Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ACTELSAR HCT 40MG/12,5MG
Léčba esenciální hypertenze.
Actelsar HCT s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu a 80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu.
Dávkování
Actelsar HCT mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.
-
Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 40 mg.
-
Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80 mg.
Actelsar HCT je k dispozici také v síle 80 mg/25 mg.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3).
Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek Actelsar HCT podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. Actelsar HCT je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).
Starší osoby
Úprava dávky není u starších pacientů nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Actelsar HCT nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití
přípravku Actelsar HCT u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Způsob podání
Tablety Actelsar HCT se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Tablety
přípravku Actelsar HCT lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
-
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivo odvozené od sulfonamidů).
-
Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
-
Těžká porucha funkce jater.
-
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.
-
Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.
Současné užívání přípravku Actelsar HCT s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
Těhotenství
Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Porucha funkce jater
Actelsar HCT nesmí být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován ve žluči. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále má být Actelsar HCT podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s přípravkem Actelsar HCT.
Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Actelsar HCT nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/hydrochlorothiazidu u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik.
Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíku
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku, způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy, zejména deplece objemu a/nebo sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku Actelsar HCT.
Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatrémie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin- angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).
Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání přípravku Actelsar HCT doporučeno.
Intestinální angioedém
U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení
blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem/hydrochlorothiazidem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v přípravku Actelsar HCT, byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vyvolání manifestní dny.
Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, bolest svalů nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).
-
Hypokalemie
Ačkoli může při léčbě thiazidovými diuretiky dojít k hypokalemii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
-
Hyperkalemie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému v přípravku Actelsar HCT telmisartanem může dojít k hyperkalemii. Ačkoliv nebyla u přípravku Actelsar HCT klinicky významná hyperkalemie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě přípravkem Actelsar HCT podávány rovněž opatrně (viz bod 4.5).
-
Hypochloremická alkalóza
Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
-
Hyperkalcemie
Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.
-
Hypomagnezemie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezemii (viz bod 4.5).
Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při snížení krevního tlaku u pacientů černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černošské rasy.
Ischemická choroba srdeční
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Obecné
U pacientů s dřívějším výskytem/bez dřívějšího výskytu alergie nebo bronchiálního astmatu může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA.
Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat idiosynkratické reakce, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání telmisartanu/hydrochlorothiazidu. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC – non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC – basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC – squamous cell carcinoma)] (viz bod 4.8). Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření, a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Actelsar HCT vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Pomocná látka
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včetně telmisartanu/hydrochlorothiazidu).
Současné podávání lithia a přípravku Actelsar HCT se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalemií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty).
Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).
Jódované kontrastní látky
V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace.
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).
Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li Actelsar HCT podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalemie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.
-
antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
-
antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
-
některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
-
jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin,
sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.) Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnezemie přispívá ke vzniku digitalisem indukované
arytmie (viz bod 4.4). Digoxin
Během současného podávání telmisartanu a digoxinu bylo pozorováno střední zvýšení maximální plazmatické koncentrace (49 %) a minimální koncentrace (20 %) digoxinu. Při zahájení léčby, úpravě dávky a po ukončení užívání telmisartanu je nutné kontrolovat, zda je hladina digoxinu v terapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)
Může vzniknout potřeba upravit jejich dávku (viz bod 4.4). Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním
renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.
Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
NSAID (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Vazopresory (např. norepinefrin)
Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)
Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva. Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Může nastat potřeba úpravy dávky urikosurických léčivých přípravků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.
Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávky případně příslušně upraveny.
Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích příhod vyvolaných amantadinem. Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexat)
Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.
Těhotenství
Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Adekvátní údaje o podávání přípravku Actelsar HCT těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnostikováno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k neonatální toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze, bez skutečného vlivu na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu během kojení, Actelsar HCT se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu, mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání hydrochlorothiazidu během kojení se nedoporučuje. Pokud je hydrochlorothiazid používán během kojení, má být dávka co možná nejnižší.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami.
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu.
Actelsar HCT může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při užívání antihypertenzních
léčiv, jako je Actelsar HCT, se může příležitostně objevit závrať, synkopa nebo vertigo. Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.
Souhrn bezpečnostního profile
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit
závažný angioedém.
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu/hydrochlorothiazidu byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou
nastat i při léčbě přípravkem Actelsar HCT.
Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku Actelsar HCT, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po
uvedení přípravku na trh
| Třída orgánových systémů dleMedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence | ||
| Actelsar HCT | Telmisartana | Hydrochlorothiazid | ||
| Infekcea infestace | Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí | vzácné2 | ||
| Bronchitida | Vzácné | |||
| Faryngitida | Vzácné | |||
| Sinusitida | Vzácné | |||
| Infekce horních cest dýchacích | méně časté | |||
| Infekce močovýchcest | méně časté | |||
| Cystitida | méně časté | |||
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cystya polypy) | Nemelanomové kožní nádory (bazaliomya spinaliomy) | není známo2 | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | méně časté | ||
| Eozinofilie | vzácné | |||
| Trombocytopenie | vzácné | Vzácné | ||
| Trombocytopenická purpura | Vzácné | |||
| Aplastická anémie | není známo | |||
| Hemolytická anémie | velmi vzácné | |||
| Selhání kostnídřeně | velmi vzácné | |||
| Leukopenie | velmi vzácné | |||
| Agranulocytóza | velmi vzácné | |||
| Poruchy imunitního systému | Anafylaktická reakce | vzácné | ||
| Hypersenzitivita | vzácné | velmi vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypokalémie | méně časté | velmi časté | |
| Hyperurikémie | vzácné | Časté | ||
| Hyponatrémie | vzácné | vzácné | Časté | |
| Hyperkalémie | méně časté | |||
| Hypoglykémie (u diabetickýchpacientů) | vzácné | |||
| Hypomagnezémie | Časté | |||
| Hyperkalcémie | Vzácné | |||
| Hypochloremická alkalóza | velmi vzácné | |||
| Pokles chuti k jídlu | Časté | |||
| Hyperlipidémie | velmi časté | |||
| Hyperglykémie | Vzácné | |||
| Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu | Vzácné | |||
| Psychiatrické poruchy | Úzkost | méně časté | vzácné | |
| Deprese | vzácné | méně časté | Vzácné | |
| Insomnie | vzácné | méně časté | ||
| Poruchy spánku | vzácné | Vzácné | ||
| Poruchy nervového systému | Závrať | časté | Vzácné | |
| Synkopa | méně časté | méně časté | ||
| Parestezie | méně časté | Vzácné | ||
| Somnolence | vzácné | |||
| Bolest hlavy | Vzácné | |||
| Poruchy oka | Poruchy vidění | vzácné | vzácné | vzácné |
| Rozmazané vidění | vzácné | |||
| Akutní glaukoms uzavřeným úhlem | není známo | |||
| Efuze cévnatky | není známo | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | méně časté | méně časté | |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | méně časté | vzácné | |
| Arytmie | méně časté | vzácné | ||
| Bradykardie | méně časté | |||
| Cévní poruchy | Hypotenze | méně časté | méně časté | |
| Ortostatická hypotenze | méně časté | méně časté | časté | |
| Nekrotizující vaskulitida | velmi vzácné | |||
| Respirační,hrudnía mediastinální poruchy | Dyspnoe | méně časté | méně časté | |
| Respirační tíseň | vzácné | velmi vzácné | ||
| Pneumonitida | vzácné | velmi vzácné | ||
| Plicní edém | vzácné | velmi vzácné | ||
| Kašel | méně časté | |||
| Intersticiální plicní nemoc | velmi vzácné1,2 | |||
| Syndrom akutní respirační tísně (ARDS)(viz bod 4.4) | velmi vzácné | |||
| Gastrointestinál ní poruchy | Průjem | méně časté | méně časté | časté |
| Sucho v ústech | méně časté | vzácné | ||
| Flatulence | méně časté | méně časté | ||
| Bolest břicha | vzácné | méně časté | ||
| Zácpa | vzácné | vzácné | ||
| Dyspepsie | vzácné | méně časté | ||
| Zvracení | vzácné | méně časté | časté | |
| Gastritida | vzácné | |||
| Abdominální diskomfort | vzácné | vzácné | ||
| Nauzea | časté | |||
| Pankreatitida | velmi vzácné |
| Poruchy jatera žlučových cest | Abnormální jaterní funkce/onemocnění jater | vzácné2 | vzácné2 | |
| Žloutenka | vzácné | |||
| Cholestáza | vzácné | |||
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí) | vzácné | vzácné | |
| Erytém | vzácné | vzácné | ||
| Pruritus | vzácné | méně časté | ||
| Vyrážka | vzácné | méně časté | časté | |
| Hyperhidróza | vzácné | méně časté | ||
| Kopřivka | vzácné | vzácné | časté | |
| Ekzém | vzácné | |||
| Polékový kožní výsev | vzácné | |||
| Toxický kožní výsev | vzácné | |||
| Lupus-like syndrom (syndrom připomínajícílupus) | velmi vzácné | |||
| Fotosenzitivní reakce | vzácné | |||
| Toxická epidermálnínekrolýza | velmi vzácné | |||
| Erythema multiforme | není známo | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně | Bolest zad | méně časté | méně časté | |
| Svalové spasmy (křeče v dolních končetinách) | méně časté | méně časté | není známo | |
| Myalgie | méně časté | méně časté | ||
| Artralgie | vzácné | vzácné | ||
| Bolest končetin(bolest dolníchkončetin) | vzácné | vzácné | ||
| Bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu) | vzácné | |||
| Systémový lupuserythematodes | vzácné1 | velmi vzácné | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | Porucha funkce ledvin | méně časté | není známo | |
| Akutní selhání ledvin | méně časté | méně časté | ||
| Glykosurie | vzácné | |||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Erektilní dysfunkce | méně časté | časté | |
| Bolest na hrudi | méně časté | méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Onemocnění připomínající chřipku | vzácné | vzácné | |
| Bolest | vzácné | |||
| Astenie (slabost) | méně časté | není známo | ||
| Pyrexie | není známo | |||
| Vyšetření | Zvýšení kyselinymočové v krvi | méně časté | vzácné | |
| Zvýšení kreatininu v krvi | vzácné | méně časté | ||
| Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi | vzácné | vzácné | ||
| Zvýšení jaterníchenzymů | vzácné | vzácné | ||
| Snížení hemoglobinu | vzácné |
1 Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.
2 Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech.
a Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem
i telmisartanem. V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormální jaterní funkce/porucha jater
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.
Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).
Intersticiální plicní onemocnění
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního
onemocnění v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost nebyla ale stanovena.
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).
Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz
bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.
Farmakologické vlastnosti - ACTELSAR HCT 40MG/12,5MG
Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07
Actelsar HCT je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika
-
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Actelsar HCT vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí příhody zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu
a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 – 12 hodin.
Farmakodynamické účinky
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k
hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií),
což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii
pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2 954) nebo placebu (n = 2 972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05; p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00; p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl
(poměr rizik 1,03; 95% CI 0,85 – 1,24).
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Podrobnější informace jsou uvedeny výše v části nazvané „Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin.V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.
Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulativní dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s telmisartanem/hydrochlorothiazidem u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků
k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5-1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání telmisartanu/hydrochlorothiazidu je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.
Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,8±0,3 l/kg.
Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.
Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární sekrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.
Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 – 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 – 15 hodin.
Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 – 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.
Další zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 – 3 x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávky není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace. U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění. U
pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.
Farmaceutické údaje - ACTELSAR HCT 40MG/12,5MG
Magnesium-stearát (E470b) Hydroxid draselný Meglumin
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa Mannitol (E421)
Al/Al blistry a HDPE obal:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Al/PVC/PVDC blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Al/Al blistr, Al/PVC/PVDC blistr a HDPE lahvička s LDPE uzávěrem a HDPE vysoušedlem s
křemičitým plněním.
Al/Al blistr: 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 98 tablet
Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tablety Al/PVC/PVDC blistr: 28, 56, 84, 90 a 98 tablet
Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tablety Al/PVC/PVDC blistr: 14, 28, 56, 84, 90 a 98 tablet
Lahvička: 30, 90 a 250 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.