená celkovou denní dávku 400 mg delamanidu, je srovnatelný s pacienty užívajícími doporučenou dávku 100 mg dvakrát denně. Některé reakce však byly pozorovány s vyšší frekvencí a míra prodloužení intervalu QT se zvyšovala v závislosti na dávce.

Součástí léčby předávkování mají být okamžitá opatření k odstranění delamanidu z gastrointestinálního traktu a podpůrná péče podle potřeby. Je třeba často monitorovat EKG.