DEFERIPRONE LIPOMED 500MG Potahovaná tableta

Monoterapie přípravkem Deferiprone Lipomed je indikována k léčbě přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem u pacientů trpících onemocněním thalassaemia major v případě, že je současná chelatační léčba kontraindikována nebo není dostatečná.

Deferiprone Lipomed v kombinaci s jiným chelátorem (viz bod 4.4) je indikován u pacientů

s onemocněním thalassaemia major, pokud je monoterapie jakýmkoli chelátorem železa neúčinná nebo pokud prevence nebo léčba život ohrožujících následků přetížení organismu železem (zejména srdeční přetížení) vyžaduje rychlou nebo intenzivní úpravu stavu (viz bod 4.2).

Terapie deferipronem má být zahájena a vedena lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s talasemií. Dávkování

Deferipron se obvykle podává v dávce 25 mg/kg tělesné hmotnosti, perorálně, třikrát denně, celková denní dávka je 75 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávkování na kg tělesné hmotnosti je třeba zaokrouhlit na nejbližší polovinu tablety. Doporučené dávky dle tělesné hmotnosti po 10 kg jsou v níže uvedených tabulkách.

Dávka 75 mg/kg/den se rovná počtu tablet uváděných v následujících tabulkách pro tělesnou hmotnost pacienta. Uvedeny jsou příklady tělesných hmotností po 10 kg.

Tabulka dávek pro Deferiprone Lipomed 500 mg potahované tablety

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích účinků se nedoporučuje překračovat celkovou denní dávku 100 mg/kg tělesné hmotnosti (viz body 4.4, 4.8 a 4.9).

Úprava dávky

Účinek přípravku Deferiprone Lipomed na snížení obsahu železa v organismu je přímo závislý na dávce a stupni přetížení organismu železem. Po zahájení léčby přípravkem Deferiprone Lipomed se doporučuje monitorování sérových koncentrací feritinu či jiných ukazatelů zátěže organismu železem každé dva až tři měsíce ke zhodnocení dlouhodobé účinností chelatační léčby na kontrolu zátěže organismu železem. Úpravy dávky mají být přizpůsobeny odpovědi u individuálního pacienta a terapeutickým cílům (udržení či snížení zátěže organismu železem). Jestliže hladina feritinu v séru klesne pod 500 µg/l, má být uvažováno o přerušení léčby deferipronem.

Úprava dávky při použití s jinými chelátory železa

U pacientů, u kterých není monoterapie dostatečná, lze Deferiprone Lipomed použít s deferoxaminem ve standardní dávce (75 mg/kg denně), nemá však být překročena dávka 100 mg/kg denně.

V případě srdečního selhání způsobeném vysokou hladinou železa má být k léčbě deferoxaminem přidán Deferiprone Lipomed v dávce 75-100 mg/kg denně. Je třeba si prostudovat informace o přípravku pro deferoxamin.

Současné použití chelátorů železa se nedoporučuje u pacientů, jejichž hladina feritinu v krevním séru klesne pod 500 µg/l z důvodu rizika nadměrné eliminace železa (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Nevyžaduje se úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Bezpečnost a farmakokinetika přípravku Deferiprone Lipomed u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu nejsou známy.

Porucha funkce jater

Nevyžaduje se úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz

bod 5.2). Bezpečnost a farmakokinetika přípravku Deferiprone Lipomed u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou známy.

Pediatrická populace

O použití deferipronu u dětí mezi 6 a 10 lety jsou k dispozici pouze omezené údaje a informace o jeho použití u dětí do 6 let nejsou k dispozici.

Způsob podání

Perorální podání.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Opakované epizody neutropenie v anamnéze.

• Agranulocytóza v anamnéze.

• Těhotenství (viz bod 4.6).

• Kojení (viz bod 4.6).

• Vzhledem k tomu, že mechanismus vyvolání neutropenie deferipronem není znám, pacienti nesmí používat léčivé přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají neutropenii, nebo které mohou vyvolat agranulocytózu (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza

Deferipron prokazatelně způsobuje neutropenii včetně agranulocytózy (viz bod 4.8 „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Během prvního roku terapie je třeba absolutní počet neutrofilů (ANC) u pacienta kontrolovat každý týden. Pokud léčbu deferipronem nebylo nutno během prvního roku přerušit kvůli poklesu počtu neutrofilů, lze interval kontrol ANC po prvním roce prodloužit tak, aby odpovídal intervalu krevních transfuzí (každé 2-4 týdny).

Přechod z týdenních kontrol ANC na interval kontrol shodný s intervalem krevních transfuzí po 12 měsících terapie deferipronem je třeba posoudit individuálně podle toho, jak pacient podle zhodnocení lékaře chápe nutnost opatření k minimalizaci rizika během terapie (viz bod 4.4 níže).

V klinických studiích se tyto týdenní kontroly počtu neutrofilů osvědčily při detekci neutropenie

a agranulocytózy. Agranulocytóza a neutropenie po vysazení deferipronu obvykle ustoupí, byly však hlášeny i fatální případy agranulocytózy. Pokud se u pacienta během léčby deferipronem rozvine infekce, je třeba okamžitě přerušit terapii a neprodleně zkontrolovat ANC. Počet neutrofilů je pak třeba sledovat častěji.

Pacienty je třeba informovat, aby kontaktovali svého lékaře v případě výskytu jakýchkoli příznaků naznačujících infekci (jako je horečka, bolest v hrdle a příznaky podobné chřipce). V případě výskytu infekce je třeba podávání deferipronu ihned přerušit.

Doporučený postup pro případ neutropenie je nastíněn níže. Doporučujeme tento protokol připravit před zahájením jakékoli léčby deferipronem.

Léčba deferipronem nesmí být zahájena, jestliže má pacient neutropenii. Riziko agranulocytózy a neutropenie je vyšší, pokud je počáteční ANC nižší než 1,5 x 10⁹/l.

Výskyt neutropenie (ANC < 1,5 x 10⁹/l a > 0,5 x 10⁹/l)

Pacienta je třeba poučit, aby ihned vysadil deferipron a veškeré další léčivé přípravky, které mohou vyvolat neutropenii. Pacienta je třeba poučit, aby omezil kontakty s jinými osobami a snížil tak riziko potenciální infekce. Ihned po zjištění a následně denně je potřeba vyšetřovat celkový krevní obraz, počet leukocytů, korigovaný na přítomnost erytrocytů s jádry, počet neutrofilů a trombocytů.

Doporučuje se po úpravě neutropenie kontrolovat týdně celkový krevní obraz, počet leukocytů, neutrofilů a trombocytů po dobu tří po sobě následujících týdnů, aby byla získána jistota, že se pacient úplně zotavil. Pokud se současně s neutropenií objeví známky infekce, je třeba zajistit patřičné kultivace a diagnostická vyšetření a nasadit vhodný terapeutický postup.

Výskyt agranulocytózy (ANC < 0,5 x 10⁹/l)

Je třeba postupovat podle výše uvedených pokynů a aplikovat vhodnou terapii jako např. růstový faktor stimulující kolonie granulocytů, a to ode dne, kdy byly potíže zjištěny; aplikovat je třeba denně do obnovení normální hladiny neutrofilů. Je třeba zajistit ochrannou izolaci, a pokud je to klinicky indikováno, je třeba pacienta hospitalizovat.

O opakování terapie jsou k dispozici jen omezené údaje. V případě neutropenie proto není opakování terapie doporučeno. V případě agranulocytózy je opakování terapie kontraindikováno.

Kancerogenita/mutagenita

Vzhledem k výsledkům předklinických testů genotoxicity nelze kancerogenní potenciál deferipronu vyloučit (viz bod 5.3).

Koncentrace Zn²⁺v plazmě

Doporučuje se sledování plazmatických hladin Zn²⁺ a v případě nedostatku tohoto prvku jeho suplementace.

HIV pozitivní či jinak imunokompromitovaní pacienti

O použití deferipronu u HIV pozitivních či jinak imunokompromitovaných pacientů nejsou k dispozici žádné údaje. Vzhledem ke spojitosti deferipronu se vznikem neutropenie a agranulocytózy se nemá zahajovat tato terapie u imunokompromitovaných pacientů, pokud potenciální přínos nepřevýší potenciální rizika.

Porucha funkce ledvin nebo jater a jaterní fibróza

Údaje o použití deferipronu u pacientů s terminálními stádiem onemocnění ledvin či těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz bod 5.2). Musí být věnována zvýšená pozornost pacientům

s terminálním stádiem onemocnění ledvin a s těžkou poruchou funkce jater. U těchto skupin pacientů při léčbě deferipronem mají být monitorovány funkce ledvin a jater. Pokud přetrvává zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT), má se zvážit přerušení terapie deferipronem.

U pacientů s thalasemií existuje spojitost mezi jaterní fibrózou a přetížením organismu železem a/nebo hepatitidou typu C. Zvlášť pečlivě je třeba zajistit optimální chelataci železa u pacientů s hepatitidou typu C. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat histologii jater.

Zabarvení moči

Je třeba pacienty informovat, že může dojít k zabarvení moči dočervena až dohněda vzhledem k vylučování komplexu železa a deferipronu.

Neurologické poruchy

U dětí léčených po dobu několika let dávkou převyšující více než 2,5násobně maximální doporučenou dávku byly pozorovány neurologické poruchy, ale byly pozorovány také u standardních dávek deferipronu. Upozorňujeme předepisující lékaře, že používání dávek vyšších než 100 mg/kg/den se nedoporučuje. Pokud jsou pozorovány neurologické poruchy, je třeba užívání deferipronu přerušit (viz body 4.8 a 4.9).

Kombinované použití s jinými chelátory železa

Použití kombinované léčby je třeba zvažovat případ od případu. Odpověď na léčbu je třeba pravidelně vyhodnocovat a je třeba pozorně sledovat výskyt nežádoucích účinků. Úmrtí a život ohrožující stavy (způsobené agranulocytózou) byly hlášeny při užívání deferipronu v kombinaci s deferoxaminem.

Kombinovaná léčba s deferoxaminem se nedoporučuje v případech, kdy je monoterapie jedním z těchto chelátorů dostatečná nebo když hladina feritinu v krevním séru klesne pod 500 µg/l. O kombinovaném použití deferipronu a deferasiroxu jsou k dispozici omezené údaje a při zvažování této kombinace je třeba postupovat obezřetně.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Vzhledem k tomu, že mechanismus vyvolání neutropenie deferipronem není znám, pacienti nesmí používat léčivé přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají neutropenii, nebo které mohou vyvolat agranulocytózu (viz bod 4.3).

Vzhledem k tomu, že se tato sloučenina váže na kationty kovů, existuje možnost interakce mezi deferipronem a trojmocnými kation-dependentními léčivými přípravky jako např. antacidy na hliníkové bázi. Z tohoto důvodu se nedoporučuje současné užívání antacid na bázi hliníku a deferipronu.

Bezpečnost současného použití deferipronu a vitaminu C nebyla dosud oficiálně sledována. Vzhledem k hlášeným nežádoucím interakcím mezi deferoxaminem a vitaminem C je třeba postupovat při současném podávání deferipronu a vitaminu C opatrně.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a u žen

S ohledem na genotoxický potenciál deferipronu (viz bod 5.3) se ženám ve fertilním věku doporučuje používat účinnou antikoncepci a vyvarovat se otěhotnění po celou dobu léčby přípravkem Deferiprone Lipomed a ještě 6 měsíců po dokončení léčby.

Mužům se doporučuje používat účinnou antikoncepci a nepočít dítě po dobu užívání přípravku Deferiprone Lipomed a ještě 3 měsíce po dokončení léčby.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání deferipronu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Těhotné ženy musí být poučeny, aby léčbu deferipronem ihned ukončily (viz bod 4.3). Kojení

Není známo, zda se deferipron vylučuje do lidského mateřského mléka. Prenatální a postnatální reprodukční studie na zvířatech nebyly provedeny. Kojící matky nesmí deferipron používat. Je-li léčba nevyhnutelná, kojení musí být ukončeno (viz bod 4.3).

Fertilita

U zvířat nebyly zaznamenány žádné účinky na fertilitu či raný vývoj embrya (viz bod 5.3).

Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými během léčby deferipronem v klinických studiích byly nauzea, zvracení, bolest břicha a chromaturie, které se vyskytly u více než 10 % pacientů.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem zaznamenaným v klinických studiích s deferipronem byla agranulocytóza, definovaná jako absolutní počet neutrofilů nižší než 0,5 x 10⁹/l, která se vyskytla přibližně u 1 % pacientů. Přibližně u 5 % pacientů byly zaznamenány méně závažné epizody neutropenie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů (system organ class, SOC)

a podle frekvence; na základě frekvence byly rozděleny do následujících skupin: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci jednotlivých skupin frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem hlášeným z klinických studií deferipronu je agranulocytóza (neutrofily <0,5 x 10⁹/l), s výskytem 1,1 % (0,6 případu na 100 pacientoroků léčby) (viz bod 4.4). Souhrnné údaje z klinických hodnocení u pacientů se systémovým přetížením organismu železem ukazují, že 63 % epizod agranulocytózy se objevilo během prvních šesti měsíců léčby, 74 % během prvního roku a po prvním roce 26 %. Medián doby do prvního výskytu agranulocytózy byl

v klinických hodnoceních 190 dní (rozsah 22 dní až 17,6 roku) a medián délky výskytu činil 10 dní. Fatální vyústění bylo zaznamenáno u 8,3 % výskytů agranulocytózy hlášených v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh.

Zjištěný výskyt méně závažné formy neutropenie (neutrofily <1,5 x 10⁹/l) je 4,9 % (2,5 případu na 100 pacientoroků). Tyto hodnoty je nutno posuzovat v souvislosti se stabilně zvýšeným výskytem neutropenie u pacientů s talasemií, zvláště u pacientů trpících hypersplenismem.

U pacientů léčených deferipronem byly hlášeny epizody průjmu, vesměs mírného a přechodného. Gastrointestinální účinky byly častější na začátku léčby a u většiny pacientů zmizely v průběhu několika týdnů bez přerušení léčby. U některých pacientů může pomoci snížení dávky deferipronu

a poté její postupné zvýšení až na původní množství. U pacientů léčených deferipronem byly rovněž zaznamenány artropatie – od mírných bolestí jednoho nebo více kloubů až po těžkou artritidu s výpotkem a signifikantním snížením pohyblivosti. Mírné artropatie jsou obvykle přechodné.

U některých pacientů léčených deferipronem byly zaznamenány zvýšené hladiny jaterních enzymů

v séru. U většiny z těchto pacientů bylo zvýšení asymptomatické a přechodné a vrátilo se na původní hodnoty bez přerušení léčby nebo snížení dávky deferipronu (viz bod 4.4).

U některých pacientů došlo k rozvoji fibrózy spojené s přetížením organismu železem či s hepatitidou typu C.

U menší části pacientů byly s užíváním deferipronu spojeny nízké hladiny zinku v plazmě. Tyto hladiny se upravily při perorální suplementaci zinku.

Byly pozorovány neurologické poruchy (např. cerebelární symptomy, diplopie, laterální nystagmus, psychomotorické zpomalení, pohyby rukou a axiální hypotonie) u dětí, kterým byly po dobu několika let dobrovolně podávány dávky převyšující více než 2,5násobně maximální doporučenou dávku

100 mg/kg/den. V postmarketingovém sledování se standardními dávkami deferipronu byly hlášeny epizody hypotonie, nestability, neschopnosti chůze a hypertonie s neschopností pohybu končetin.

Neurologické poruchy progresivně ustupovaly po vysazení deferipronu (viz body 4.4 a 4.9).

Bezpečnostní profil kombinované léčby (deferipronu a deferoxaminu) pozorovaný v klinických hodnoceních, známý z postmarketingových zkušeností nebo z publikované literatury byl konzistentní s charakteristikou pro monoterapii.

Data získaná ze souhrnné bezpečnostní databáze z klinických hodnocení (expozice monoterapii deferipronu u 1 343 pacientoroků a expozice kombinaci deferipronu a deferoxaminu u

244 pacientoroků) ukázala statisticky významné (p < 0,05) rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků založených na třídě orgánových systémů pro třídy „Srdeční poruchy“, „Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně “ a „Poruchy ledvin a močových cest“. Výskyt „Poruch svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně“ a „Poruch ledvin a močových cest“ byl nižší během kombinované léčby než u monoterapie, zatímco výskyt „Srdečních poruch“ byl vyšší během kombinované léčby než u monoterapie. Vyšší míra „Srdečních poruch“ hlášených během kombinované léčby ve srovnání s monoterapií byla pravděpodobně způsobena vyšším výskytem preexistujících srdečních poruch u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu. Je nutné pečlivé sledování srdečních nežádoucích účinků u pacientů s kombinovanou léčbou (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Výskyty nežádoucích účinků u 18 dětí a 97 dospělých s kombinovanou léčbou se mezi těmito dvěma věkovými skupinami významně nelišily, kromě výskytu artropatie (11,1 % u dětí versus žádný případ u dospělých, p = 0,02). Vyhodnocení míry nežádoucích účinků při expozici na 100 pacientoroků ukázalo, že pouze míra průjmu byla významně vyšší u dětí (11,1) než u dospělých (2,0; p = 0,01).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nebyly hlášeny žádné případy akutního předávkování. Byly však pozorovány neurologické poruchy (např. cerebelární symptomy, diplopie, laterální nystagmus, psychomotorické zpomalení, pohyby rukou a axiální hypotonie) u dětí, kterým byly po dobu několika let dobrovolně podávány dávky převyšující více než 2,5násobně maximální doporučenou dávku 100 mg/kg/den. Po vysazení deferipronu došlo k postupnému ústupu těchto neurologických poruch.

V případě předávkování je nutno pacienta pozorně klinicky sledovat.