LYTGOBI 4MG Potahovaná tableta

Monoterapie přípravkem Lytgobi je indikována k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s fúzí nebo přeskupením receptoru 2 fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), který progredoval po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.

Léčba přípravkem Lytgobi má být zahájena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů

s karcinomem žlučových cest.

Přítomnost fúze nebo přeskupení genu FGFR2 je před zahájením léčby přípravkem Lytgobi třeba potvrdit příslušným diagnostickým testem.

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 20 mg futibatinibu užívaného perorálně jednou denně.

Pokud dojde k vynechání dávky futibatinibu o více než 12hodin nebo pokud po jejím užití dojde ke zvracení, nemá být podána dávka navíc a v podávání je třeba pokračovat další plánovanou dávkou.

V léčbě je třeba pokračovat do progrese onemocnění nebo vzniku nepřijatelné toxicity.

U všech pacientů se jako léčba hyperfosfatemie doporučují dietní omezení, která omezují příjem fosfátů. Léčbu snižující hladinu fosfátů je třeba zahájit, pokud je hladina fosfátů v séru ≥ 5,5 mg/dl.

Pokud je hladina fosfátu v séru > 7 mg/dl, dávku futibatinibu je třeba upravit na základě trvání a závažnosti hyperfosfatemie (viz tabulka 2). Prolongovaná hyperfosfatemie může způsobit

mineralizaci měkkých tkání, včetně kožní kalcifikace, vaskulární kalcifikace a kalcifikace myokardu

(viz bod 4.4).

Pokud dojde k ukončení léčby přípravkem Lytgobi nebo hladina fosfátu v séru klesne pod normální mez, léčbu snižující hladinu fosfátů a dietu je třeba ukončit. Těžká hypofosfatemie se může projevit zmateností, epileptickými záchvaty, fokálními neurologickými nálezy, srdečním selháním, respiračním selháním, svalovou slabostí, rhabdomyolýzou a hemolytickou anémií.

Úprava dávky v důsledku lékové interakce

Souběžné užívání futibatinibu se silnými inhibitory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání futibatinibu se silnými inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, je třeba na základě pečlivého sledování snášenlivosti zvážit snížení dávky futibatinibu na nejbližší nižší úroveň.

Souběžné užívání futibatinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání futibatinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4, jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, je třeba na základě pečlivého sledování snášenlivosti zvážit postupné zvyšování dávky futibatinibu.

Zvládání toxických účinků

Pro zvládání toxicity je třeba zvážit úpravu dávky nebo přerušení podávání. Doporučené hladiny snížení dávky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené hladiny snížení dávky futibatinibu

Pokud pacient není schopen tolerovat 12 mg futibatinibu jednou denně, léčbu je třeba trvale ukončit. Úpravy dávky v případě hyperfosfatemie jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Úpravy dávky v případě hyperfosfatemie

• Zahajte léčbu snižující hladinu fosfátů a provádějte týdenní monitorování hladiny fosfátů v séru

• je třeba pokračovat v podávání současné dávky futibatinibu

• Zahajte/zintenzivněte léčbu snižující hladinu fosfátů a provádějte týdenní monitorování hladiny fosfátů v séru A

• Snižte dávku futibatinibu na nejbližší nižší úroveň.

  • Pokud fosfáty v séru během dvou týdnů po snížení dávky klesnou na ≤ 7,0 mg/dl, pokračujte v podávání této snížené dávky.

  • Pokud se hladina fosfátů v séru neklesne během dvou týdnů na ≤ 7,0 mg/dl, opět snižte dávku futibatinibu na nejbližší nižší úroveň.

  • Pokud se hladina fosfátů v séru neklesne během dvou týdnů po druhém snížení dávky na ≤ 7,0 mg/dl, vysaďte futibatinib, dokud hladina fosfátů neklesne na ≤ 7,0 mg/dl, a poté pokračujte v podávání dávky na úrovni podávané

• Zahajte/zintenzivněte léčbu snižující hladinu fosfátů a provádějte týdenní monitorování hladiny fosfátů v séru A

• vysaďte futibatinib, dokud hladina fosfátů neklesne na

• Pokud se hladina fosfátů v séru nedostane během dvou týdnů po dvou sníženích dávky na ≤ 7,0 mg/dl, vysaďte futibatinib trvale.

Úpravy dávky pro serózní odchlípení sítnice jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Úpravy dávky pro serózní odchlípení sítnice

• Pokračujte v podávání současné dávky futibatinibu. Monitorování se provádí tak, jak je popsáno v bodě 4.4.

• Vysaďte futibatinib. Pokud na základě následného vyšetření dojde ke zlepšení, je třeba pokračovat v podávání futibatinibu v dávce na nejbližší nižší úrovni.

• Pokud se příznaky znovu objeví či přetrvávají nebo se výsledky vyšetření nezlepší, je třeba na základě klinického stavu

• Vysaďte futibatinib až do vymizení příznaků. Pokud na základě následného vyšetření dojde ke zlepšení, lze pokračovat v podávání futibatinibu v dávce o dvě úrovně nižší.

• Pokud se příznaky znovu objeví či přetrvávají nebo se výsledky vyšetření nezlepší, je třeba na základě klinického stavu

• Na základě klinického stavu je třeba zvážit trvalé vysazení futibatinibu.

Úpravy dávky pro další nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 4: Úpravy dávky pro další nežádoucí účinky

• Vysaďte futibatinib až do odeznění toxicity na stupeň 1 nebo do výchozího stavu, pak pokračujte v podávání futibatinibu

  • u hematologické toxicity, která odezní do 1 týdne, v dávce před vysazením,

  • u jiných nežádoucích účinků v dávce

a Závažnost je definována v souladu s kritérii National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, verze 4.03).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není třeba žádných specifických úprav dávky (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Clcr] 30–

89 ml/min podle odhadu s použitím Cockcroftovy-Gaultovy metody) není třeba žádných úprav dávky. O pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) ani o pacientech v konečném stadiu onemocnění ledvin podstupujících intermitentní hemodialýzu nejsou k dispozici žádné údaje, a proto nelze doporučit dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Při podávání futibatinibu pacientům s lehkou (třídy A dle Childova-Pughova skóre), středně těžkou (třídy B dle Childova-Pughova skóre) nebo těžkou (třídy C dle Childova-Pughova skóre) poruchou funkce jater není třeba žádných úprav dávky, avšak u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost futibatinibu u dětí do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Lytgobi je určen k perorálnímu podání. Tablety je třeba užívat s jídlem nebo bez jídla, a to každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se polykají celé, čímž se zajistí podání celé dávky.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie je farmakodynamický účinek, který se při podávání futibatinibu očekává (viz bod 5.1). Prolongovaná hyperfosfatemie může způsobit mineralizaci měkkých tkání, včetně kožní

kalcifikace, vaskulární kalcifikace a kalcifikace myokardu, anémie, hyperparatyreózy a hypokalcemie, která může způsobit svalové křeče, prodloužení QT intervalu a arytmie (viz bod 4.2).

Doporučení k léčbě hyperfosfatemie zahrnují omezení fosfátů ve stravě, podávání léčby snižující hladinu fosfátů a v případě potřeby úpravu dávky (viz bod 4.2).

Během léčby futibatinibem byla použita u 83,4 % pacientů léčba snižující hladinu fosfátů (viz bod 4.8).

Serózní odchlípení sítnice

Futibatinib může způsobit serózní odchlípení sítnice, které se může projevit příznaky jako rozmazané vidění, sklivcové zákalky nebo fotopsie (viz bod 4.8). To může mít vliv na schopnost řídit

a obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Oftalmologické vyšetření je třeba provést před zahájením léčby, šest týdnů poté a akutně kdykoli, kdy se objeví zrakové příznaky. U serózních odchlípení sítnice je třeba dodržovat pokyny pro úpravu dávky (viz bod 4.2).

Během provádění klinické studie neprobíhalo rutinní sledování, včetně optické koherentní tomografie (OKT), za účelem detekce asymptomatického serózního odchlípení sítnice, proto není výskyt asymptomatického serózního odchlípení sítnice při podávání futibatinibu znám.

U pacientů, kteří mají klinicky významné oční poruchy, jako jsou poruchy sítnice, včetně mimo jiné centrální serózní retinopatie, makulární/retinální degenerace, diabetické retinopatie a předchozího odchlípení sítnice, se léčba musí pečlivě zvážit.

Syndrom suchého oka

Futibatinib může způsobit syndrom suchého oka (viz bod 4.8). Pacienti mají k prevenci nebo léčbě syndromu suchého oka podle potřeby používat oční demulcenty.

Embryofetální toxicita

Na základě mechanismu účinku a nálezů ve studii na zvířatech (viz bod 5.3) může futibatinib při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Těhotné ženy je nutné poučit o potenciálních rizicích pro plod. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Lytgobi a po dobu jednoho týdne po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu, přičemž za účelem zabránění těhotenství je jako druhou formu antikoncepce nutné používat

bariérové metody (viz bod 4.6). Před zahájením léčby je za účelem vyloučení těhotenství nutné provést těhotenský test.

Kombinace se silnými inhibitory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A, protože může dojít k zvýšení plazmatické koncentrace futibatinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Kombinace se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných nebo středně silných induktorů CYP3A, protože může dojít k snížení plazmatické koncentrace futibatinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Laktóza

Přípravek Lytgobi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Přípravek Lytgobi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Účinky jiných léčivých přípravků na futibatinib

Inhibitory CYP3A

Souběžným podáváním více 200mg dávek itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, došlo po jedné 20mg perorální dávce futibatinibu ke zvýšení Cmax futibatinibu o 51 % a AUC o 41 %. Souběžným užíváním silných inhibitorů CYP3A (např. klarithromycinu, itrakonazolu) může tedy dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace futibatinibu a je třeba se mu vyhnout. Pokud to není možné, je třeba na základě pozorované snášenlivosti zvážit snížení dávky futibatinibu na nejbližší nižší úroveň (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A

Souběžným podáváním více 600mg dávek rifampinu, silného induktoru CYP3A, došlo po jedné 20mg dávce futibatinibu ke snížení Cmax futibatinibu o 53 % a AUC o 64 %. Souběžným užíváním silných nebo středně silných induktorů CYP3A (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu, efavirenzu, rifampinu) může tedy dojít ke snížení plazmatické koncentrace futibatinibu a je třeba se mu vyhnout. Pokud to není možné, je třeba na základě pečlivého sledování snášenlivosti zvážit postupné zvyšování dávky futibatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory P-gp

Současné podávání opakovaných dávek 200 mg chinidinu, inhibitoru P-gp, zvýšilo Cmax futibatinibu o 8 % a AUCinf o 17 % po jednorázové perorální dávce 20 mg futibatinibu. Proto současné podávání inhibitorů P-gp pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici futibatinibu.

Inhibitory protonové pumpy

Poměry geometrických průměrů futibatinibu pro Cmax a AUC byly při souběžném podávání

s lansoprazolem (inhibitorem protonové pumpy) u zdravých pacientů 108 %, resp. 105 %

ve srovnání se samotným futibatinibem. Proto současné podávání inhibitoru protonové pumpy pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozice futibatinibu.

Účinky futibatinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek futibatinibu na substrát CYP3A

Poměry geometrických průměrů pro Cmax a AUC midazolamu (citlivého substrátu CYP3A) byly při souběžném podávání s futibatinibem u zdravých pacientů 95 %, resp. 91 % ve srovnání se samotným midazolamem. Proto současné podávání futibatinibu pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici substrátům CYP3A.

Účinek futibatinibu na substráty P-gp

Poměry geometrických průměrů pro Cmax a AUCinf digoxinu (citlivého substrátu P-gp) byly při současném podávání s futibatinibem u zdravých pacientů 95 % u Cmax a 100 % u AUCinf ve srovnání se samotným digoxinem. Proto současné podávání futibatinibu pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici substrátům P-gp.

Účinek futibatinibu na substráty BCRP

Poměry geometrických průměrů pro Cmax a AUCinf rosuvastatinu (citlivého substrátu BCRP) byly při současném podávání s futibatinibem u zdravých pacientů 110 % u Cmax a 113 % u AUCinf ve srovnání se samotným rosuvastatinem. Proto současné podávání futibatinibu pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici substrátům BCRP.

Účinek futibatinibu na substráty CYP1A2

Studie in vitro naznačují, že futibatinib má potenciál indukovat CYP1A2. Souběžným podáváním futibatinibu s citlivými substráty CYP1A2 (např. olanzapinem, theofylinem) může dojít ke snížení jejich expozice, a tedy k ovlivnění jejich aktivity.

Hormonální antikoncepce

V současné době není známo, zda futibatinib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci tedy mají během léčby přípravkem Lytgobi a nejméně jeden týden po poslední dávce používat i bariérovou metodu (viz

bod 4.6).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Lytgobi a po dobu jednoho týdne po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu. Vzhledem

k tomu, že účinek futibatinibu na metabolismus a účinnost antikoncepčních přípravků nebyl zkoumán, za účelem zabránění těhotenství je jako druhou formu antikoncepce nutné používat bariérové metody.

Těhotenství

Údaje o podávání futibatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Lytgobi se nemá užívat během těhotenství, pokud potenciální přínos pro ženy neospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se futibatinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení je během léčby přípravkem Lytgobi a po dobu jednoho týdne po poslední dávce třeba přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku futibatinibu na fertilitu u člověka. Studie fertility u zvířat nebyly s futibatinibem provedeny (viz bod 5.3). Na základě farmakologie futibatinibu nelze vyloučit poškození mužské a ženské fertility.

Přípravek futibatinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba

poučit, aby v případě, že během léčby přípravkem Lytgobi pocítí únavu nebo poruchy zraku (viz bod 4.4), byli při řízení nebo obsluze strojů opatrní.

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky byly hyperfosfatemie (89,7 %), poruchy nehtů (44,1 %), zácpa (37,2 %), alopecie (35,2 %), průjem (33,8 %), sucho v ústech (31,0 %), únava (31,0 %), nauzea (28,3 %), suchá kůže (27,6 %), zvýšená AST (26,9 %), bolest břicha (24,8 %), stomatitida (24,8 %), zvracení (23,4 %), syndrom palmoplantární erytrodystézie (22,8 %), artralgie (21,4 %) a snížená chuť k jídlu (20,0 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly střevní obstrukce (1,4 %) a migréna (1,4 %).

Trvalé vysazení z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 7,6 % pacientů, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k vysazení dávky, byla stomatitida (1,4 %), u všech ostatních nežádoucích účinků šlo vždy o jeden případ.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u 145 pacientů léčených v indikované populaci studie TAS-120-101. Medián trvání expozice futibatinibu byl 8,87 měsíce (min.: 0,5, max.: 31,7).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA. Kategorie četností jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky pozorované v indikované populaci studie TAS-120-101 (n = 145) –

četnost hlášená dle výskytu příhod vzniklých v důsledku léčby

^a Zahrnuje serózní odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, subretinální tekutinu, chorioretinopatie, makulární edém a makulopatii. Viz „serózní odchlípení sítnice“ níže.

b Zahrnuje toxicitu nehtů, citlivost nehtového lůžka, onemocnění nehtů, změnu barvy nehtů, dystrofii nehtů,

hypertrofii nehtů, infekci nehtů, pigmentaci nehtů, onychalgii, onychoklasii, onycholýzu, onychmadézu, onychomykózu a paronychii.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie byla hlášena u 89,7 % pacientů léčených futibatinibem a u 27,6 % pacientů došlo

k příhodám 3. stupně, definovaným jako sérová hladina fosfátu > 7 mg/dl a ≤ 10 mg/dl bez ohledu na klinické příznaky. Medián doby do nástupu hyperfosfatemie jakéhokoli stupně byl 6,0 dnů (v rozmezí 3,0 až 117,0 dnů).

Žádná z těchto reakcí nebyla 4. ani 5. stupně závažnosti, nebyla závažná ani nevedla k vysazení futibatinibu. K přerušení podávání dávek došlo u 18,6 % pacientů a ke snížení dávek u 17,9 % pacientů. Hyperfosfatemii se dařilo zvládat omezením fosfátů ve stravě a/nebo podáváním léčby snižující hladinu fosfátů a/nebo úpravou dávky.

Doporučení pro léčbu hyperfosfatemie jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.

Serózní odchlípení sítnice

Serózní odchlípení sítnice se objevilo u 6,2 % ze všech pacientů léčených futibatinibem. Všechny reakce byly 1. nebo 2. stupně závažnosti. K přerušení podávání dávek došlo u 2,1 % pacientů a ke snížení u 2,1 % pacientů. Žádná z těchto reakcí nevedla k vysazení futibatinibu. Serózní odchlípení sítnice se obecně dařilo zvládat.

Doporučení pro léčbu serózního odchlípení sítnice jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejsou k dispozici žádné informace o předávkování futibatinibem.