TABRECTA 200MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TABRECTA 200MG
Přípravek Tabrecta jako monoterapie je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), vykazujícím změny vedoucí k přeskočení exonu 14 (METex14) genu pro faktor mezenchymálně-epiteliální tranzice (mesenchymal epithelial transition factor, MET), kteří vyžadují systémovou léčbu po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií na bázi platiny.
Léčba přípravkem Tabrecta má být zahájena lékařem se zkušenostmi s použitím protinádorových
léčivých přípravků.
Pacienti musí být pro léčbu přípravkem Tabrecta vybráni na základě přítomnosti genetických změn vedoucích ke skipping mutacím exonu 14 genu MET (METex14) ve vzorcích nádorové tkáně nebo plazmy pomocí validované testovací metody. Pokud není ve vzorku plazmy detekována genetická změna, má být testována nádorová tkáň (viz body 4.4 a 5.1).
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Tabrecta je 400 mg perorálně dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla. Léčba má pokračovat na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti a zároveň tak dlouho, dokud
má pacient z léčby klinický přínos.
Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Tabrecta nebo ke zvracení, pacient nemá dávku nahrazovat, ale má si vzít další dávku v obvyklou dobu.
Úpravy dávkování
Doporučené schéma snižování dávky z důvodu zvládání nežádoucích účinků na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1 Harmonogram snižování dávky přípravku Tabrecta
| Typ dávky | Dávka a schéma | Počet a síla tablet |
| Počáteční dávka | 400 mg dvakrát denně | Dvě 200mg tablety / dvakrát denně |
| První snížení dávky | 300 mg dvakrát denně | Dvě 150mg tablety / dvakrát denně |
| Druhé snížení dávky | 200 mg dvakrát denně | Jedna 200mg tableta / dvakrát denně |
Dávky přípravku Tabrecta nižší než 200 mg dvakrát denně nebyly v klinických studiích zkoumány.
Doporučení pro úpravu dávkování přípravku Tabrecta v případě nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Úprava dávkování přípravku Tabrecta pro zvládání nežádoucích účinků
| Nežádoucí účinek | Závažnost | Úprava dávkování |
| Intersticiální plicní onemocnění(ILD)/pneumonitida | Jakýkoli stupeň související s léčbou | Trvalé vysazení přípravkuTabrecta. |
| Izolované zvýšení ALT a/nebo AST od výchozích hodnot, bez současného zvýšení celkového bilirubinu | Stupeň 3 (>5,0 až≤20,0 x ULN) | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě na výchozí hodnotu ALT/AST. Pokud dojde do 7 dnů k úpravě na výchozí hodnotu, pak se pokračuje vužívání přípravku Tabrecta ve stejné dávce, v opačném případě se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve sníženédávce podle tabulky 1. |
| Stupeň 4 (>20,0 x ULN) | Trvalé vysazení přípravkuTabrecta. |
| Kombinované zvýšení ALT a/nebo AST se současným zvýšením celkového bilirubinu, při absenci cholestázy nebo hemolýzy | Pokud se u pacienta rozvine ALT a/nebo AST >3 x ULN spolu s celkovým bilirubinem>2 x ULN, bez ohledu na výchozí hodnoty | Trvalé vysazení přípravkuTabrecta. |
| Izolované zvýšení celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, bez současného zvýšení ALT a/nebo AST | Stupeň 2 (>1,5 až≤3,0 x ULN) | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě bilirubinu na výchozí hodnotu. Pokud dojde do 7 dnů k úpravě na výchozí hodnotu, pak se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve stejné dávce, v opačném případě se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve snížené dávcepodle tabulky 1. |
| Stupeň 3 (>3,0 až≤10,0 x ULN) | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě bilirubinu na výchozí hodnotu. Pokud dojde do 7 dnů k úpravě na výchozí hodnotu, pak se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve snížené dávce podle tabulky 1, v opačném případě se přípravekTabrecta trvale vysadí. | |
| Stupeň 4 (>10,0 x ULN) | Trvalé vysazení přípravkuTabrecta. | |
| Zvýšený sérový kreatinin | Stupeň 2 (>1,5 až≤3,0 x ULN) | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě sérového kreatinu na výchozí hodnotu. Pokud dojde k úpravě na výchozí hodnotu, pak se pokračuje v užívánípřípravku Tabrecta ve stejné dávce. |
| Stupeň 3 (>3,0 až≤6,0 x ULN) | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě sérového kreatinu na výchozí hodnotu. Pokud dojde k úpravě na výchozí hodnotu, pak se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve sníženédávce podle tabulky 1. | |
| Stupeň 4 (>6,0 x ULN) | Trvalé vysazení přípravkuTabrecta. |
| Zvracení | Stupeň 2 | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě na stupeň ≤1. Pokud dojde k úpravě na stupeň ≤1, pak se pokračuje v užívánípřípravku Tabrecta ve stejné dávce. |
| Stupeň 3 | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě na stupeň ≤2. Pokud dojde k úpravě na stupeň ≤2, pak se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve sníženédávce podle tabulky 1. | |
| Stupeň 4 | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nedojde k úpravě na stupeň ≤2. Pokud dojde k úpravě na stupeň ≤2, pak se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve sníženédávce podle tabulky 1. | |
| Jiné nežádoucí účinky | Stupeň 2 | Zachování dávkování. Pokud je netolerovatelné, zváží se dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud nežádoucí účinky neodezní, a poté se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve snížené dávcepodle tabulky 1. |
| Stupeň 3 | Dočasné vysazení přípravku Tabrecta, dokud neodezní, a poté se pokračuje v užívání přípravku Tabrecta ve sníženédávce podle tabulky 1. | |
| Stupeň 4 | Trvalé vysazení přípravkuTabrecta. | |
| Zkratky: ALT, alaninaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza; ULN, horní hranice normálu.Hodnocení podle CTCAE verze 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events).Výchozí hodnota = v čase zahájení léčby. | ||
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože přípravek Tabrecta nebyl u těchto pacientů studován. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz
bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tabrecta u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Tabrecta se užívá perorálně dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla. Pacientům, kteří mají potíže s polykáním, se doporučuje užívat přípravek Tabrecta s jídlem. Tablety se polykají celé, aby se zajistilo podání celé dávky.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Posouzení stavu skipping mutací METex14
Při detekci přítomnosti změn vedoucích ke skipping mutaci METex14 pomocí vzorků tkáně nebo plazmy je důležité zvolit dostatečně validovaný a robustní test, aby se tak předešlo možnosti falešně negativních nebo falešně pozitivních výsledků. Pro charakteristiky testů používaných v klinických studiích viz bod 5.1.
Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida
U pacientů léčených přípravkem Tabrecta se vyskytla ILD/pneumonitida, která může být fatální (viz bod 4.8). U každého pacienta s novými nebo zhoršenými plicními symptomy svědčícími pro ILD/pneumonitidu (např. dušnost, kašel, horečka) má být provedeno okamžité vyšetření. Přípravek Tabrecta má být okamžitě vysazen u pacientů s podezřením na ILD/pneumonitidu a léčba trvale ukončena, pokud nejsou identifikovány žádné jiné potenciální příčiny ILD/pneumonitidy (viz
bod 4.2).
Jaterní účinky
U pacientů léčených přípravkem Tabrecta došlo ke zvýšení hladin transamináz (viz bod 4.8). Testy jaterních funkcí (včetně ALT, AST a celkového bilirubinu) mají být provedeny před začátkem léčby, každé 2 týdny v průběhu prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně, nebo dle klinické indikace, přičemž u pacientů, u kterých dojde k rozvoji elevace transamináz nebo bilirubinu, je třeba častější testování. Na základě závažnosti nežádoucího účinku je nutné přípravek Tabrecta dočasně vysadit, snížit jeho dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2).
Zvýšení pankreatických enzymů
U pacientů léčených přípravkem Tabrecta se objevilo zvýšení hladin amylázy a lipázy (viz bod 4.8). Amyláza a lipáza mají být monitorovány na začátku a pravidelně během léčby přípravkem Tabrecta. Na základě závažnosti nežádoucího účinku je třeba přípravek Tabrecta dočasně vysadit, snížit jeho dávku nebo léčbu trvale ukončit Tabrecta (viz bod 4.2).
Embryo-fetální toxicita
Na základě zjištění ze studií na zvířatech a mechanismu účinku, může přípravek Tabrecta způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě kvůli své fetotoxicitě a teratogenitě (viz bod 4.6). Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod, pokud je přípravek Tabrecta používán během těhotenství nebo pokud pacientka během užívání přípravku Tabrecta otěhotní. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Tabrecta a po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství u žen ve fertilním věku má být ověřeno před zahájením léčby přípravkem Tabrecta.
Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, které jsou těhotné, mohou být těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Tabrecta a po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce používat kondomy.
Riziko fotosenzitivity
Na základě zjištění ze studií na zvířatech existuje potenciální riziko fotosenzitivních reakcí u přípravku Tabrecta (viz bod 5.3). Ve studii GEOMETRY mono-1 bylo pacientům doporučeno, aby během léčby přípravkem Tabrecta omezili přímou expozici ultrafialovému záření a přijali následující ochranná opatření: používání opalovacího krému na exponované části těla, nošení ochranného oděvu a slunečních brýlí. Tato opatření mají pokračovat alespoň 7 dní po poslední dávce.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Existuje jistý potenciál pro lékové interakce s přípravkem Tabrecta (viz bod 4.5). Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Kapmatinib je metabolizován prostřednictvím enzymu CYP3A4 a aldehydoxidázy. Riziko lékové interakce zprostředkované aldehydoxidázou nebylo hodnoceno, protože neexistují žádné potvrzené klinicky relevantní inhibitory.
Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek Tabrecta
Silné inhibitory CYP3A
U zdravých subjektů zvýšilo současné podání jedné dávky 200 mg kapmatinibu se silným inhibitorem CYP3A itrakonazolem (200 mg jednou denně po dobu 10 dnů) AUCinf kapmatinibu o 42 % beze změny Cmax kapmatinibu ve srovnání s podáváním samotného kapmatinibu. Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům během současného podávání přípravku Tabrecta se silnými inhibitory CYP3A, což zahrnuje, ale nikoliv výhradně, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol.
Silné induktory CYP3A
U zdravých jedinců snížilo současné podávání jedné dávky 400 mg kapmatinibu se silným induktorem CYP3A rifampicinem (600 mg jednou denně po dobu 9 dnů) AUCinf kapmatinibu o 67 % a snížilo Cmax o 56 % ve srovnání s podáváním samotného kapmatinibu. Snížení expozice kapmatinibu může snížit protinádorovou aktivitu přípravku Tabrecta. Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Tabrecta se silnými induktory CYP3A, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované (Hypericum perforatum). Je třeba zvážit alternativní léčivý přípravek s žádným nebo minimálním potenciálem indukovat CYP3A.
Středně silné induktory CYP3A
Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modely předpovídaly, že současné podávání dávky 400 mg kapmatinibu se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem (600 mg denně po dobu 20 dnů) bude mít za následek 44% snížení AUC0-12h kapmatinibu a 34% snížení Cmax v ustáleném stavu ve srovnání s podáním samotného kapmatinibu. Snížení expozice kapmatinibu může snížit protinádorovou aktivitu přípravku Tabrecta. Při současném podávání přípravku Tabrecta se středně silnými induktory CYP3A je třeba opatrnosti.
Látky, které zvyšují žaludeční pH
Kapmatinib vykazuje rozpustnost závislou na pH a stává se špatně rozpustným se zvyšujícím se pH in vitro. U zdravých jedinců snížilo současné podávání jedné dávky 600 mg kapmatinibu s inhibitorem protonové pumpy rabeprazolem (20 mg jednou denně po dobu 4 dnů) AUCinf kapmatinibu o 25 % a snížilo Cmax o 38 % ve srovnání s podáváním samotného kapmatinibu. Je nepravděpodobné, že by došlo ke klinicky relevantním lékovým interakcím mezi kapmatinibem a látkami snižujícími žaludeční kyselinu, protože současné podávání rabeprazolu nemělo žádný klinicky významný účinek na expozici kapmatinibu.
Účinek přípravku Tabrecta na jiné léčivé přípravky
Substráty CYP enzymů
Střední inhibice CYP1A2 byla pozorována při současném podávání kapmatinibu s citlivým substrátem CYP1A2 kofeinem. Současné podávání kapmatinibu (400 mg dvakrát denně) s kofeinem zvýšilo AUCinf kofeinu o 134 %. Pokud je kapmatinib podáván současně se substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem, jako je theofylin a tizanidin, může být nutné snížit dávku souběžně podávaného léčivého přípravku.
Je nepravděpodobné, že by došlo ke klinicky relevantním lékovým interakcím mezi kapmatinibem a substráty CYP3A, protože současné podávání kapmatinibu nemělo žádný klinicky významný účinek na expozici midazolamu (substrát CYP3A).
Substráty P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein (BCRP))
U pacientů s nádorovým onemocněním zvýšilo současné podávání digoxinu (substrát P-gp) s opakovanými dávkami kapmatinibu (400 mg dvakrát denně) AUCinf digoxinu o 47 % a zvýšilo Cmax o 74 % ve srovnání s podáváním samotného digoxinu. U pacientů s nádorovým onemocněním zvýšilo současné podávání rosuvastatinu (substrát BCRP) s opakovanými dávkami kapmatinibu (400 mg dvakrát denně) AUCinf rosuvastatinu o 108 % a zvýšilo Cmax o 204 % ve srovnání s podáváním samotného rosuvastatinu. Současné podávání přípravku Tabrecta se substrátem P-gp nebo BCRP může zvýšit výskyt a závažnost nežádoucích účinků těchto substrátů. Opatrnosti je třeba při současném podávání přípravku Tabrecta se substráty P-gp (digoxin, dabigatran-etexilát, kolchicin, sitagliptin, saxagliptin a posakonazol) nebo BCRP (methotrexát, rosuvastatin, pravastatin, mitoxantron a sulfasalazin). Pokud je kapmatinib podáván současně se substráty P-gp nebo BCRP s úzkým terapeutickým indexem, může být nutné snížit dávku současně podávaného léčivého přípravku.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a u žen
Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Tabrecta a po dobu nejméně
7 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou v méně než 1% výskytu
těhotenství).
Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, které jsou těhotné, mohou být těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Tabrecta a po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce používat kondomy.
Těhotenství
Údaje o podávání kapmatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Zkušenosti ze studií na zvířatech a mechanismu jeho účinku naznačují, že kapmatinib podávaný během těhotenství může způsobit vrozené vývojové vady.
Přípravek Tabrecta lze v těhotenství podávat, pouze pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu
kapmatinibem.
Těhotenství u žen ve fertilním věku má být ověřeno před zahájením léčby přípravkem Tabrecta.
Kojení
Není známo, zda se kapmatinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka po podání přípravku Tabrecta. Informace o vylučování kapmatinibu a jeho metabolitů do mateřského mléka u zvířat nejsou dostatečné. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků u kojených dětí má být kojení během léčby přípravkem Tabrecta a nejméně 7 dní po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapmatinibu na fertilitu. Studie fertility s kapmatinibem nebyly
prováděny na zvířatech.
Přípravek Tabrecta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou periferní edém (6,1 %), nauzea (45,0 %), únava (35,6 %), zvýšená hladina kreatininu v krvi (35,0 %), zvracení (25,6 %), dušnost (23,8 %), snížená chuť k jídlu (21,9 %) a bolest zad (21,3 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 jsou periferní edém (17,5 %), zvýšená hladina lipázy (9,4 %), únava (8,8 %), zvýšená hladina ALT (8,1 %), dušnost
(6,9 %) a zvýšené hodnoty amylázy (5,6 %).
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 38 ze 160 pacientů (23,8 %), kteří dostávali přípravek Tabrecta. Závažné nežádoucí účinky u >2 % pacientů zahrnovaly dušnost (6,3 %), ILD/pneumonitidu (5,0 %), celulitidu (3,1 %) a periferní edém (3,1 %).
Přerušení dávkování bylo hlášeno u 84 ze 160 pacientů (52,5 %). Nežádoucí účinky vyžadující přerušení dávkování zahrnovaly periferní edém (16,9 %), zvýšení kreatininu v krvi (13,1 %), zvýšení lipázy (8,1 %), nauzeu (8,1 %), zvýšení ALT (6,3 %), zvýšení amylázy (5,6 %), únavu (5,6 %), zvracení (5,6 %), dušnost (4,4 %), zvýšení bilirubinu v krvi (3,1 %) a zvýšení AST (3,1 %).
Snížení dávky bylo hlášeno u 53 ze 160 pacientů (33,1 %). Nežádoucí účinky vyžadující snížení dávky zahrnovaly periferní edém (18,8 %), zvýšení ALT (5,0 %), zvýšení kreatininu v krvi (3,8 %), únavu (3,1 %) a nauzeu (2,5 %).
Trvalé vysazení bylo hlášeno u 22 ze 160 pacientů (13,8 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení přípravku Tabrecta byly ILD/pneumonitida (3,8 %), periferní edém (2,5 %), zvýšení AST (1,9 %), únava (1,9 %), zvýšení ALT (1,3 %), zvýšení bilirubinu v krvi (1,3 %), dyspnoe (1,3 %), zvýšení lipázy (1,3 %), zvýšení amylázy (0,6 %), zvýšení kreatininu v krvi (0,6 %), a kopřivka (0,6 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost přípravku Tabrecta byla hodnocena u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC v pivotní, globální, prospektivní, multikohortové, nerandomizované, otevřené studii fáze II (GEOMETRY mono-1) napříč všemi kohortami (n=373), bez ohledu na předchozí stav léčby nebo MET dysregulace (mutace a/nebo amplifikace). Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na frekvencích nežádoucích účinků ze všech příčin identifikovaných u 160 pacientů s mutací MET vedoucí k přeskočení exonu 14 vystavených kapmatinibu v doporučené dávce, zatímco frekvence změn laboratorních parametrů jsou založeny na zhoršení od výchozích hodnot alespoň o 1 stupeň (grading podle CTCAE verze 4.03). Bezpečnostní profil pro všechny pacienty GEOMETRY mono-1
(n=373) a pro pacienty s mutací MET vedoucí k přeskočení exonu 14 (n=160) je srovnatelný. Medián trvání expozice kapmatinibu napříč kohortami s mutací MET byl 34,9 týdnů (rozmezí: 0,4 až
269,6 týdnů). Mezi pacienty, kteří dostávali kapmatinib, bylo 55,0 % vystaveno léčbě po dobu alespoň
6 měsíců a 36,3 % bylo vystaveno léčbě po dobu alespoň jednoho roku.
Nežádoucí účinky z klinických studií (tabulka 3) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazené dle četnosti, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou na prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je přiřazena dle následujích pravidel: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.
Tabulka 3 Nežádoucí účinky u pacientů (n=160) s přítomností skipping mutací METex14 ve studii GEOMETRY mono-1
| Nežádoucí účinek | Všechny stupeňKategorie dle frekvence | Všechny stupně% | Stupeň 3/4% |
| Infekce a infestace | |||
| Flegmóna | Časté | 5,6 | 2,5* |
| Poruchy metabolismu a výživy | |||
| Snížená chuť k jídlu | Velmi časté | 21,9 | 1,3* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||
| Dušnost | Velmi časté | 23,8 | 6,9* |
| Kašel | Velmi časté | 17,5 | 0,6* |
| ILD/pneumonitida1 | Časté | 7,5 | 4,4* |
| Gastrointestinální poruchy | |||
| Zvracení | Velmi časté | 25,6 | 0,6* |
| Nausea | Velmi časté | 45,0 | 0,6* |
| Průjem | Velmi časté | 16,9 | -* |
| Zácpa | Velmi časté | 13,1 | 1,3* |
| Poruchy imunitního systému | |||
| Hypersenzitivita† | Méně časté | 0,3 | 0,3 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||
| Svědění | Velmi časté | 10,6 | 0,6* |
| Vyrážka2 | Velmi časté | 10,0 | - |
| Kopřivka | Časté | 2,5 | 0,6* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||
| Periferní edém3 | Velmi časté | 68,1 | 17,5* |
| Pyrexie4 | Velmi časté | 11,9 | 1,3* |
| Únava5 | Velmi časté | 35,6 | 8,8* |
| Bolest zad | Velmi časté | 21,3 | 1,3* |
| Snížení tělesné hmotnosti | Velmi časté | 12,5 | - |
| Nekardiální bolest na hrudi6 | Časté | 9,4 | 1,3* |
| Vyšetření | |||
| Pokles albuminu | Velmi časté | 78,3 | 1,9* |
| Zvýšení kreatininu | Velmi časté | 74,5 | 0,6* |
| Zvýšeníalaninaminotransferázy | Velmi časté | 45,9 | 11,5 |
| Zvýšení amylázy | Velmi časté | 37,2 | 7,1 |
| Zvýšení lipázy | Velmi časté | 33,3 | 11,5 |
| Zvýšeníaspartátaminotransferázy | Velmi časté | 33,8 | 5,7 |
| Pokles fosfátu | Velmi časté | 30,1 | 4,5 |
| Pokles sodíku | Velmi časté | 22,9 | 4,5 |
| Zvýšení bilirubinu | Časté | 8,3 | 0,6* |
| * Źádný nežádoucí účinek stupně 4 nebyl zaznamenán ve studii GEOMETRY mono-1 upacientů s MET mutací vedoucí k přeskočení exonu 14.† Hypersenzitivita byla pozorována u pacientů se solidním nádorem léčených přípravkem Tabrecta v monoterapii (n=580). Hypersenzitivita byla také pozorována po uvedení přípravku na trh a v programech rozšířeného přístupu k přípravku Tabrecta.U pacientů s MET amplifikací ve studii GEOMETRY mono-1 byly hlášeny případy akutního poškození ledvin (n=1), selhání ledvin (n=4) a akutní pankreatitidy (n=1). | |||
-
ILD/pneumonitida zahrnuje následující preferované termíny (PT) ILD, pneumonitida a organizovaná pneumonie.
-
Vyrážka zahrnuje PT vyrážka, makulopapulární vyrážka a vezikulární vyrážka.
-
Periferní edém zahrnuje PT periferní edém a periferní otok.
-
Pyrexie zahrnuje PT zvýšená tělesná teplota a pyrexie.
-
Únava zahrnuje PT únava a astenie.
-
Nekardiální bolest na hrudi zahrnuje PT hrudní diskomfort, muskuloskeletální bolest na hrudi a nekardiální bolest na hrudi.
Popis vybraných nežádoucích účinků
ILD/pneumonitida
ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně byla hlášena u 12 ze 160 pacientů (7,5 %). ILD/pneumonitida stupně 3 byla hlášena u 7 pacientů (4,4 %), s jedním případem fatální pneumonitidy související s léčbou (0,6 %) a jedním případem fatální organizované pneumonie (0,6 %). ILD/pneumonitida se vyskytla u 6 z 63 pacientů (9,5 %) s předchozí radioterapií a u 6 z 97 pacientů (6,2 %), kteří předchozí radioterapii nepodstoupili. Šest pacientů (3,8 %) vysadilo přípravek Tabrecta kvůli ILD/pneumonitidě. ILD/pneumonitida se většinou objevila přibližně během prvních 3 měsíců léčby. Medián doby do nástupu ILD/pneumonitidy stupně 3 nebo vyššího byl 7,9 týdnů (rozmezí: 0,7 až 88,4 týdnů).
Jaterní účinky
Zvýšení ALT/AST jakéhokoli stupně bylo hlášeno u 24 ze 160 pacientů (15,0 %). Zvýšení ALT/AST stupně 3 nebo 4 bylo pozorováno u 13 ze 160 pacientů (8,1 %) léčených přípravkem Tabrecta. Tři pacienti (1,9 %) ukončili léčbu přípravkem Tabrecta z důvodu zvýšení ALT/AST. Ke zvýšení ALT/AST většinou došlo přibližně během prvních 3 měsíců léčby. Medián doby do nástupu zvýšení ALT/AST stupně 3 nebo vyššího byl 6,4 týdnů (rozmezí: 2,1 až 17,9 týdnů).
Zvýšení hladin pankreatických enzymů
Jakýkoli stupeň zvýšení amylázy/lipázy byl hlášen u 27 ze 160 pacientů (16,9 %). Zvýšení amylázy/lipázy stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 18 ze 160 pacientů (11,3 %) léčených přípravkem Tabrecta. Tři pacienti (1,9 %) přerušili léčbu přípravkem Tabrecta z důvodu zvýšení amylázy/lipázy. Medián doby do nástupu elevace amylázy/lipázy stupně 3 nebo vyššího byl 10,1 týdnů (rozmezí: 2,3 až 68,0 týdnů).
Periferní edém
Periferní edém jakéhokoli stupně byl hlášen u 109 ze 160 pacientů (68,1 %). Tento nežádoucí účinek zahrnuje PT periferno edém, který byl nejčastější u 65,6 % a periferní otok, který se objevil u 4,4 % pacientů. Periferní edém 3. nebo 4. stupně byl hlášen u 28 ze 160 pacientů (17,5 %) léčených přípravkem Tabrecta. Čtyři pacienti (2,5 %) ukončili léčbu přípravkem Tabrecta kvůli perifernímu edému. Medián doby do nástupu periferního edému 3. nebo vyššího stupně byl 30,1 týdnů (rozmezí: 1,4 až 219,1 týdnů).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Z celkového počtu 160 pacientů se skipping mutacemi METex14 ve studii GEOMETRY mono-1, a kteří dostávali 400 mg kapmatinibu dvakrát denně, bylo 85 % ve věku 65 let nebo starších a 4,4 % bylo ve věku 85 let nebo starších. Výskyt příhod stupně ≥3 rostl s věkem. Závažné příhody související s léčbou byly častější u pacientů ve věku ≥65 až <75 let (23,2 %) a u pacientů ve věku ≥85 let
(28,6 %) ve srovnání s pacienty ve věku ≥75 až <85 let (8,5 %) a mladšími pacienty než 65 let (8,3 %), ačkoliv toto srovnání je omezeno malou velikostí vzorku u pacientů ve věku ≥85 let.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - TABRECTA 200MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX17
Mechanismus účinku
Kapmatinib je inhibitor tyrosinkinázy receptoru MET. Kapmatinib inhibuje fosforylaci MET (jak autofosforylaci, tak fosforylaci spouštěnou ligandovým růstovým faktorem hepatocytů [HGF]), fosforylaci následných signálních proteinů dráhy zprostředkovanou MET, jakož i proliferaci a přežívání nádorových buněk závislých na MET.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologie srdce
Kapmatinib neprodloužil QT interval v žádné klinicky významné míře po podání přípravku Tabrecta v
doporučené dávce.
Detekce skipping mutací METex14
Ve studii GEOMETRY mono-1 byly skipping mutace exonu 14 genu MET stanoveny pomocí kvalitativního testu PCR v reálném čase (RT-PCR) navrženého k detekci mRNA MET s delecí exonu 14 odvozené z lidské tkáně fixované ve formalínu a zalité v parafínu. Test je indikován jako pomůcka při výběru pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), jejichž nádory nesou
mutaci MET, která způsobuje deleci celého exonu 14 (141 bází) v mRNA, vhodných k léčbě
kapmatinibem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost kapmatinibu při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se skipping mutací exonu 14 (METex14) byla hodnocena v prospektivní, multikohortové, nerandomizované, otevřené studii fáze II GEOMETRY mono-1. Pacienti (n=373) byli zařazeni do studijních kohort na základě jejich předchozí léčby a stavu dysregulace MET (mutace a/nebo amplifikace). Pacienti se skipping mutacemi METex14 (n=160) byli zařazeni do kohort s mutací MET bez ohledu na amplifikaci MET. Prokázaná účinnost kapmatinibu je založena na kohortách 4 a 6, které zahrnovaly 100 dříve léčených pacientů.
Pacienti s NSCLC zařazení do kohort s MET-mutací museli splňovat následující podmínky: divoký typ EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, receptor epidermálního růstového faktoru; bez delece exonu 19 a záměnové mutace L858R v exonu 21), negativní ALK status (Anaplastic Lymphoma Kinase, kináza anaplastického lymfomu) a skipping mutace METex14 s alespoň jednou měřitelnou lézí dle definice RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; verze 1.1) a výkonnostním stavem 0, nebo 1 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status). Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS), kteří byli neurologicky nestabilní nebo u nich bylo třeba zvýšit dávky steroidů v průběhu předcházejících 2 týdnů ke zvládnutí CNS symptomů, pacienti s klinicky významným nekontrolovaným srdečním onemocněním, nebo pacienti dříve léčení jakýmkoli inhibitorem MET nebo HGF nebyli způsobilí pro studii.
Do kohort s mutací MET bylo zařazeno celkem 100 dříve léčených dospělých pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Tabrecta, s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutací přeskakující exon 14 MET. Pacienti byli léčeni 1 nebo 2 předchozími liniemi systémové terapie pokročilého onemocnění, s výjimkou 3 pacientů (3,0 %), kteří dostávali 3 předchozí linie před podáním kapmatinibu. Medián trvání expozice kapmatinibu byl 27,9 týdnů.
Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nebyla zdokumentována progrese onemocnění, intolerance terapie nebo dokud zkoušející nestanovil, že pacient již nepociťuje klinický přínos.
Demografické charakteristiky dříve léčených pacientů byly 56 % žen, medián věku 70 let (rozmezí: 49
až 90 let), 29 % bylo ve věku 75 let nebo starší, 73 % bělochů, 24 % Asiatů, 1,0 % černošské rasy, 59 % nikdy nekouřilo, 37 % bylo bývalých kuřáků, 79 % mělo adenokarcinom, 26 % mělo ECOG PS 0, 73 % mělo ECOG PS 1, a 17 % mělo metastázy CNS. Většina pacientů (62 %) byla ve IV. stadiu onemocnění. 39 % pacientů mělo předchozí chemoterapii, 86 % předchozí chemoterapii na bázi platiny, 32 % předchozí imunoterapii a 16 % podstoupilo 2 předchozí systémové terapie.
Primárním cílovým parametrem studie byla celková odpověď na léčbu (overall response rate (ORR)), která byla stanovena nezávislou komisí (Blinded Independent Review Committee (BIRC) podle RECIST 1.1). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo trvání odpovědi na léčbu (duration of response (DOR)) podle BIRC.
Výsledky účinnosti ze studie GEOMETRY mono-1 pro dříve léčené pacienty s NSCLC a mutací METex14 jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4 Výsledky účinnosti podle BIRC u dříve léčených pacientů s NSCLC se skipping mutací METex14, kteří dostávali přípravek Tabrecta ve studii GEOMETRY mono-1 (poslední návštěva posledního pacienta: 16. května 2023)
| Parametry účinnosti | Celkový počet dříve léčených pacientů(n=100) | Kohorta 4 (2/3L) n=69 | Kohorta 6 (2L) n=31 |
| Celková odpověď na léčbua | 44,0 % (34,1; 54,3) | 40,6 % (28,9; 53,1) | 51,6 % (33,1; 69,8) |
| (95% CI)b | |||
| Kompletní odpověď (CR), | 1 (1,0) | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| n (%) | |||
| Částečná odpověď (PR), n | 43 (43,0) | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
| (%) | |||
| Trvání odpovědiaPočet respondérů, nMedián, měsíce (95% CI)c | 449,72 (5,62; 12,98) | 289,72 (5,55; 12,98) | 169,05 (4,17; 27,60) |
| Zkratky: CI, interval spolehlivosti. ORR: CR+PR.a Stanoveno dle RECIST v1.1.b Clopperův a Pearsonův exaktní binomický 95% CI.c Na základě odhadu dle Kaplana-Meiera | |||
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tabrecta u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligního novotvaru plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Kapmatinib vykazoval úměrně dávce zvýšení systémové expozice (AUCinf and Cmax) v celém testovaném rozmezí dávek (200 až 400 mg dvakrát denně). Předpokládá se, že rovnovážného stavu je dosaženo přibližně po 3 dnech po perorálním podávání kapmatinibu 400 mg dvakrát denně, s geometrickým průměrem akumulačního poměru 1,39 (variační koeficient (CV): 42,9 %).
Interindividuální variabilita Cmax a AUCtau byla odhadnuta na 38 % a 40 %. Absorpce
Absorpce je po perorálním podání kapmatinibu u člověka rychlá. Za podmínek nalačno bylo maximálních plazmatických hladin kapmatinibu (Cmax) dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny (Tmax) po perorální dávce 400 mg tablet kapmatinibu u pacientů s nádorovým onemocněním. Za podmínek s jídlem je Tmax přibližně 4 až 6 hodin. Absorpce tablet kapmatinibu po perorálním podání se odhaduje na více než 70 %.
Vliv jídla
Jídlo nemění biologickou dostupnost kapmatinibu v klinicky významné míře. Přípravek Tabrecta
může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).
Když byl kapmatinib podáván zdravým subjektům s jídlem, perorální podání jedné dávky 600 mg s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo AUCinf kapmatinibu o 46 % a nedošlo ke změně Cmax ve srovnání s podáním kapmatinibu nalačno. Nízkotučné jídlo u zdravých subjektů nemělo žádný klinicky významný účinek na expozici kapmatinibu.
Když byl kapmatinib podáván v dávce 400 mg dvakrát denně pacientům s nádorovým onemocněním, expozice (AUC 0-12h) byla podobná po podání kapmatinibu s jídlem a nalačno.
Distribuce
Kapmatinib se z 96 % váže na lidské plazmatické proteiny, nezávisle na koncentraci. Zdánlivý průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss/F) je u pacientů s nádorovým onemocněním 164 litrů.
Poměr krve a plazmy byl 1,5 (koncentrační rozmezí 10 až 1 000 ng/ml), ale klesal při vyšších koncentracích na 0,9 (koncentrace 10000 ng/ml), což ukazuje na saturaci distribuce do červených krvinek.
Kapmatinib prochází hematoencefalickou bariérou (viz bod 5.3). Biotransformace
Studie in vitro a in vivo ukázaly, že kapmatinib je vylučován hlavně prostřednictvím metabolismu řízeného cytochromem P450 (CYP) 3A4 (40 až 50 %) a aldehydoxidázou (40 %). K biotransformaci kapmatinibu dochází v podstatě metabolickými reakcemi fáze I, včetně C-hydroxylace, tvorby laktamu, N-oxidace, N-dealkylace, tvorby karboxylové kyseliny a jejich kombinací. Reakce fáze II zahrnují glukuronidaci oxygenovaných metabolitů. Nejhojnější radioaktivní složkou v plazmě je nezměněný kapmatinib (42,9 % radioaktivity AUC0-12h). Hlavní cirkulující metabolit M16 (CMN288) je farmakologicky neaktivní a odpovídá za 21,5 % radioaktivity AUC0-12h v plazmě.
Eliminace
Efektivní poločas eliminace (vypočtený na základě akumulačního poměru geometrických průměrů) kapmatinibu je 6,54 hodin. Geometrický průměr zdánlivé perorální clearance kapmatinibu v ustáleném stavu (CLss/F) byl 19,8 litrů/hodinu.
Kapmatinib je eliminován především metabolismem a následným vylučováním stolicí. Po jednorázovém perorálním podání kapsle kapmatinibu [14C] zdravým subjektům bylo 78 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici a 22 % v moči. Vylučování nezměněného kapmatinibu močí je zanedbatelné.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Mezi pacienty ve věku 65 let a 75 let nebo staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.
Vliv věku, pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žádný klinicky významný vliv věku, pohlaví, rasy nebo tělesné hmotnosti na systémovou expozici kapmatinibu.
Porucha funkce ledvin
Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 207 pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu [Clcr] ≥90 ml/min), 200 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (Clcr 60 až 89 ml/min) a 94 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až 59 ml/min), neměla lehká nebo středně těžká porucha funkce ledvin žádný klinicky významný vliv na expozici kapmatinibu. Přípravek Tabrecta nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 15 až 29 ml/min) (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Byla provedena studie u subjektů bez nádorového onemocnění s různým stupněm poruchy funkce jater
na základě klasifikace podle Childa-Pugha s použitím 200mg jednotlivé dávky kapmatinibu. Geometrický průměr systémové expozice (AUCinf) kapmatinibu se snížil přibližně o 23 % u subjektů s lehkou (n=6) poruchou funkce jater a o 9 % u subjektů se středně těžkou (n=8) poruchou funkce jater a zvýšil se přibližně o 24 % u subjektů s těžkou (n=6) poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s
normální (n=9) funkcí jater. Lehká, středně těžká nebo těžká porucha funkce jater neměla žádný
klinicky významný vliv na expozici kapmatinibu. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Vztahy mezi expozicí a odpovědí kapmatinibu a časový průběh farmakodynamické odpovědi nejsou
známy.
Hodnocení interakčního potenciálu léčivého přípravku in vitro
Interakce mezi enzymy a přípravkem Tabrecta
Studie in vitro ukázaly, že kapmatinib je inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Kapmatinib také vykázal slabou indukci CYP2B6 a CYP2C9 v kultivovaných lidských hepatocytech. Simulace využívající modely PBPK předpověděly, že kapmatinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně pravděpodobně nezpůsobí klinicky významnou interakci prostřednictvím CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19.
Interakce mezi transportéry a přípravkem Tabrecta
Na základě údajů in vitro je kapmatinib substrátem P-gp, ale ne substrátem BCRP nebo substrátem spojeným s multilékovou rezistenci (MRP2). Kapmatinib není substrátem přenašečů zapojených do aktivního vychytávání v játrech v primárních lidských hepatocytech.
Na základě údajů in vitro kapmatinib a jeho hlavní metabolit CMN288 vykázaly reverzibilní inhibici renálních transportérů MATE1 a MATE2K. Kapmatinib může inhibovat MATE1 a MATE2K v klinicky relevantních koncentracích.
Na základě údajů in vitro kapmatinib vykázal reverzibilní inhibici importujících (uptake) transportních proteinů v játrech OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. Neočekává se však, že by kapmatinib způsoboval klinicky významnou inhibici importujících (uptake) transportních proteinů OATP1B1, OATP1B3 a OCT1 na základě koncentrace dosažené při terapeutické dávce. Kapmatinib není inhibitorem renálních transportérů OAT1 nebo OAT3. Kapmatinib není inhibitor MRP2 in vitro.
Farmaceutické údaje - TABRECTA 200MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Mannitol
Krospovidon Povidon Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát Potahovaná vrstva
Tabrecta 150 mg potahované tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)
Tabrecta 200 mg potahované tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
PVC/PE/PVDC (polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenchlorid) blistry podložené hliníkovou
krycí fólií.
Balení obsahující 60 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.