KAPRUVIA 50MCG/ML Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KAPRUVIA 50MCG/ML
Přípravek Kapruvia je určen k léčbě středně závažného až závažného pruritu spojeného s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů na hemodialýze (viz bod 5.1).
Použití přípravku Kapruvia je omezeno pouze na hemodialyzační centra.
Přípravek Kapruvia je určen k použití zdravotnickými pracovníky, kteří mají zkušenosti s diagnostikou a léčbou stavů, pro které je difelikefalin určen. Před zahájením léčby difelikefalinem je třeba vyloučit jiné příčiny pruritu, než je chronické onemocnění ledvin.
Dávkování
Difelikefalin se podává 3krát týdně intravenózní bolusovou injekcí do žilní linky dialyzačního okruhu na konci hemodialyzační léčby během zpětného proplachu nebo po něm.
Doporučená dávka difelikefalinu je 0,5 mikrogramu/kg suché tělesné hmotnosti (tj. cílová hmotnost po dialýze). Celkový objem dávky (ml), který je nutné odebrat z injekční lahvičky, musí být vypočten následujícím způsobem: 0,01 × suchá tělesná hmotnost (kg) zaokrouhlená na nejbližší desetinu
(0,1 ml). Pro pacienty se suchou tělesnou hmotností 195 kg nebo vyšší je doporučená dávka 100 mikrogramů (2 ml). Objemy injekcí jsou podrobně uvedeny v tabulce níže:
| Hmotnostní rozsah(suchá tělesná hmotnost v kg) | Objem injekce1(ml) |
| 40–44 | 0,4 |
| 45–54 | 0,5 |
| 55–64 | 0,6 |
| 65–74 | 0,7 |
| 75–84 | 0,8 |
| Hmotnostní rozsah(suchá tělesná hmotnost v kg) | Objem injekce1(ml) |
| 85–94 | 0,9 |
| 95–104 | 1,0 |
| 105–114 | 1,1 |
| 115–124 | 1,2 |
| 125–134 | 1,3 |
| 135–144 | 1,4 |
| 145–154 | 1,5 |
| 155–164 | 1,6 |
| 165–174 | 1,7 |
| 175–184 | 1,8 |
| 185–194 | 1,9 |
| ≥ 195 | 2,0 |
1 Pokud je zapotřebí objem injekce větší než 1 ml, musí se použít více než 1 injekční lahvička.
Očekává se, že účinek difelikefalinu zmírňující pruritus se dostaví po 2–3 týdnech léčby.
Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání pravidelné hemodialyzační léčby, má být přípravek Kapruvia podán při další hemodialyzační léčbě ve stejné dávce.
Mimořádná léčba
Provádí-li se v jednom týdnu 4. hemodialyzační léčba, má být přípravek Kapruvia podán na konci hemodialýzy dle doporučené dávky. Za týden se nemají podat více než 4 dávky, i když počet hemodialyzačních léčeb v jednom týdnu překročí 4. Je nepravděpodobné, že by 4. dávka přípravku Kapruvia vedla k akumulaci difelikefalinu, která by byla důvodem k obavám o bezpečnost, protože většina zbývajícího difelikefalinu z předchozí léčby bude vyloučena hemodialýzou (viz body 4.9
a 5.2). Bezpečnost a účinnost 4. dávky však nebyly plně stanoveny z důvodu nedostatečných údajů.
Pacienti s nedokončenou hemodialyzační léčbou
Při hemodialyzační léčbě trvající méně než 1 hodinu má být podávání difelikefalinu pozastaveno až do další hemodialýzy.
Po podání difelikefalinu je u hemodialyzovaných subjektů až 70 % tohoto léčiva eliminováno z těla před další hemodialýzou (viz body 4.9 a 5.2). Plazmatická hladina difelikefalinu přetrvávající v době další hemodialýzy je snížena zhruba o 40–50 % během jedné hodiny hemodialýzy.
Pacienti s poruchou jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí upravovat dávku (viz bod 5.2). Difelikefalin nebyl studován u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (dle pracovní skupiny orgánových dysfunkcí (ODWG, Organ Dysfunction Working Group) Národního onkologického institutu (NCI, National Cancer Institute)), a proto se nedoporučuje používat ho u této populace pacientů.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako pro dospělé pacienty.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost difelikefalinu u dětí ve věku 12–17 let nebyly dosud stanoveny.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1.
Bezpečnost a účinnost difelikefalinu u dětí mladších 12 let nebyly dosud stanoveny.
U pacientů mladších 12 let nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Přípravek Kapruvia nesmí být naředěn ani smíchán s jinými léčivými přípravky.
Difelikefalin je odstraněn dialyzační membránou a musí být podán poté, co krev již necirkuluje dialyzátorem. Difelikefalin se podává 3krát týdně intravenózní bolusovou injekcí do žilní linky dialyzačního okruhu na konci hemodialyzační léčby během zpětného proplachu nebo po něm. Při podání po zpětném proplachu se musí po injekci přípravku Kapruvia podat alespoň 10 ml (proplachovací objem) injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Je-li dávka podána
během zpětného proplachu, není k propláchnutí linky zapotřebí žádný další injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hyperkalemie
Hyperkalemie se často vyskytuje u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze.
V placebem kontrolovaných klinických studiích byla hlášena početně vyšší míra výskytu nežádoucích příhod hyperkalemie u pacientů léčených difelikefalinem (4,7 %; 20/424 pacientů) oproti placebu (3,5 %; 15/424 pacientů). Nebyla prokázána žádná příčinná souvislost. Doporučuje se časté sledování hladin draslíku.
Srdeční selhání a fibrilace síní
Difelikefalin nebyl hodnocen u pacientů se srdečním selháním třídy IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA, New York Heart Association). V pivotních klinických studiích byla u pacientů léčených difelikefalinem oproti placebu pozorována malá numerická nevyváženost srdečního selhání a fibrilace síní, a to zejména u pacientů s anamnézou fibrilace síní, kteří přerušili nebo vynechali léčbu fibrilace síní. Nebyla prokázána žádná příčinná souvislost.
Pacienti s porušenou hematoencefalickou bariérou
Difelikefalin je periferně působící agonista opioidního receptoru kappa s omezeným přístupem do centrálního nervového systému (CNS). Integrita hematoencefalické bariéry (HEB) je důležitá pro minimalizaci přístupu difelikefalinu do CNS (viz bod 5.1). Pacienti s klinicky významnými poruchami HEB (např. primární mozkové malignity, metastázy do CNS nebo jiné zánětlivé stavy, aktivní roztroušená skleróza, pokročilá Alzheimerova nemoc) mohou být vystaveni riziku průchodu difelikefalinu do CNS. Přípravek Kapruvia má být těmto pacientům předepisován s opatrností
a s ohledem na jejich individuální poměr přínosů a rizik a při sledování potenciálních účinků na CNS. Závrať a somnolence
U pacientů dostávajících difelikefalin se vyskytly závratě a somnolence, které mohou v průběhu pokračující léčby po čase ustupovat (viz bod 4.8). Současné užívání sedativních antihistaminik, opiátových analgetik či jiných přípravků s tlumivým účinkem na CNS může zvýšit pravděpodobnost těchto nežádoucích účinků a tyto léky se musí používat během léčby difelikefalinem s opatrností (viz bod 4.5).
V porovnání s placebem byl výskyt somnolence vyšší u subjektů léčených difelikefalinem ve věku 65 let a starších (7,0 %) než u subjektů léčených difelikefalinem ve věku méně než 65 let (2,8 %).
Změny duševního stavu
Může dojít ke změnám duševního stavu (včetně stavu zmatenosti) (viz bod 4.8), což je nutno vzít v úvahu zejména u zranitelnější populace starších pacientů.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie klinických interakcí. Difelikefalin neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP450 a není substrátem enzymů CYP450. Také není inhibitorem enzymů glukuronidace.
Difelikefalin není substrátem ani inhibitorem lidských transportérů (viz bod 5.2). Proto jsou interakce difelikefalinu s ostatními léčivými přípravky nepravděpodobné.
Souběžné podávání léčivých přípravků jako například sedativních antihistaminik, opiátových analgetik či jiných přípravků s tlumivým účinkem na CNS (např. klonidin, ondansetron, gabapentin, pregabalin, zolpidem, alprazolam, sertralin, trazodon) může zvýšit pravděpodobnost výskytu závratě a somnolence (viz bod 4.4).
Těhotenství
Údaje o podávání difelikefalinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Kapruvia v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení
Není známo, zda se difelikefalin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Kapruvia.
Studie na zvířatech prokázaly vylučování difelikefalinu do mateřského mléka. Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku difelikefalinu na fertilitu u člověka. Ve studiích na potkanech s difelikefalinem nebyl prokázán žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Kapruvia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U pacientů, kteří dostávají difelikefalin, byla hlášena somnolence a/nebo závrať (viz bod 4.8). Pacienti musí být při řízení a obsluze nebezpečných strojů opatrní, dokud nebude účinek difelikefalinu na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje znám. Somnolence se objevila během prvních 3 týdnů léčby a měla tendenci ustupovat s pokračujícím podáváním dávek. Závratě se objevily během prvních 9 týdnů léčby a byly obecně přechodné.
Souhrn bezpečnostního profilu
V placebem kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích fáze 3 se přibližně u 6,6 % pacientů během léčby difelikefalinem objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly somnolence (1,1 %), závrať (0,9 %), parestezie (včetně hypestezie, orální parestezie a orální hypestezie) (1,1 %), bolest hlavy (0,6 %), nauzea (0,7 %), zvracení (0,7 %), průjem (0,2 %) a změny duševního stavu (včetně stavu zmatenosti) (0,3 %). Většina těchto příhod byla mírného nebo středně závažného charakteru, nevedla k závažným následkům a odezněla s pokračující léčbou. Žádná příhoda nebyla závažná a výskyt příhod vedoucích k přerušení léčby byl ≤ 0,5 % pro kterýkoli z nežádoucích účinků uvedených výše.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tyto nežádoucí účinky pozorované v placebem kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích fáze 3 u pacientů léčených difelikefalinem (n = 1 306) jsou uvedeny v tabulce 1 podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA, preferovaného termínu a frekvence.
Frekvence je rozdělena do kategorií časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky přičítané léčbě difelikefalinem u hemodialyzovaných pacientů
| Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA | Časté | Méně časté |
| Psychiatrické poruchy | Změny duševního stavu1 | |
| Poruchy nervového systému | Somnolence, parestezie2 | Závrať; bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení; nauzea; průjem |
1 Změny duševního stavu zahrnovaly databází MedDRA preferované termíny stav zmatenosti a změny duševního stavu.
2 Parestezie zahrnovaly databází MedDRA preferované termíny parestezie, hypestezie, orální parestezie a orální hypestezie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Somnolence
Somnolence byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou u 2,2 % subjektů randomizovaných do skupiny s difelikefalinem. Převážná většina těchto příhod byla mírné nebo střední závažnosti.
U 0,3 % pacientů vedla somnolence k přerušení léčby difelikefalinem. Somnolence byla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda u < 0,1 % subjektů léčených difelikefalinem. U 1,1 % pacientů byla somnolence hlášena jako příčinná souvislost léčby difelikefalinem. Somnolence se objevila během prvních 3 týdnů léčby a měla tendenci ustupovat s pokračujícím podáváním dávek.
Pravděpodobnost výskytu somnolence se může zvýšit, pokud je difelikefalin používán souběžně s jinými léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5).
Závrať
Závrať byla hlášena jako nežádoucí příhoda léčby u 7,9 % subjektů randomizovaných do skupiny
s difelikefalinem. Převážná většina těchto příhod byla mírné nebo střední závažnosti. U 0,5 % pacientů vedly závratě k přerušení léčby difelikefalinem. Závrať byla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda
u 0,5 % subjektů léčených difelikefalinem. U 0,9 % pacientů byla závrať hlášena jako příčinná souvislost léčby difelikefalinem. Závratě se objevily během prvních 9 týdnů léčby a byly obecně přechodné.
Pravděpodobnost výskytu závratě se může zvýšit, pokud je difelikefalin používán souběžně s jinými léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5).
Změny duševního stavu
Změna duševního stavu (včetně stavu zmatenosti) byla hlášena jako nežádoucí příhoda související s léčbou u 4,4 % subjektů randomizovaných do skupiny s difelikefalinem.
Většina těchto příhod byla mírné nebo střední závažnosti. U 0,2 % pacientů vedly změny duševního stavu k přerušení léčby difelikefalinem.
Změny duševního stavu byly hlášeny jako závažná nežádoucí příhoda u 2,2 % subjektů léčených difelikefalinem. U 0,3 % pacientů byly změny duševního stavu hlášeny jako příčinná souvislost léčby difelikefalinem (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích byla pacientům podstupujícím hemodialýzu podána jedna dávka difelikefalinu rovnající se až 12násobku a několik dávek difelikefalinu rovnajících se až 5násobku klinické dávky 0,5 mikrogramu/kg. Bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení výskytu nežádoucích příhod včetně závratě, somnolence, změn duševního stavu, parestezie, únavy, hypertenze a zvracení.
V případě předávkování je třeba zajistit příslušnou lékařskou péči na základě klinického stavu pacienta. Hemodialýza trvající 4 hodiny s využitím high-flux dialyzátoru efektivně odstraní 70–80 % difelikefalinu z plazmy a na konci druhého ze dvou dialyzačních cyklů již nelze difelikefalin v plazmě detekovat (viz bod 5.2).
Farmakologické vlastnosti - KAPRUVIA 50MCG/ML
Farmaceutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, jiné terapeutické přípravky, ATC kód: V03AX04
Mechanismus účinku
Difelikefalin je selektivní agonista kappa opioidního receptoru s nízkým průnikem do centrálního nervového systému.
Fyzikálně-chemické vlastnosti difelikefalinu (hydrofilní, syntetický D-aminokyselinový peptid s velkou plochou polárního povrchu a nábojem při fyziologickém pH) snižují pasivní difuzi
(propustnost) a aktivní transport difelikefalinu přes membrány, čímž omezují pronikání do centrálního nervového systému.
Předpokládá se, že patofyziologie pruritu spojeného s chronickým onemocněním ledvin je multifaktoriální a zahrnuje systémový zánět a nerovnováhu v endogenním opioidním systému (např. zvýšená exprese μ opioidního receptoru a současná snížená exprese kappa opioidních receptorů). Je známo, že opioidní receptory regulují signály svědění a zánět. Při aktivaci kappa opioidního receptoru se zmírňuje svědění a dochází k vyvolání imunomodulačních účinků.
Má se za to, že aktivace kappa opioidních receptorů na periferních senzorických neuronech
a imunitních buněk difelikefalinem je mechanicky odpovědná za antipruritické a protizánětlivé účinky. Klinická účinnost a bezpečnost
Placebem kontrolované studie
Ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 podobného dvojitě zaslepeného randomizovaného placebem kontrolovaného designu (KALM-1 a KALM-2) dostávali pacienti s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze se středně závažným až závažným pruritem intravenózně buď placebo, nebo 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu 3krát týdně po hemodialýze po dobu 12 týdnů.
Pacientům, u kterých byla provedena během daného týdne jedna další dialýza, bylo povoleno podat maximálně 4 dávky přípravku za týden. Primárním cílovým ukazatelem v obou studiích bylo procento pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli zmírnění pruritu nejméně o 3 body od výchozího stavu na stupnici Worst Itching-Numerical Rating Scale (WI-NRS). Hlavním sekundárním cílovým ukazatelem v obou
studiích byla procenta pacientů se zlepšením na stupnici WI-NRS o nejméně 4 body po 12 týdnech a změny v závažnosti pruritu a kvalitě života spojené s pruritem měřené podle celkové stupnice Skindex-10 a 5-D stupnice pruritu. Byla zahrnuta také analýza respondentů založená na celkovém dojmu změny stavu pacienta (Patient Global Impression of Change).
Do pivotních studií bylo zařazeno celkem 851 pacientů se středně závažným až závažným pruritem (WI-NRS ve výchozím stavu > 4). Průměrný věk byl 59 let, 33,1 % pacientů bylo ve věku 65 let
a starších a 11,1 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších; 60 % pacientů byli muži. Průměrná skóre WI-NRS ve výchozím stavu byla 7,18 v rameni s difelikefalinem i v rameni s placebem; medián skóre WI-NRS ve výchozím stavu byl 7,13 (rozsah 4,2 až 10) v rameni s difelikefalinem a 7,13 (rozsah 4,1 až 10) v rameni s placebem. Další charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly v rameni
s difelikefalinem a placebem srovnatelné: doba od diagnózy chronického onemocnění ledvin
(8,22 roku oproti 8,54 roku), trvání pruritu (3,20 roku oproti 3,31 roku) a použití léčivých přípravků určených k úlevě od pruritu jako například antihistaminik, kortikosteroidů, gabapentinu nebo pregabalinu (37,5 % oproti 38 %). Ve studiích difelikefalin významně snižoval intenzitu svědění a za 12 týdnů zlepšoval kvalitu života spojenou s pruritem, jak ukazuje tabulka 2.
Tabulka 2: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledných ukazatelů ve studii KALM-1 a KALM-2 ve 12. týdnu
| KALM-1 (n = 378) | KALM-2 (n = 473) | |||
| Cílový ukazatel na konci12. týdne | Difelikefalin(n = 189) | Placebo(n = 189) | Difelikefalin(n = 237) | Placebo(n = 236) |
| Primární cílový ukazatel | ||||
| WI-NRS | ||||
| Pacienti se zlepšenímo ≥ 3 body (%) | 51,0 %(p < 0,001) | 27,6 % | 54,0 %(p= 0,02) | 42,2 % |
| Sekundární cílové ukazatele | ||||
| WI-NRS | ||||
| Pacienti se zlepšenímo ≥ 4 body (%) | 38,9 %(p < 0,001) | 18,0 % | 41,2 %(p= 0,01) | 28,4 % |
| Skindex-10 | ||||
| Změna od výchozího stavu [celkové skóre] | −17,2(p < 0,001) | −12,0 | −16,6(p= 0,171) | −14,8 |
| 5-D stupnice svědění | ||||
| Změna od výchozího stavu [celkové skóre] | −5,0(p < 0,001) | −3,7 | −4,9Neuplatňuje se1 | −3,8 |
1 Nebylo testováno z důvodu hierarchického pořadí testů.
Obrázek 1 zobrazuje průměrné procento hodnot studie KALM-1 a KALM-2 se zlepšením o ≥ 3 body od výchozího stavu ve skóre WI-NRS po týdnech studie. Na základě poměru pravděpodobnosti bylo statisticky významné zlepšení u skupiny s difelikefalinem pozorováno ve studii KALM-1 do 3. týdne a ve studii KALM-2 do 2. týdne a v obou studiích přetrvávalo v každém následujícím týdnu až do
12. týdne.
Obrázek 1: Procento pacientů se zlepšením o ≥ 3 body ve skóre WI-NRS po týdnech ve studii KALM-1 a KALM-2 (ITT populace)
Procento průměru stanoveného metodou LS (95% CI)
KALM-1
| Výchozístav | 1 týden | 2. týden | 3. týden | 4. týden | 5. týden | 6. týden | 7. týden | 8. týden | 9. týden | 10. týden | 11. týden | 12. týden |
Návštěva
Léčba Difelikefalin Placebo
Procento průměru stanoveného metodou LS (95% CI)
KALM-2
| Výchozístav | 1 týden | 2. týden | 3. týden | 4. týden | 5. týden | 6. týden | 7. týden | 8. týden | 9. týden | 10. týden | 11. týden | 12. týden |
Návštěva
Léčba Difelikefalin Placebo
CI = interval spolehlivosti (confidence interval); ITT = záměr léčby (intent to treat); LS = metoda nejmenších čtverců (least squares); WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (číselná hodnoticí stupnice nejhoršího pruritu)
Otevřené prodloužené studie
Byl hodnocen účinek léčby difelikefalinem po dobu až 52 týdnů pomocí 5-D stupnice pruritu v jednom rameni otevřeného prodloužení studie KALM-1 a KALM-2 se 712 pacienty.
U pacientů, kteří na konci dvojitě zaslepené fáze přešli z placeba na difelikefalin, bylo po 4 týdnech léčby pozorováno zlepšení ve skóre 5-D pruritu s průměrem (stanoveným metodou LS) změny od výchozího stavu srovnatelným s pacienty, kteří dostávali difelikefalin od začátku studie: −6,0 (0,22) oproti −5,7 (0,23). Zlepšení ve skóre 5-D pruritu zůstalo zachováno u obou skupin léčby až do
52. týdne léčby.
Pediatrická populace
Do otevřené studie s jedním ramenem, ve které byla hodnocena farmakokinetika jedné dávky intravenózního difelikefalinu, bylo zařazeno celkem 8 dospívajících (12 až 17 let) na hemodialýze. Bylo prokázáno, že podání jedné dávky difelikefalinu 0,5 μg/kg na základě suché tělesné hmotnosti poskytuje u dospívajících a dospělých na HD srovnatelnou expozici. Bezpečnostní profil difelikefalinu 0,5 μg/kg suché tělesné hmotnosti podaného dospívajícím v jedné intravenózní dávce odpovídal známému bezpečnostnímu profilu difelikefalinu u dospělých osob.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s difelikefalinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, u které je léčen pruritus spojený s chronickým onemocněním ledvin (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podstupujících hemodialýzu je snížena celková tělesná clearance difelikefalinu oproti zdravým subjektům a jeho plazmatické koncentrace se snižují pomalu, dokud není odstraněn během dialýzy. U těchto pacientů je difelikefalin v důsledku odstranění 70-80 % difelikefalinu během dialýzy podáván po každé hemodialýze. Dostupné údaje o interindividuální variabilitě u hemodialyzovaných subjektů, kterým je podáváno 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu, naznačují, že variabilita AUC může přesáhnout 30 %.
Distribuce
Vazba difelikefalinu na bílkovinu v plazmě je nízká až střední (24–32 %) a zůstává poruchou funkce ledvin neovlivněna. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se u zdravých subjektů pohyboval od 145 do 189 ml/kg a u hemodialyzovaných pacientů se středně závažným až závažným pruritem od 214 do 301 ml/kg. Pronikání difelikefalinu do centrálního nervového systému je omezeno (pod limit kvantifikace), což ukázaly fyzikálně-chemické údaje, údaje získané in vitro a údaje ze studií na zvířatech.
Eliminace
U zdravých subjektů je primární cesta eliminace difelikefalinu renální, což přestavuje zhruba 81 %
dávky vyloučené močí v porovnání s 11 % dávky vyloučené stolicí. U zdravých dobrovolníků
i subjektů na hemodialýze byla většina dávky vyloučena do moči a stolice ve formě nezměněného difelikefalinu s menším množstvím domnělých metabolitů, které nepřesáhlo 2,5 %. Průměrná celková clearance se pohybovala od 54 do 71 ml/h/kg a průměrné poločasy rozpadu od 2 do 3 hodin. Naproti tomu u hemodialyzovaných pacientů docházelo k eliminaci převážně stolicí, což představovalo
v průměru zhruba 59 % dávky; zhruba 19 % bylo získáno v dialyzátu a zhruba 11 % bylo nalezeno v moči. V porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin se průměrná celková clearance snížila
a poločasy rozpadu zvýšily zhruba 10násobně s rozsahem 5,3 až 7,5 ml/h/kg a 23 až 31 hodin. Interakce s jinými léčivými přípravky
Difelikefalin není substrátem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Také není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5 a má minimální nebo žádný potenciál k indukci lidských CYP1A2, CYP2B6 či CYP3A. Také není inhibitorem enzymů glukuronidace (UGT1A3, UGT1A9 nebo UGT2B7).
Dále není difelikefalin inhibitorem BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glykoproteinu, PEPT1 nebo PEPT2 a není substrátem ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ,
P-glykoproteinu, PEPT1 nebo PEPT2.
Linearita/nelinearita
Bylo prokázáno, že farmakokinetika difelikefalinu je u zdravých subjektů lineární a úměrná dávce (testováno v rozsahu dávek od 1 do 40 mikrogramů/kg ve studiích s jednotlivou dávkou a od 1 do 20 mikrogramů/kg ve studiích s opakovanou dávkou). Byla také stanovena proporcionalita dávky v ustáleném stavu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze, kteří dostávali
opakované dávky od 0,5 do 2,5 mikrogramu/kg 3krát týdně po dobu 1 týdne. V jiné studii byla však proporcionalita dávky pozorována při dávkách 0,5 a 1 mikrogram/kg, ale ne při dávce
1,5 mikrogramu/kg. Hodnoty minimální plazmatické koncentrace dosáhly ustáleného stavu u druhé dávky a průměrný poměr akumulace pro dávku 0,5 mikrogramu/kg byl 1,144 v jedné studii na základě AUC0–48h a 1,33 v jiné studii na základě AUC0–44h; znázorňující, že variabilita parametrů pro akumulaci může překročit 30 %.
Vlastnosti u zvláštních skupin subjektů nebo pacientů
Na základě dostupných důkazů nic nenasvědčuje tomu, že faktory jako např. věk, pohlaví, etnicita
nebo lehká až středně těžká porucha funkce jater mohou nějak ovlivnit farmakokinetiku difelikefalinu.
Farmaceutické údaje - KAPRUVIA 50MCG/ML
Kyselina octová (k úpravě pH) Trihydrát natrium-acetátu (k úpravě pH) Chlorid sodný
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Přípravek Kapruvia se dodává v 2ml skleněných injekčních lahvičkách (třídy I) k jednorázovému použití s brombutylovou pryžovou zátkou, hliníkovou fólií a modrým odtrhovacím plastovým víčkem.
Velikost balení po 3 a 12 injekčních lahvičkách obsahujících 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.