TAMIFLU 6MG/ML Prášek pro perorální suspenzi
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TAMIFLU 6MG/ML
Léčba chřipky
Přípravek Tamiflu je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí, včetně novorozenců narozených v termínu, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v okolní populaci. Účinnost byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků.
Prevence chřipky
-
Postexpoziční prevence u jedinců ve věku 1 roku nebo starších po kontaktu s klinicky
diagnostikovaným případem infekce v době, kdy je virus chřipky přítomen v populaci.
-
Odpovídající použití přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky má být založeno na individuálním přístupu – v závislosti na konkrétních podmínkách a s ohledem na možnou ochranu určitých skupin pacientů. Ve výjimečných situacích (např. v případě, když se neshoduje kmen viru přítomný v populaci s kmenem použitým pro přípravu vakcíny, a v okamžiku pandemie) by měla být zvážena možnost sezónní prevence u jedinců ve věku jednoho roku a starších.
-
Přípravek Tamiflu je v průběhu propuknutí chřipkové pandemie indikován pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem u dětí mladších 1 roku (viz bod 5.2).
Tamiflu není náhradou za vakcinaci proti chřipce.
Použití protivirových přípravků pro léčbu a prevenci chřipky má být založeno na oficiálním doporučení. Při rozhodování o užití oseltamiviru pro léčbu a profylaxi by mělo být bráno v úvahu to, co je známo o charakteristice cirkulujících chřipkových virů, zvážit dostupné informace o vzorcích citlivosti viru chřipky na jednotlivé léky pro každou sezónu a dopad nemoci v různých zeměpisných oblastech a v různých skupinách pacientů (viz bod 5.1).
Dávkování
Tamiflu tvrdé tobolky a Tamiflu suspenze jsou bioekvivalentní lékové formy s tím, že dávka 75 mg může být podána ve formě
-
jedné tobolky o síle 75 mg nebo
-
jedné 30mg tobolky a jedné 45 mg tobolky nebo
-
jako jedna 30mg dávka a jedna 45 mg dávka suspenze.
Dospělí, dospívající nebo děti (> 40 kg), kteří jsou schopni polykat tobolky, mohou užít odpovídající dávky Tamiflu tobolek.
Léčba
Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.
Pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé: Doporučená perorální dávka je 75 mg oseltamiviru dvakrát denně po dobu 5 dnů (nebo 10 dnů u pacientů s oslabeným imunitním systémem).
Pediatrická populace
Pro děti ve věku 1 roku nebo starší: Doporučená dávka Tamiflu 6 mg/ml perorální suspenze je uvedena v tabulce níže. Tamiflu tobolky o síle 30 mg a 45 mg jsou dostupné jako alternativa k užívání doporučených dávek Tamiflu 6 mg/ml suspenze.
Pro děti ve věku 1 roku nebo starší je doporučeno následující dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti:
| Tělesná hmotnost | Doporučená dávka po dobu 5 dnů |
Doporučená dávka po dobu 10 dnů* Pacienti s oslabeným imunitním systémem |
Množství perorální suspenze, které má být nabráno |
| 10 kg až 15 kg | 30 mg dvakrát denně | 30 mg dvakrát denně | 5 ml dvakrát denně |
| > 15 kg do 23 kg | 45 mg dvakrát denně | 45 mg dvakrát denně | 7,5 ml dvakrát denně |
| > 23 kg do 40 kg | 60 mg dvakrát denně | 60 mg dvakrát denně | 10 ml dvakrát denně |
| > 40 kg | 75 mg dvakrát denně | 75 mg dvakrát denně | 12,5 ml dvakrát denně |
* Doporučená délka trvání léčby u pacientů (≥ 1 rok) s oslabeným imunitním systémem je 10 dní. Pro více informací viz
Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.
Děti, které váží > 40 kg a které jsou schopny polykat tobolky, mohou být léčeny tobolkami v dávkování doporučeném pro dospělé pacienty, tj. 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů, jako alternativa užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.
Pro děti mladší než 1 rok: Doporučená léčebná dávka pro děti ve věku 0-12 měsíců je 3 mg/kg dvakrát denně. To je založeno na farmakokinetických a bezpečnostních údajích, které ukazují, že tato dávka u dětí ve věku 0-12 měsíců zabezpečuje plazmatickou koncentraci proléčiva a aktivního metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů klinicky účinná a s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých (viz bod 5.2).
Pro dávkování u dětí ve věku 0-12 měsíců, které potřebují dávku 1 ml až 3 ml přípravku Tamiflu 6 mg/ml perorální suspenze, je třeba použít perorální dávkovač o objemu 3 ml (s měřítkem po 0,1 ml). Pro vyšší dávky je třeba použít injekční stříkačku o objemu 10 ml. Následující dávkovací režim je doporučen pro léčbu dětí mladších než 1 rok:
Tabulka dávkování oseltamiviru pro děti mladší než 1 rok: 3 mg/kg dvakrát denně
| Tělesná hmotnost * | Doporučená dávka po dobu 5 dnů |
Doporučená dávka po dobu 10 dnů** Pacienti s oslabeným imunitním systémem |
Množství perorální suspenze, které má být nabráno | Velikost dávkovače, který je třeba použít |
| 3 kg | 9 mg dvakrát denně | 9 mg dvakrát denně | 1,5 ml dvakrát denně | 3 ml |
| 3,5 kg | 10,5 mg dvakrát denně | 10,5 mg dvakrát denně | 1,8 ml dvakrát denně | 3 ml |
| 4 kg | 12 mg dvakrát denně | 12 mg dvakrát denně | 2,0 ml dvakrát denně | 3 ml |
| 4,5 kg | 13,5 mg dvakrát denně | 13,5 mg dvakrát denně | 2,3 ml dvakrát denně | 3 ml |
| 5 kg | 15 mg dvakrát denně | 15 mg dvakrát denně | 2,5 ml dvakrát denně | 3 ml |
| 5,5 kg | 16,5 mg dvakrát denně | 16,5 mg dvakrát denně | 2,8 ml dvakrát denně | 3 ml |
| 6 kg | 18 mg dvakrát denně | 18 mg dvakrát denně | 3,0 ml dvakrát denně | 3 ml |
| > 6 -7 kg | 21 mg dvakrát denně | 21 mg dvakrát denně | 3,5 ml dvakrát denně | 10 ml |
| > 7 - 8 kg | 24 mg dvakrát denně | 24 mg dvakrát denně | 4,0 ml dvakrát denně | 10 ml |
| > 8 - 9 kg | 27 mg dvakrát denně | 27 mg dvakrát denně | 4,5 ml dvakrát denně | 10 ml |
| > 9 - 10 kg | 30 mg dvakrát denně | 30 mg dvakrát denně | 5,0 ml dvakrát denně | 10 ml |
* Tato tabulka neobsahuje všechny možné tělesné hmotnosti u této populace.
** Doporučená délka trvání léčby u novorozenců a kojenců (ve věku 0-12 měsíců) s oslabeným imunitním systémem je 10 dní. Pro více informací viz Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.
Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty jsou k dispozici nedostatečné údaje a může být u nich vyžadováno rozdílné dávkování z důvodu nezralosti fyziologických funkcí.
Prevence
Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce
Pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé: Doporučená dávka pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve během dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.
Pro děti ve věku 1 roku nebo starší: Tamiflu tobolky o síle 30 mg a 45 mg jsou dostupné jako alternativa k doporučené profylaktické dávce přípravku Tamiflu 6 mg/ml suspenze.
Doporučená dávka Tamiflu pro prevenci chřipky po kontaktu s klinicky diagnostikovaným případem infekce je:
| Tělesná hmotnost | Doporučená dávka po dobu 10 dnů |
Pacienti s oslabeným imunitním systémem Doporučená dávka po dobu 10 dnů |
Množství perorální suspenze, které má být nabráno |
| 10 kg až 15 kg | 30 mg jednou denně | 30 mg jednou denně | 5 ml jednou denně |
| > 15 kg do 23 kg | 45 mg jednou denně | 45 mg jednou denně | 7,5 ml jednou denně |
| > 23 kg do 40 kg | 60 mg jednou denně | 60 mg jednou denně | 10 ml jednou denně |
| > 40 kg | 75 mg jednou denně | 75 mg jednou denně | 12,5 ml jednou denně |
Dětem, které váží > 40 kg a které jsou schopny polykat tobolky, mohou být preventivně podávány také 75 mg tobolky jednou denně po dobu 10 dnů jako alternativa k užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.
Pro děti mladší než 1 rok: Doporučená profylaktická dávka pro děti mladší než 12 měsíců v průběhu propuknutí chřipkové pandemie je polovinou denní léčebné dávky. To je založeno na klinických údajích u dětí ve věku > 1 rok a u dospělých, které prokazují, že profylaktická dávka ekvivalentní polovině denní léčebné dávky je klinicky účinná pro prevenci chřipky (simulace expozice viz bod 5.2).
V případě pandemie je třeba pro dávkování u dětí mladších než 1 rok, které potřebují dávku 1 ml až 3 ml přípravku Tamiflu 6 mg/ml perorální suspenze, použít perorální dávkovač o objemu 3 ml (s měřítkem po 0,1 ml). Pro vyšší dávky je třeba použít injekční stříkačku o objemu 10 ml.
Pro děti mladší než 1 rok je doporučeno následující dávkování:
Tabulka dávkování oseltamiviru pro děti mladší než 1 rok: 3 mg/kg jednou denně
| Tělesná hmotnost* | Doporučená dávka po dobu 10 dnů |
Pacienti s oslabeným imunitním systémem Doporučená dávka po dobu 10 dnů |
Množství perorální suspenze, které má být nabráno | Velikost dávkovače, který je třeba použít |
| 3 kg | 9 mg jednou denně | 9 mg jednou denně | 1,5 ml jednou denně | 3 ml |
| 3,5 kg | 10,5 mg jednou denně | 10,5 mg jednou denně | 1,8 ml jednou denně | 3 ml |
| 4 kg | 12 mg jednou denně | 12 mg jednou denně | 2,0 ml jednou denně | 3 ml |
| 4,5 kg | 13,5 mg jednou denně | 13,5 mg jednou denně | 2,3 ml jednou denně | 3 ml |
| 5 kg | 15 mg jednou denně | 15 mg jednou denně | 2,5 ml jednou denně | 3 ml |
| 5,5 kg | 16,5 mg jednou denně | 16,5 mg jednou denně | 2,8 ml jednou denně | 3 ml |
| 6 kg | 18 mg jednou denně | 18 mg jednou denně | 3,0 ml jednou denně | 3 ml |
| > 6 - 7 kg | 21 mg jednou denně | 21 mg jednou denně | 3,5 ml jednou denně | 10 ml |
| > 7 - 8 kg | 24 mg jednou denně | 24 mg jednou denně | 4,0 ml jednou denně | 10 ml |
| > 8 - 9 kg | 27 mg jednou denně | 27 mg jednou denně | 4,5 ml jednou denně | 10 ml |
| > 9 - 10 kg | 30 mg jednou denně | 30 mg jednou denně | 5,0 ml jednou denně | 10 ml |
* Tato tabulka neobsahuje všechny možné tělesné hmotnosti u této populace.
Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty jsou k dispozici nedostatečné údaje a může být u nich vyžadováno rozdílné dávkování z důvodu nezralosti fyziologických funkcí.
Prevence během epidemie chřipky v populaci
Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.
Doporučená dávka pro dospělé a dospívající pro prevenci chřipky během jejího propuknutí v populaci je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu až 6 týdnů (nebo až po dobu 12 týdnů u pacientů s oslabeným imunitním systémem).
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s jaterní dysfunkcí není třeba žádná úprava dávkování jak pro léčbu, tak pro prevenci chřipky. U pediatrických pacientů s jaterní poruchou nebyly provedeny žádné studie.
Porucha funkce ledvin
Léčba chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky. Doporučené dávkování u těchto pacientů je uvedeno v následující tabulce.
| Clearance kreatininu | Doporučená dávka pro léčbu |
| > 60 (ml/min) | 75 mg dvakrát denně |
| > 30 až 60 (ml/min) | 30 mg (suspenze nebo tobolky) dvakrát denně |
| > 10 až 30 (ml/min) | 30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně |
| ≤ 10 (ml/min) | Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné údaje) |
| Pacienti na hemodialýze | 30 mg po každé hemodialýze |
| Pacienti na peritoneální dialýze* | 30 mg (suspenze nebo tobolky) jednorázová dávka |
* Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.
Prevence chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky, jak je uvedeno v následující tabulce.
| Clearance kreatininu | Doporučená dávka pro prevenci |
| > 60 (ml/min) | 75 mg jednou denně |
| > 30 až 60 (ml/min) | 30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně |
| > 10 až 30 (ml/min) | 30 mg (suspenze nebo tobolky) každý druhý den |
| ≤ 10 (ml/min) | Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné údaje) |
| Pacienti na hemodialýze | 30 mg po každé druhé hemodialýze |
| Pacienti na peritoneální dialýze* | 30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou týdně |
* Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.
Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům u dětí (ve věku 12 let a mladších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení.
Starší pacienti
Není třeba žádná úprava dávkování, v případě, že se u nich nevyskytuje středně závažné nebo závažné postižení ledvin.
Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Léčba: U léčby chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému je doporučená délka léčby 10 dní (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Není nutná úprava dávkování. Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu symptomů chřipky.
Sezónní profylaxe: U pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena delší sezónní profylaxe chřipky po dobu až 12 týdnů (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Způsob podání
Každé balení přípravku obsahuje perorální dávkovač o objemu 3 ml a 10 ml.
Doporučuje se, aby přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi byl před výdejem pacientovi připraven lékárníkem (viz bod 6.6).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobeného viry chřipky. Neexistuje žádný důkaz
o účinnosti přípravku u jakéhokoli jiného onemocnění způsobeného infekčním agens jiným, než jsou
viry chřipky (viz bod 5.1).
Tamiflu není náhradou vakcinace proti chřipce. Použití přípravku Tamiflu nesmí ovlivnit zhodnocení jedinců pro každoroční očkování proti chřipce. Ochrana proti chřipce při užití Tamiflu trvá pouze po dobu podávání přípravku Tamiflu. Přípravek Tamiflu má být užíván pro léčbu a prevenci chřipky pouze v případě, když spolehlivé epidemiologické informace naznačují přítomnost viru v populaci.
Citlivost cirkulujících virových kmenů chřipky na oseltamivir byla prokázána jako vysoce proměnlivá (viz bod 5.1). Z tohoto důvodu mají předepisující lékaři při rozhodování, zda použít přípravek Tamiflu, vzít v úvahu poslední dostupné informace týkající se vzorců citlivosti současně cirkulujících virů na oseltamivir.
Souběžné závažné onemocnění
Nejsou k dispozici informace o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientů, jejichž zdravotní stav z důvodů jakékoli nemoci je natolik vážný, že vyžaduje okamžitou hospitalizaci.
Pacienti se sníženou funkcí imunitního systému
Účinnost oseltamiviru při léčbě nebo profylaxi chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému nebyla jednoznačně stanovena (viz bod 5.1).
Kardiální/respirační onemocnění
Účinnost oseltamiviru při léčbě pacientů s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s respiračním onemocněním nebyla stanovena. Nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci komplikací při srovnání skupin pacientů léčených přípravkem a placebem (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit doporučení pro dávkování u nedonošených dětí (< 36 týdnů postkoncepčního věku), zatím nejsou k dispozici.
Závažné poškození ledvin
U dospívajících (ve věku 13 až 17 let) a dospělých pacientů se závažným poškozením ledvin je
doporučena úprava dávkování přípravku jak pro léčbu, tak i prevenci chřipky. Vzhledem
k nedostatečným údajům u dětí (ve věku 1 roku nebo starších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení (viz body 4.2 a 5.2).
Neuropsychiatrické příhody
Neuropsychiatrické příhody byly hlášeny v průběhu podávání přípravku Tamiflu pacientům
s chřipkou, především pak u dětí a dospívajících. Tyto příhody byly také zaznamenány pacienty s chřipkou, kterým nebyl oseltamivir podáván. Pacienti by měli být pozorně sledováni, pokud jde
o změny chování, a u každého pacienta by měl být pečlivě zvážen poměr rizik a prospěchu pokračující léčby (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek.
Sorbitol může způsobit zažívací obtíže a mít mírný projímavý účinek.
Tento léčivý přípravek obsahuje natrium-benzoát. Natrium-benzoát (E 211) může zesílit žloutenku
u novorozenců (do 4 týdnů věku).
Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, jako je nízká vazba na bílkoviny a metabolismus nezávislý na systému CYP450 a glukuronidázovém systému (viz bod 5.2) naznačují, že klinicky významné lékové interakce skrze tyto mechanismy jsou nepravděpodobné.
Probenecid
Úprava dávky v případě, že přípravek je současně podáván s probenecidem, není nutná u pacientů s normální funkcí ledvin. Současné podávání probenecidu, účinného inhibitoru aniontové renální tubulární sekrece, vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení expozice vůči aktivnímu metabolitu oseltamiviru.
Amoxicilin
Oseltamivir nemá kinetické interakce s amoxicilinem, který je vylučován stejnou cestou, což naznačuje slabou interakci oseltamiviru s tímto systémem.
Vylučování ledvinami
Klinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekreci jsou nepravděpodobné vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace účinného metabolitu (glomerulární filtrace a aniontová tubulární sekrece) a exkreční kapacitě vylučovacích cest. Zvýšená pozornost je nicméně doporučena v případě, že s oseltamivirem jsou užívány společně vylučované látky s úzkým terapeutickým rozmezím (např. chlorpropamid, metotrexát, fenylbutazon).
Další informace
Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce oseltamiviru, nebo jeho hlavního metabolitu, při současném podávání s paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidinem, antacidy (hydroxidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníku), rimantadinem nebo warfarinem (u pacientů stabilních na warfarinu a bez chřipky).
Těhotenství
Chřipka je spojena s nežádoucími účinky na těhotenství a plod, které představují riziko závažných vrozených malformací včetně vrozených srdečních vad. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen po expozici oseltamiviru z postmarketingového sledování a z observačních studií (více než 1000 těhotných žen s expozicí v prvním trimestru) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu oseltamiviru.
Nicméně zatímco celkové riziko malformací nebylo zvýšené, výsledky jedné observační studie týkající se hlavních vrozených srdečních vad diagnostikovaných do 12 měsíců od narození nebyly přesvědčivé. V této studii byla frekvence závažných vrozených srdečních vad po expozici oseltamiviru během prvního trimestru 1,76 % (7 kojenců z 397 těhotenství) ve srovnání s 1,01 %
u neexponovaných těhotenství z celkové populace (míra pravděpodobností 1,75; 95% interval spolehlivosti 0,51; 5,98). Vzhledem k omezenému rozsahu studie není klinická významnost tohoto zjištění jednoznačná. Navíc byla tato studie příliš malá, aby spolehlivě vyhodnotila jednotlivé typy závažných malformací; navíc ženy vystavené a ženy nevystavené oseltamiviru nemohly být plně srovnatelné, zejména pokud měly nebo neměly chřipku.
Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podání přípravku Tamiflu v těhotenství má být zváženo, pokud je to nutné a po zvážení dostupných informací o bezpečnosti, přínosu (údaje o přínosu pro těhotné ženy naleznete v bodu 5.1 "Léčba chřipky u těhotných žen") a patogenitě cirkulujícího virového kmene chřipky.
Kojení
Oseltamivir a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Jsou
k dispozici velmi omezené informace o kojených dětech, jejichž matky užívaly oseltamivir a údaje týkající se vylučování oseltamiviru do mateřského mléka. Omezené množství údajů prokázalo, že oseltamivir a jeho aktivní metabolit byly detekovány v mateřském mléce, avšak jejich hladiny byly nízké, což by znamenalo subterapetickou dávku pro kojence. Vezmeme-li v úvahu tyto informace, patogenitu cirkulujícího virového kmenu chřipky a zdravotní stav kojící ženy, může být zváženo podání oseltamiviru v případě zřejmého prospěchu pro kojící matku.
Fertilita
Na základě preklinických údajů není prokázáno, že přípravek Tamiflu má jakýkoli vliv na mužskou
nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku Tamiflu je založený na údajích od 6049 dospělých/dospívajících a 1473 pediatrických pacientů, kterým byl podáván přípravek Tamiflu nebo placebo k léčbě chřipky a na údajích od 3990 dospělých/dospívajících a 253 pediatrických pacientů dostávajících přípravek Tamiflu nebo placebo/žádná léčba k profylaxi chřipky v klinických studiích. Kromě toho byl přípravek Tamiflu podáván k léčbě chřipky 245 pacientům s oslabeným imunitním systémem (zahrnující 7 dospívajících a 39 dětí) a přípravek Tamiflu nebo placebo byly podávány
k profylaxi chřipky 475 pacientům s oslabeným imunitním systémem (včetně 18 dětí, z nichž 10
dostávalo přípravek Tamiflu a 8 placebo).
U dospělých/dospívajících byly v léčebných studiích nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky nauzea a zvracení a ve studiích prevence pak nauzea. Většina těchto nežádoucích účinků byla zaznamenána jako ojedinělá událost první nebo druhý den léčby a odezněla spontánně během 1-2 dní. U dětí bylo nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem zvracení. U většiny pacientů nevedly tyto nežádoucí účinky k přerušení léčby přípravkem Tamiflu.
Následující závažné nežádoucí účinky byly vzácně hlášeny od uvedení oseltamiviru na trh: anafylaktické a anafylaktoidní reakce, poruchy jater (fulminantní hepatitida, porucha jaterních funkcí a žloutenka), angioneurotický edém, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, gastrointestinální krvácení a neuropsychiatrické poruchy.
(Co se týče neuropsychiatrických poruch viz bod 4.4)
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky jsou zařazené do odpovídajících kategorií v tabulce podle dat shromážděných z klinických studií.
Léčba a prevence chřipky u dospělých a dospívajících:
Nežádoucí účinky, které se ve studiích hodnotících léčbu a prevenci u dospělých/dospívajících při doporučené dávce (75 mg 2x denně po dobu 5 dnů k léčbě a 75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů k profylaxi) objevovaly nejčastěji, jsou shrnuty v Tabulce 1.
Bezpečnostní profil zaznamenaný u pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku přípravku Tamiflu k profylaxi (75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů), byl kvalitativně podobný bezpečnostnímu profilu, který byl pozorován v léčebných studiích, navzdory delšímu trvání podávání přípravku ve studiích profylaxe.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu k léčbě a prevenci chřipky u dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování
| Třídyorgánovýchsystémů | Nežádoucí účinky podle frekvence | |||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | |
| Infekce a infestace | Bronchitida, Herpes simplex, Nazofaryngitida, Infekce horních cest dýchacích,Sinusitida | |||
| Poruchy krve alymfatického systému | Trombocytopenie | |||
| Poruchy imunitníhosystému | Reakcepřecitlivělosti | Anafylaktické reakce, Anafylaktoidníreakce | ||
| Psychiatrické poruchy | Agitovanost, Abnormální chování, Úzkost, Zmatenost, Bludy, Delirium, Halucinace, Noční můry,Sebepoškozování | |||
| Poruchynervového systému | Bolest hlavy | Insomnie | Změněná míra vědomí, Křeče | |
| Poruchy oka | Porucha zraku | |||
| Srdeční poruchy | Srdeční arytmie | |||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Kašel,Bolest v krku, Rýma | |||
| Gastrointesti- nální poruchy | Nauzea | Zvracení, Bolest břicha (včetně bolesti horní poloviny břicha),Dyspepsie | Gastrointestinální krvácení, Hemoragická kolitida | |
| Poruchy jater ažlučových cest | Zvýšené jaterní enzymy | Fulminantníhepatitida, Selhání jater, Hepatitida | ||
| Poruchy kůže apodkožní tkáně | Ekzém, Dermatitida, Vyrážka, Kopřivka | Angioneurotický edém, Erythema multiforme, Stevensův- Johnsonův syndrom, Toxická epidermálnínekrolýza | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Bolest,Závratě (včetně vertiga), Únava, Pyrexie,Bolest končetiny | |||
Léčba a prevence chřipky u dětí:
Klinických studií hodnotících oseltamivir podávaný k léčbě chřipky se účastnilo celkem 1473 dětí (včetně jinak zdravých dětí ve věku 1-12 let a dětí s astmatem ve věku 6-12 let). Z těchto dětí 851 dětí dostávalo léčbu oseltamivirem pomocí suspenze. Celkem 158 dětí dostávalo doporučenou dávku přípravku Tamiflu jednou denně ve studii postexpoziční profylaxe v domácím prostředí (n = 99), 6týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi (n = 49) a 12týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi u subjektů s oslabeným imunitním systémem (n = 10).
Tabulka 2 udává nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z pediatrických klinických studií.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu pro léčbu a prevenci chřipky u dětí (dávkování na základě věku/tělesné hmotnosti [30 mg až 75 mg jednou denně])
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinky podle frekvence | |||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | |
| Infekce a infestace | Otitis media | |||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | |||
| Poruchy oka | Konjunktivitida (včetně zarudnutí oka, sekrece z okaa bolesti oka) | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | Bolest ucha | Onemocněníbubínku | ||
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Kašel,Nazální kongesce | Rýma | ||
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení | Bolest břicha (včetně bolesti horní poloviny břicha), Dyspepsie,Nauzea | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Dermatitida (včetně alergické aatopické dermatitidy) | |||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému
Chřipka může být spojená s různými neurologickými a behaviorálními příznaky, které mohou zahrnovat příhody, jako jsou halucinace, delirium a abnormální chování, které v některých případech mohou končit úmrtím. Tyto příhody se mohou objevit na pozadí encefalitidy nebo encefalopatie, ale mohou se objevit i bez zřejmého závažného onemocnění.
U pacientů s chřipkou, kteří dostávali přípravek Tamiflu, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny křeče a delirium (včetně příznaků, jako jsou změněná míra vědomí, zmatenost, abnormální chování, bludy, halucinace, agitovanost, úzkost, noční můry), které v ojedinělých případech vedly
k sebepoškozování nebo úmrtí. Tyto příhody byly hlášeny primárně mezi pediatrickými
a dospívajícími pacienty a často měly náhlý nástup a rychlý průběh. Podíl přípravku Tamiflu na těchto příhodách není znám. Tyto neuropsychiatrické příhody byly rovněž hlášeny u pacientů s chřipkou, kteří přípravek Tamiflu neužívali.
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy jater a žlučových cest, včetně hepatitidy a zvýšených jaterních enzymů, u pacientů
s onemocněním podobným chřipce. Tyto případy zahrnují fatální fulminantní hepatitidu/selhání jater.
Další zvláštní populace
Pediatrická populace (děti mladší než jeden rok)
Ve dvou studiích, které si kladly za cíl charakterizovat farmakokinetiku, farmakodynamiku
a bezpečnost léčby oseltamivirem u 135 dětí prokazatelně infikovaných chřipkovým virem a mladších jednoho roku, byl bezpečnostní profil podobný v jednotlivých věkových kohortách. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly zvracení, průjem a opruzeniny (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro předčasně narozené děti v postkoncepčním věku pod 36 týdnů.
Dostupné informace o bezpečnosti podávání oseltamiviru na léčbu chřipky dětem mladším než jeden rok, získané z prospektivních a retrospektivních pozorovacích klinických studií (kterých se zúčastnilo více než 2 400 dětí této věkové kategorie), a na základě průzkumu epidemiologických databází
a hlášení po uvedení léku na trh, naznačují, že bezpečnostní profil u dětí mladších než jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnímu profilu u dětí ve věku jednoho roku a starších.
Starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce a/nebo s chronickým respiračním onemocněním
Populace pacientů zahrnutá ve studiích hodnotících léčbu chřipky je složená z jinak zdravých dospělých/dospívajících a „rizikových“ pacientů (pacienti s vyšším rizikem rozvoje komplikací v souvislosti s chřipkou, např. starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce nebo respiračním onemocněním). Bezpečnostní profil u „rizikových“ pacientů byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dospělých/dospívajících.
Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena ve dvou studiích,
ve kterých byla pacientům podávána standardní nebo vysoká dávka (dvojnásobná nebo trojnásobná dávka) přípravku Tamiflu (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil přípravku Tamiflu zjištěný v těchto studiích odpovídal profilu zjištěnému v předchozích klinických hodnoceních, ve kterých byl přípravek Tamiflu podáván k léčbě chřipky u pacientů napříč všemi věkovými kategoriemi s neoslabeným imunitním systémem (jinak zdravým pacientům nebo rizikovým pacientům - tj. pacientům
s respiračními a/nebo srdečními komorbiditami). Nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem hlášeným u dětí s oslabeným imunitním systémem bylo zvracení (28 %).
Ve 12týdenní studii profylaxe u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let a starších, byl bezpečnostní profil u 238 pacientů, kteří dostávali oseltamivir, konzistentní s tím, který byl dříve pozorovaný v klinických studiích hodnotících profylaxi přípravkem Tamiflu.
Děti s preexistujícím astma bronchiale
Profil nežádoucích účinků u dětí s preexistujícím astma bronchiale byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dětí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování přípravkem Tamiflu bylo hlášeno z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.
Nežádoucí příhody hlášené po předávkování byly charakterem a distribucí podobné těm, které byly pozorovány při podávání terapeutických dávek přípravku Tamiflu a které jsou popsány v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.
Není známo žádné specifické antidotum. Pediatrická populace
Předávkování bylo častěji hlášeno u dětí než u dospělých a dospívajících. Přípravě perorální suspenze přípravku Tamiflu a podávání přípravků Tamiflu dětem je třeba věnovat pečlivou pozornost.
Farmakologické vlastnosti - TAMIFLU 6MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC kód: J05AH02
Oseltamivir fosfát je prolék účinného metabolitu (oseltamivir karboxylát). Účinný metabolit je selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a následné rozšíření infekčního viru v těle.
Oseltamivir karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný orálně inhibuje replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.
Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.
Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných klinických studií.
Klinické studie
Léčba chřipkové infekce
Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla chřipka typu A.
Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované (ITT), byla primární účinnost léčby redukována proporcionálně k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů (rozmezí 46 % až 74 %). 64 % starších jedinců bylo infikováno viry chřipky, 62% jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.
Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků (kašel, nazální příznaky nebo zduřený krk) a nejméně jedním systémovým příznakem (myalgie, zimnice/pocení, malátnost, únava nebo bolest hlavy). Ve výsledcích souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií (n = 2413) a užívajících oseltamivir v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty 5,2 dnů (95% CI 4,9-5,5 dnů) v placebové skupině na hodnotu 4,2 dny (95% CI 4,0-4,4 dny; p ≤ 0,0001).
Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky, byl snížen z 12,7 % (135/1063) v placebové skupině na 8,6 % (116/1350) ve skupině pacientů léčené oseltamivirem (p = 0,0012).
Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů (≥ 65 let) a u pacientů s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním léčených oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky z 19 % (52/268) v placebové skupině na 12 % (29/250) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,0156).
U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % (22/133) v placebové skupině a 14 % (16/118)
ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,5976).
Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 5.2, Farmakokinetika, Zvláštní populace).
Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi (u 65 % prokázaná infekce viry chřipky) ve věku od 1 roku do 12 let (průměrný věk 5,3 let), které měly horečku (≥ 37,8 °C) doprovázenou kašlem nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez nemoci (definovaný jako současný návrat k normálnímu zdraví a aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmy) o 1,5 dne (95 % CI 0,6-2,2 dne; p < 0,0001)
ve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % (53/200)
v placebové skupině na 16 % (29/183) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,013).
Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významně snížen. V šestém dni (poslední den léčby) se hodnota FEV1 zvýšila o 10,8 % ve skupině léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 % (p = 0,0148) ve skupině na placebu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tamiflu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat (viz bod 5.2).
Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne (95% CI 0,1-1,6 dne; p = 0,022), a dobu trvání horečky (≥ 37,8 °C), kašle a rýmy o jeden den (95% CI 0,4-1,7 dne; p < 0,001) ve srovnání s placebem.
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící bezpečnost a charakter účinků oseltamiviru na vývoj rezistentního viru chřipky (primární analýza) u pacientů s oslabeným imunitním systémem s chřipkovou infekcí zahrnovala 151 dospělých pacientů, 7 dospívajících a 9 dětí hodnotitelných z hlediska účinnosti oseltamiviru (sekundární analýza, neplánovaná). Studie zahrnovala pacienty po transplantaci solidního orgánu, pacienty po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, HIV pozitivní pacienty s počtem buněk
CD4+ < 500/mm3, pacienty na systémové imunosupresivní léčbě a pacienty s hematologickou malignitou. Pacienti byli randomizováni k léčbě - do 96 hodin od nástupu symptomů po dobu 10 dnů. Léčebné režimy byly: standardní dávka (75 mg nebo upravená dávka podle tělesné hmotnosti dětí) dvakrát denně (73 dospělých pacientů, 4 dospívající pacienti a 4 děti) nebo dvojnásobná dávka (150 mg nebo upravená dávka podle tělesné hmotnosti dětí) dvakrát denně (78 dospělých pacientů, 3 dospívající pacienti a 5 dětí) oseltamiviru.
Medián doby do odeznění symptomů (TTRS) u dospělých a dospívajících byl u skupiny se standardní dávkou (103,4 hodiny [95% CI 75,4 – 122,7]) i u skupiny s dvojnásobnou dávkou (107,2 hodiny [95% CI 63,9 - 140,0]) podobný. TTRS u dětí byl variabilní a jeho interpretace je vzhledem k malé velikosti vzorku limitována. Zastoupení dospělých pacientů se sekundárními infekcemi ve skupině se standardní dávkou a ve skupině s dvojnásobnou dávkou bylo srovnatelné (8,2 % vs. 5,1 %). U dospívajících a dětí se vyskytla sekundární infekce (bakteriální sinusitida) pouze u jednoho pacienta (dospívajícího) ve skupině se standardní dávkou.
Byla provedena farmakokinetická a farmakodynamická studie u dětí s těžce oslabeným imunitním systémem (≤ 12 let, n = 30), kterým byla podávána standardní (75 mg nebo dávka upravena podle tělesné hmotnosti dvakrát denně) vs. trojnásobná dávka (225 mg nebo dávka upravena podle tělesné hmotnosti dvakrát denně) oseltamiviru po dobu adaptivního dávkování od 5 do 20 dnů v závislosti na době trvání šíření viru (průměrná délka léčby: 9 dnů). U žádného pacienta ve skupině se standardní dávkou a u dvou pacientů ve skupině s trojnásobnou dávkou byla hlášena sekundární bakteriální infekce (bronchitida a sinusitida).
Prevence chřipky
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence.
Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet léčených osob (NNT) nutný k prevenci jednoho případu onemocnění chřipkou se liší.
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním (12,6 % osob očkovaných proti chřipce) byla prevence oseltamivirem v dávce 75 mg jednou denně zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 (12 %) případů ve skupině na placebu na 2/205 (1 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 6-16; p ≤ 0,0001]). Počet osob vyžadujících léčbu (NNT) po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byla 10 (95%, CI 9-12) a 16 (95 %, CI 15-19) a v celé populaci (ITT) bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % (27/136) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 7 % (10/135) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (62,7 % snížení [95 % CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). U členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % (23/89) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % (9/84) ve skupině, kde byl oseltamivir podáván (58,5 % snížení [95 % CI
15,6-79,6; p = 0,0114]).
Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku 1 až 12 let byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % (21/111) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % (7/104) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (64,4 % snížení [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). V této studii u dětí, které ve výchozím bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % (15/70) ve skupině, která nedostávala preventivní léčbu, na 4 % (2/47) ve skupině, která byla preventivně léčena (80,1 % snížení [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pro celkovou pediatrickou populaci byla 9 (95 % CI 7-24), zatímco ve veškeré populaci (ITT) a v pediatrické skupině, jejíž členové byli v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky (ITTII) byla tato hodnota 8 (95 % CI 6, horní limit není odhadnutelný).
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie:
Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve věku
0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.
Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z 25/519 (4,8 %) případů ve skupině na placebu na 6/520 (1,2 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (76% pokles [95 % CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) v době propuknutí chřipky v populaci.
Hodnota NNT v této studii byla 28 (95 %, CI 24-50).
Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 (4,4 %) případů ve skupině na placebu na 1/276 (0,4 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v této studii byla 25 (95% CI 23-62).
Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů
s oslabeným imunitním systémem, (388 pacientů po transplantaci solidních orgánů [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientů po transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy snižujícími imunitu), včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let. Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně potvrzené, klinické chřipky byl 2,9 % (7/238) ve skupině, kde bylo podáváno placebo, a 2,1 % (5/237) ve skupině léčené oseltamivirem (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).
Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.
Rezistence na oseltamivir
Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studiích podporovaných firmou Roche. Vznik viru rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu
v porovnání s pacienty s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na
oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.
U dospělých a dospívajících pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených standardní nebo dvojnásobnou dávkou oseltamiviru po dobu 10 dnů byla zjištěna celkově vyšší incidence rezistence k oseltamiviru (14,5 % [10/69] ve skupině se standardní dávkou a 2,7 % [2/74] ve skupině
s dvojnásobnou dávkou) ve srovnání s údaji ze studií s jinak zdravými dospělými a dospívajícími
pacienty léčenými oseltamivirem.
Většina dospělých pacientů, u nichž došlo k vývoji rezistence, byla po transplantaci (8/10 pacientů ve skupině se standardní dávkou a 2/2 pacienti ve skupině s dvojnásobnou dávkou). Většina pacientů
s virem rezistentním k oseltamiviru byla infikována virem chřipky typu A s prodlouženou dobou šíření
viru.
Incidence rezistence k oseltamiviru byla pozorována u dětí s oslabeným imunitním systémem
(≤ 12 let) léčených přípravkem Tamiflu ve dvou studiích a hodnocených s ohledem na rezistenci bylo 20,7 % (6/29). Ze šesti dětí s oslabeným imunitním systémem rezistentních k oseltamiviru byli 3 pacienti léčeni standardní dávkou a 3 pacienti vysokou dávkou (dvojnásobnou nebo trojnásobnou dávkou). Většina měla akutní lymfoidní leukemii a byla ve věku ≤ 5 let.
Incidence rezistence k oseltamiviru v klinických studiích
| Populace pacientů | Pacienti s rezistentními mutacemi (%) | |
| Fenotyp* | Geno- a fenotyp* | |
| Dospělí a dospívající | 0,88 % (21/ 2382) | 1,13 % (27/2396) |
| Děti (1 - 12 let) | 4,11 % (71/1726) | 4,52 % (78/1727) |
| Děti ve věku < 1 rok | 18,31 % (13/71) | 18,31 (13/71) |
* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.
Profylaxe chřipky
V souvislosti s použitím přípravku Tamiflu nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po léčbě chřipkového onemocnění (7 dní), po léčbě chřipkového onemocnění v domácnostech (10 dní) a při sezónní prevenci chřipky (42 dní) u pacientů s normálním imunitním systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.
Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.
Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2. Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 („prasečí chřipka“) téměř jednotně na oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak
s léčebným, tak profylaktickým režimem.
Obecné informace
Absorpce
Po perorálním podání oseltamivir fosfátu (proléčiva) je oseltamivir rychle absorbován
z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit (oseltamivir karboxylát). Nejméně 75 % perorální dávky se dostává do systémové cirkulace ve formě účinného metabolitu. Expozice proléku je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické koncentrace proléku i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální
ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.
Distribuce
Průměrný distribuční objem oseltamivir karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně
23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.
Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná (přibližně 3 %).
Biotransformace
Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly identifikovány in vivo.
Eliminace
Absorbovaný oseltamivir je primárně (> 90 %) eliminován přeměnou na oseltamivir karboxylát. Ten není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance (18,8 l/hod) překračuje rychlost glomerulární filtrace (7,5 l/hod), což naznačuje, že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.
Další zvláštní populace
Pediatrická populace
Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Tamiflu byly hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku (n=135). Rychlost clearance aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky (viz body 4.1 a 4.2). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s již prověřeným bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.
Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie:
Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu nebo vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí
< 1 rok (3 mg/kg dvakrát denně) a předpokládá se, že vede ke srovnatelnému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.8). Nebyly provedeny žádné klinické studie profylaxe u dětí ve věku <1 rok.
Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléku i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané
v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg (přibližně
1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u dětí a dospívajících ve věku 12 let nebo starších je podobná
farmakokinetice u dospělých osob.
Starší pacienti
Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů (ve věku 65 až 78 let) o 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek.
Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou (clearance kreatininu nižší než 60 ml/min) poruchou renálních funkcí (viz bod 4.2).
Poškození ledvin
Podávání 100 mg oseltamivir fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.
Poškození jater
Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením (viz bod 4.2).
Těhotné ženy
Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim přípravku Tamiflu
popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici (30 %
v průměru pro všechny trimestry) na aktivní metabolit ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru (hodnoty IC95) a na terapeutické úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).
Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že léčba oseltamivirem dospělých a pediatrických
(< 18 let) pacientů s oslabeným imunitním systémem (jak je uvedeno v bodu 4.2 Dávkování a způsob
podání) vede ke zvýšení předpokládané expozice (o přibližně 5 % až 50 %) aktivnímu metabolitu ve srovnání s pacienty s neoslabeným imunitním systémem se srovnatelnou clearance kreatininu.
Vzhledem k širokému bezpečnostnímu rozpětí aktivního metabolitu ale nejsou u pacientů
s oslabeným imunitním systémem vyžadovány žádné úpravy dávkování. Nicméně u pacientů
s oslabeným imunitním systémem a zhoršenou funkcí ledvin má být dávka upravena tak, jak je
uvedeno v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dvou studií u pacientů s oslabeným imunitním systémem naznačily, že vyšší expozice, než jsou expozice dosažené při podání standardní dávky, nepřinesly žádný významný dodatečný benefit.
Farmaceutické údaje - TAMIFLU 6MG/ML
Sorbitol (E 420)
Natrium-dihydrogen-citrát (E 331[a]) Xanthanová klovatina (E 415) Natrium-benzoát (E 211)
Sodná sůl sacharinu (E 954)
Oxid titaničitý (E 171)
Ovocné aroma (včetně maltodextrinů [škrob], propylenglykolu, arabské klovatiny E 414 a identických
přírodních příchutí [především banánová, ananasová a broskvová příchuť]).
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.
100 ml lahev z jantarově zbarveného skla (se šroubovacím PP bezpečnostním uzávěrem, vnější část: polyethylen; vnitřní část: polypropylen; vložka: polyethylen) s 13 g prášku pro přípravu perorální suspenze, adaptér z plastické hmoty (polyethylen s nízkou hustotou), perorální dávkovač o objemu 3 ml (měřítko po 0,1 ml) a 10 ml (měřítko po 0,5 ml) z plastické hmoty (tělo a píst: polypropylen, kroužek na bázi křemíku) a odměrka z plastické hmoty (polypropylen).
Velikost balení: jedna lahev.
Je doporučeno, aby Tamiflu perorální suspenze byla připravena lékárníkem před jejím výdejem
pacientovi.
Po rekonstituci s 55 ml vody umožní použitelný objem perorální suspenze získat celkem 10 dávek po 30 mg oseltamiviru.
Příprava perorální suspenze
-
Poklepejte jemně několikrát na uzavřenou lahev, aby se prášek uvolnil.
-
Odměřte 55 ml vody naplněním připravené odměrky k odměrné značce (odměrka je součástí balení přípravku).
-
Přidejte 55 ml vody do lahve, znovu ji uzavřete a protřepávejte uzavřenou lahvičku po dobu
15 vteřin.
-
Odstraňte uzávěr a zatlačte adaptér na lahvi do hrdla lahve.
-
Uzavřete pevně lahev uzávěrem (na vrchní část adaptéru lahve). Tento postup zaručí, že adaptér je na lahvi umístěn ve správné poloze.
Tamiflu prášek pro suspenzi je po rekonstituci opalescentní suspenze bílé až světle nažloutlé barvy.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.