Přípravek Akeega je indikován spolu s prednisonem nebo prednisolonem:

• v kombinaci s androgen deprivační terapií (ADT) k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC, metastatic hormone-sensitive prostate cancer) a mutacemi genu BRCA 1/2 (zárodečné a/nebo somatické).

• k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím, kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer) a mutacemi genu BRCA 1/2 (zárodečné a/nebo somatické), u kterých není klinicky indikována chemoterapie.

Léčba přípravkem Akeega spolu s prednisonem nebo prednisolonem má být zahájena a kontrolována odbornými lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou karcinomu prostaty.

Před zahájením léčby přípravkem Akeega u dospělých pacientů:

• s mHSPC je nutno pomocí validované testovací metody stanovit pozitivní stav BRCA (viz bod 5.1)

• s mCRPC je nutno pomocí validované testovací metody stanovit pozitivní stav BRCA (viz bod 5.1).

  Dávkování

  Doporučená zahajovací dávka přípravku Akeega je 200 mg/1 000 mg (dvě tablety obsahující 100 mg niraparibu/500 mg abirateron-acetátu) jako jedna denní dávka podávaná každý den v přibližně stejnou dobu (viz „Způsob podání“ níže). Ke snížení dávky je k dispozici tableta 50 mg/500 mg.

  U pacientů, kteří nepodstoupili chirurgickou kastraci, musí během léčby pokračovat farmakologická kastrace pomocí analoga hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH).

  Dávkování prednisonu nebo prednisolonu

  Při mHSPC se přípravek Akeega užívá s 5 mg prednisonu nebo prednisolonu denně. Při mCRPC se přípravek Akeega užívá s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

  Délka léčby

  Pacienti mají být léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

  Vynechaná dávka

  Pokud je vynechána dávka přípravku Akeega, prednisonu nebo prednisolonu, je třeba ji užít co nejdříve ve stejný den, přičemž následující den se pokračuje dle normálního schématu. K nahrazení vynechané dávky se nesmějí užívat další tablety.

  Úpravy dávky při nežádoucích účincích Nehematologické nežádoucí účinky

  U pacientů, u kterých se vyvinou nehematologické nežádoucí účinky stupně ≥ 3, se má léčba přerušit a zavést vhodná léčba (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Akeega se nemá obnovit, dokud se příznaky toxicity neupraví na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

  Hematologické nežádoucí účinky

  U pacientů, u kterých se vyvine hematologická toxicita stupně ≥ 3 nebo netolerovatelná hematologická toxicita, se má podávání přípravku Akeega spíše přerušit, než úplně ukončit a má se zvážit podpůrná léčba. Přípravek Akeega se má vysadit trvale, pokud se hematologická toxicita během 28 dní přerušení léčby nevrátí na přijatelnou úroveň.

  Doporučení ohledně úpravy dávky při trombocytopenii a neutropenii jsou uvedena v tabulce 1.

  Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky při trombocytopenii a neutropenii

  Stupeň 1	Beze změny, zvažte sledování jednou za týden.
  Stupeň 2	Sledování nejméně jednou za týden a zvažte vysazení přípravku Akeega do zotavení na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.1 Při opětovném nasazení přípravku Akeega se doporučuje sledování jednou za týden po dobu 28 dní od opětovné zahajovací dávky.
  Stupeň ≥ 3	Přípravek Akeega vysaďte a pacienta sledujte nejméně jednou týdně, dokud se počty trombocytů a neutrofilů nevrátí na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.1 Poté přípravek Akeega znovu nasaďte nebo, pokud je to opodstatněné, použijte dvě tablety o nižší síle (50 mg/500 mg).Po dobu 28 dní po opětovném zahájení podávání se doporučuje sledovat krevní obraz jednou za týden nebo podávat dávky o nižší síle (dvě tablety50 mg/500 mg). Při nasazování dávky o nižší síle nahlédněte do části„Doporučené sledování“ uvedené níže, kde jsou další informace týkající se funkce jater.

  Druhý výskyt stupně ≥ 3

  Přípravek Akeega vysaďte a pacienta sledujte nejméně jednou týdně, dokud se počty trombocytů a/nebo neutrofilů nevrátí na stupeň 1. Další léčba se má znovu zahájit dvěma tabletami o nižší síle (50 mg/500 mg).Po dobu 28 dní po obnovení léčby přípravkem Akeega o nižší síle se doporučuje sledování jednou za týden. Při nasazování dávky o nižší síle (dvě tablety 50 mg/500 mg) nahlédněte do části „Doporučené sledování“ uvedené níže, kde jsou další informace týkající se funkce jater.Pokud již pacient užívá tablety přípravku Akeega o nižší síle (50 mg/500 mg), zvažte ukončení léčby.

  Třetí výskyt stupně ≥ 3

  Léčbu trvale ukončete.

  1 V době přerušení léčby přípravkem Akeega může lékař zvážit podávání abirateron-acetátu a prednisonu nebo prednisolonu a může je podávat k udržení denní dávky abirateron-acetátu (viz Souhrn údajů o přípravku s obsahem abirateron-acetátu).

  Další podávání přípravku Akeega lze obnovit, pouze pokud se toxicita v důsledku trombocytopenie a neutropenie zlepší na stupeň 1 nebo se obnoví výchozí stav. Léčbu lze obnovit přípravkem Akeega o nižší síle 50 mg/500 mg (2 tablety). Nejčastější nežádoucí účinky viz bod 4.8.

  Při anemii stupně ≥ 3 se přípravek Akeega má vysadit a má se poskytnout podpůrná léčba, dokud nedojde k zotavení na stupeň ≤ 2. Pokud anemie přetrvává, má se na základě klinického posouzení zvážit snížení dávky (dvě tablety 50 mg/500 mg). Doporučené úpravy dávky při anemii jsou uvedeny v tabulce 2.

  Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při anemii

  Stupeň 1	Beze změny, zvažte sledování jednou za týden.
  Stupeň 2	Po dobu 28 dní sledování nejméně jednou za týden, pokud výchozí anemie byla stupně ≤ 1.
  Stupeň ≥ 3	Do zotavení na stupeň ≤ 2 přípravek Akeega vysaďte1 a poskytněte podpůrnou léčbu se sledováním nejméně jednou za týden. Pokud anemie přetrvává, na základě klinického posouzení se má zvážit snížení dávky [dvě tablety o nižší síle (50 mg/500 mg)]. Při nasazování dávky o nižší síle nahlédněte do části„Doporučené sledování“ uvedené níže, kde jsou další informace týkající se funkce jater.
  Druhý výskyt stupně ≥ 3	Přípravek Akeega vysaďte, poskytněte podpůrnou léčbu a sledujte nejméně jednou za týden, dokud nedojde k zotavení na stupeň ≤ 2. Další léčba se má opětovně zahájit dvěma tabletami o nižší síle (50 mg/500 mg).Po dobu 28 dní po obnovení léčby přípravkem Akeega o nižší síle se doporučuje sledování jednou za týden. Při nasazování dávky o nižší síle nahlédněte do části „Doporučené sledování“ uvedené níže, kde jsou další informace týkající se funkce jater.Pokud již pacient tablety přípravku Akeega o nižší síle (50 mg/500 mg)užíval, zvažte ukončení léčby.
  Třetí výskyt stupně ≥ 3	Na základě klinického posouzení zvažte ukončení léčby přípravkem Akeega.

  1 V době přerušení léčby přípravkem Akeega může lékař zvážit podávání abirateron-acetátu a prednisonu nebo prednisolonu a může je podávat k udržení denní dávky abirateron-acetátu (viz Souhrn údajů o přípravku s obsahem abirateron-acetátu).

  Hepatotoxicita

  U pacientů, u kterých dojde k rozvoji hepatotoxicity stupně ≥ 3 (zvýšení alaninaminotransferázy [ALT] nebo zvýšení aspartátaminotransferázy [AST] nad pětinásobek horní hranice normálu [ULN]), je třeba léčbu přípravkem Akeega přerušit a pečlivě sledovat jaterní funkce (viz bod 4.4).

  K obnovení léčby může dojít pouze poté, co se hodnoty jaterních testů pacienta vrátí na výchozí hodnoty, a to při snížené dávce jedna tableta přípravku Akeega o obvyklé síle (odpovídající 100 mg niraparibu/500 mg abirateron-acetátu). U pacientů, kteří jsou opětovně léčeni, se mají sledovat hladiny sérových aminotransferáz nejméně každé dva týdny po dobu tří měsíců, a poté každý měsíc. Pokud se hepatotoxicita při snížené dávce 100 mg/500 mg denně (1 tableta) objeví znovu, má se léčba přípravkem Akeega ukončit.

  Pokud se u pacienta během léčby přípravkem Akeega vyvine závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST 20násobek ULN), musí se léčba trvale ukončit.

  Přípravek Akeega vysaďte trvale u pacientů, u kterých dojde současně ke zvýšení ALT na více než 3násobek ULN a celkového bilirubinu na více než 2násobek ULN, a to za nepřítomnosti obstrukce žlučových cest nebo jiných příčin odpovědných za současné zvýšení (viz bod 4.4).

  Doporučené sledování

  Kompletní vyšetření krevního obrazu se má provést před zahájením léčby, jednou týdně pod dobu prvního měsíce, jednou za dva týdny po dobu dalších dvou měsíců, jednou měsíčně během prvního roku a potom každý druhý měsíc po dobu zbývající léčby, aby se sledovaly klinicky významné změny kteréhokoli z hematologických parametrů (viz bod 4.4).

  Sérové aminotransferázy a celkový bilirubin se mají měřit před zahájením léčby, jednou za dva týdny po dobu prvních tří měsíců léčby a následně jednou měsíčně během prvního roku a potom každý druhý měsíc po dobu trvání léčby. Při nasazování přípravku Akeega v dávkách o nižší síle (dvě tablety

  50 mg/500 mg) po přerušení podávání se má každé dva týdny sledovat funkce jater po dobu šesti týdnů z důvodu rizika zvýšené expozice abirateronu (viz bod 5.2), a to před obnovením pravidelného sledování. Sérový draslík se má sledovat jednou měsíčně po dobu prvního roku a potom každý druhý měsíc po dobu trvání léčby (viz bod 4.4).

  Krevní tlak se má sledovat každý týden po dobu prvních dvou měsíců, každý měsíc během prvního roku a potom každý druhý měsíc po dobu trvání léčby.

  U pacientů se stávající hypokalemií nebo u pacientů, u kterých se hypokalemie vyvine během léčby přípravkem Akeega, zvažte udržování hladiny draslíku ≥ 4,0 mM.

  Zvláštní populace

  Starší osoby

  U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

  Porucha funkce jater

  U pacientů se stávající lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutná úprava dávky. O klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek přípravku Akeega, pokud se podává pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (třída B nebo C dle Childa a Pugha), nejsou žádné údaje. Není možné předvídat žádnou úpravu dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u kterých by přínos jednoznačně převážil nad možným rizikem, je třeba používání přípravku Akeega pečlivě posoudit (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek Akeega kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky, i když u středně těžké poruchy funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat nežádoucí příhody kvůli možnému zvýšení expozice niraparibu. O používání přípravku Akeega u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním onemocněním ledvin podstupujících hemodialýzu nejsou k dispozici žádné

  údaje. Přípravek Akeega se může používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin pouze tehdy, pokud přínos převáží nad potenciálním rizikem a u pacientů se mají pečlivě sledovat renální funkce a nežádoucí příhody (viz body 4.4 a 5.2).

  Pediatrická populace

  Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Akeega u pediatrické populace.

  Způsob podání

  Přípravek Akeega je určen k perorálnímu podání.

  Tablety se musí užívat jako jednorázová dávka jednou denně. Přípravek Akeega se má užívat nalačno, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle (viz bod 5.2). K optimální absorpci se tablety přípravku Akeega musí polykat celé a zapíjet vodou, nesmějí se lámat, drtit ani žvýkat.

  Opatření, která je třeba učinit před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním

  Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku musí při zacházení s tabletami používat rukavice (viz bod 6.6).

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku (viz bod 4.6).

Těžká porucha funkce jater [třída C dle Childa a Pugha (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)].

Přípravek Akeega plus prednison nebo prednisolon je kontraindikován v kombinaci s léčbou 223-Ra.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů léčených přípravkem Akeega byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky (trombocytopenie, anemie a neutropenie) (viz bod 4.2).

Ke sledování klinicky významných změn jakéhokoli hematologického parametru v průběhu léčby se doporučuje stanovovat kompletní krevní obraz každý týden během prvního měsíce léčby, každé dva týdny během dalších dvou měsíců a následně každý měsíc během prvního roku a potom každý druhý měsíc po dobu zbývající léčby (viz bod 4.2).

Na základě individuálních laboratorních hodnot může být ve druhém měsíci potřebné sledování každý týden.

Pokud se u pacienta vyvine závažná přetrvávající hematologická toxicita, včetně pancytopenie, která se během 28 dní po vysazení neupraví, musí se léčba přípravkem Akeega ukončit.

Kvůli riziku trombocytopenie se u pacientů užívajících přípravek Akeega musí jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují počty trombocytů, používat s opatrností (viz bod 4.8).

Při nasazování přípravku Akeega v dávkách o nižší síle (dvě tablety 50 mg/500 mg) po přerušení podávání z důvodu hematologických nežádoucích účinků se má každé dva týdny sledovat funkce jater po dobu šesti týdnů z důvodu rizika zvýšené expozice abirateronu (viz bod 5.2), a to před obnovením pravidelného sledování (viz bod 4.2)

Hypertenze

Přípravek Akeega může vyvolat hypertenzi, přičemž stávající hypertenze se před zahájením léčby přípravkem Akeega musí odpovídajícím způsobem léčit. Krevní tlak je během léčby přípravkem Akeega nutno dva měsíce sledovat nejméně jednou týdně, pak první rok každý měsíc a poté každý druhý měsíc.

Hypokalemie, retence tekutin a kardiovaskulární nežádoucí účinky způsobené vzestupem mineralokortikoidů

Přípravek Akeega může vyvolat hypokalemii a retenci tekutin (viz bod 4.8) v důsledku zvýšených hladin mineralokortikoidů vyplývajících z inhibice CYP17 (viz bod 5.1). Současné podávání kortikosteroidu potlačuje stimulaci adrenokortikotropním hormonem (ACTH), což vede ke snížení incidence a závažnosti těchto nežádoucích účinků. Při léčbě pacientů, jejichž základní nemoci mohou být zhoršeny hypokalemií (např. pacienti užívající srdeční glykosidy) nebo retencí tekutin (např. pacienti se srdečním selháním, závažnou nebo nestabilní anginou pectoris, nedávným infarktem myokardu nebo komorovou arytmií a pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin), je nutná opatrnost. U pacientů s hypokalemií související s léčbou přípravkem Akeega bylo pozorováno prodloužení intervalu QT. Hypokalemie a retence tekutin se mají korigovat a kontrolovat.

Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání (např. se srdečním selháním nebo se srdečními příhodami, jako je ischemická choroba srdeční, v anamnéze) se má léčit srdeční selhání a optimalizovat srdeční funkce. Retence tekutin (přírůstek tělesné hmotnosti, periferní edém) a další známky a příznaky městnavého srdečního selhání se mají sledovat každé dva týdny po dobu tří měsíců, pak každý měsíc a abnormality se mají korigovat. U pacientů

s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze se přípravek Akeega má používat s opatrností.

U pacientů léčených přípravkem Akeega se má optimalizovat léčba srdečních rizikových faktorů (včetně hypertenze, dyslipidemie a diabetu) a u těchto pacientů se mají sledovat známky a příznaky srdečního onemocnění.

Abirateron-acetát, složka přípravku Akeega, zvyšuje hladiny mineralokortikoidů a přináší riziko kardiovaskulárních příhod. Nadbytek mineralokortikoidů může vyvolat hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Expozice předchozí ADT a vyšší věk jsou dalšími riziky kardiovaskulární morbidity a mortality. Ze studie AMPLITUDE a MAGNITUDE byli vyloučeni pacienti s klinicky významným onemocněním srdce, doloženým infarktem myokardu, arteriálními a žilními trombotickými příhodami v posledních 6 měsících, závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo srdečním selháním NYHA třídy II až IV nebo naměřenou srdeční ejekční frakcí < 50 %. Pacienti se srdečním selháním

v anamnéze mají být klinicky optimalizováni a musí být zavedena příslušná léčba příznaků. Pokud dojde ke klinicky významnému poklesu srdečních funkcí, má se zvážit vysazení přípravku Akeega.

Infekce

Jak ve studii AMPLITUDE, tak ve studii MAGNITUDE se u pacientů léčených přípravkem Akeega častěji vyskytovaly závažné infekce s fatálními následky, včetně infekcí covid-19. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce. Závažné infekce se mohou objevit při absenci neutropenie a/nebo leukopenie.

Plicní embolie (PE)

Jak ve studii AMPLITUDE, tak ve studii MAGNITUDE byly u pacientů léčených přípravkem Akeega hlášeny případy PE s vyšší četností v porovnání s kontrolou. U pacientů s PE nebo žilní trombózou

v předchozí anamnéze může být vyšší riziko dalšího výskytu. Pacienty je třeba sledovat s ohledem na klinické známky a příznaky PE. Pokud se klinické známky PE objeví, mají být pacienti ihned vyšetřeni a má následovat příslušná léčba.

Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES)

PRES je vzácná, reverzibilní neurologická porucha, která se může prezentovat rychle se rozvíjejícími příznaky, včetně epileptických záchvatů, bolestí hlavy, změněným duševním stavem, poruchami vidění nebo kortikální slepotou se související hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou, nejlépe magnetickou rezonancí (MRI).

Byly hlášeny případy PRES u pacientek léčených 300 mg niraparibu (složka přípravku Akeega)

v monoterapii u populace s rakovinou ovarií. Jak ve studii AMPLITUDE, tak ve studii MAGNITUDE nebyly u populace pacientů s karcinomem prostaty léčené 200 mg niraparibu žádné případy PRES hlášeny.

V případě výskytu PRES se má léčba přípravkem Akeega trvale ukončit a zahájit příslušná léčba.

Hepatotoxicita a porucha funkce jater

Hepatotoxicita byla shledána důležitým identifikovaným rizikem abirateron-acetátu, což je složka přípravku Akeega. Mechanismus hepatotoxicity abirateron-acetátu není plně rozpoznán. Pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (klasifikace NCI) a pacienti s třídou B a C dle Childa a Pugha byly ze studií kombinovaného přípravku Akeega vyloučeni.

Ve všech klinických studiích s přípravkem Akeega bylo riziko hepatotoxicity potlačeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou nebo významnými abnormalitami testů jaterních funkcí (sérový celkový bilirubin > 1,5 🞨 ULN nebo přímý bilirubin > 1 🞨 ULN a AST nebo ALT > 3 🞨 ULN).

V klinických studiích se objevilo výrazné zvýšení jaterních enzymů, což vedlo k přerušení léčby nebo jejímu úplnému vysazení, i když k těmto jevům nedocházelo příliš často (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno změřit hladiny sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu, a ty během prvních tří měsíců léčby měřit každé dva týdny, následně každý měsíc během prvního roku a pak během trvání léčby každý druhý měsíc. Při nasazování přípravku Akeega v dávkách o nižší síle (dvě tablety

50 mg/500 mg) po přerušení se má každé dva týdny sledovat funkce jater po dobu šesti týdnů z důvodu rizika zvýšené expozice abirateronu (viz bod 5.2), a to před obnovením pravidelného

sledování. Pokud se objeví klinické příznaky nebo známky ukazující na hepatotoxicitu, musí se sérové aminotransferázy změřit ihned. Rozvoj zvýšených aminotransferáz u pacientů léčených přípravkem Akeega se má řešit bezodkladně přerušením léčby. Pokud ALT nebo AST kdykoli stoupne nad 5násobek ULN, je nutno léčbu přípravkem Akeega přerušit a pečlivě sledovat jaterní funkce.

K obnovení léčby může dojít pouze poté, co se testy jaterních funkcí vrátí na pacientovu výchozí úroveň a při snížené dávce (viz bod 4.2).

U pacientů se zvýšenými ALT nebo AST na >20 🞨 ULN se léčba musí trvale ukončit. Léčba se musí trvale ukončit u pacientů, u kterých se vyvine souběžné zvýšení ALT na >3 🞨 ULN a celkového bilirubinu na >2 🞨 ULN za nepřítomnosti obstrukce žlučových cest nebo jiných příčin odpovědných za souběžné zvýšení.

Pokud se u pacientů kdykoli během léčby vyvine závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST 20násobek ULN), musí se léčba přípravkem Akeega trvale ukončit.

Pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli z klinických studií vyloučeni; nejsou tedy k dispozici žádné údaje podporující používání přípravku Akeega u této populace.

Bylo prokázáno, že středně těžká porucha funkce jater (třída B dle Childa a Pugha nebo jakýkoli výskyt AST a celkový bilirubin > 1,5 x až 3 x ULN) zvyšuje systémovou expozici abirateronu a niraparibu (viz bod 5.2). O klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek přípravku Akeega při podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u kterých by přínos jednoznačně převážil nad možným rizikem, je třeba používání přípravku Akeega pečlivě posoudit (viz body 4.2 a 5.2). Přípravek Akeega se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Hypoglykemie

Při podávání abirateron-acetátu (složka přípravku Akeega) plus prednison nebo prednisolon pacientům se stávajícím diabetem léčeným pioglitazonem nebo repaglinidem (metabolizovány prostřednictvím CYP2C8) byly hlášeny případy hypoglykemie (viz bod 4.5). Proto je nutno u pacientů s diabetem sledovat krevní cukr.

Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie (MDS/AML)

Ve studiích karcinomu vaječníků byly u pacientek léčených 300 mg niraparibu (složka přípravku Akeega) hlášeny MDS/AML, včetně fatálních případů.

Jak ve studii AMPLITUDE, tak ve studii MAGNITUDE byly u pacientů s karcinomem prostaty léčených 200 mg niraparibu a 1 000 mg abirateron-acetátu plus prednison nebo prednisolon hlášeny MDS/AML včetně fatálních případů.

Při podezření na MDS/AML nebo při dlouhotrvajících hematologických toxicitách, které se po přerušení léčby nebo snížení dávky neupraví, musí být pacient odeslán k hematologovi k dalšímu vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, léčba přípravkem Akeega se má trvale ukončit a pacient se má adekvátně léčit.

Vysazování kortikosteroidu a řešení stresových situací

Pokud se u pacientů vysazuje prednison nebo prednisolon, doporučuje se opatrnost a sledování

s ohledem na adrenokortikální nedostatečnost. Pokud se přípravek Akeega po vysazení kortikosteroidů podává dál, musí být pacienti sledováni s ohledem na příznaky nadbytku mineralokortikoidů (viz informace výše).

U pacientů léčených prednisonem nebo prednisolonem, kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu, může být před stresovou situací, během ní a po ní indikováno zvýšení dávky kortikosteroidů.

Kostní denzita

U mužů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty se může objevit snížení kostní denzity. Podávání abirateron-acetátu (složka přípravku Akeega) v kombinaci s glukokortikoidem může tento účinek zesílit.

Zvýšené fraktury a mortalita při kombinaci s radium (223-Ra) dichloridem

Léčba přípravkem Akeega spolu s prednisonem nebo prednisolonem v kombinaci s léčbou pomocí 223-Ra je kontraindikována (viz bod 4.3) z důvodu zvýšeného rizika fraktur a sklonu ke zvýšené mortalitě u asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů s karcinomem prostaty, jak bylo pozorováno v klinických studiích abirateron-acetátu, složkou přípravku Akeega.

Doporučuje se, aby následná léčba pomocí 223-Ra nebyla zahajována nejméně pět dní po posledním podání přípravku Akeega v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem.

Hyperglykemie

Používání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto se u pacientů s diabetem musí monitorovat hladiny krevního cukru.

Účinky na kosterní svalstvo

U pacientů léčených přípravkem Akeega byly pozorovány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Ve studiích abirateron-acetátu (složka přípravku Akeega) v monoterapii se většina případů vyvinula během prvních šesti měsíců léčby a po vysazení abirateron-acetát došlo k zotavení. U pacientů současně léčených léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s myopatií/rhabdomyolýzou, se doporučuje opatrnost.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Během léčby je nutno se vyhýbat silným induktorům CYP3A4, ledaže by neexistovala jiná terapeutická alternativa, a to kvůli riziku snížené expozice abirateronu (viz bod 4.5).

Laktóza a sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Farmakokinetické interakce

S přípravkem Akeega nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící lékové interakce. Interakce, které byly zjištěny ve studiích jednotlivých složek přípravku Akeega (niraparib nebo abirateron-acetát) určují interakce, které se mohou objevit u přípravku Akeega.

Účinky jiných léčivých přípravků na niraparib nebo abirateron-acetát Induktory a inhibitory CYP3A4

Abirateron je substrátem CYP3A4. V klinické studii u zdravých subjektů předléčených rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, v dávce 600 mg denně po dobu 6 dní, po které následovala jednorázová dávka 1 000 mg abirateron-acetátu, se průměrná plazmatická AUC∞ abirateronu snížila o 55 %.

Během léčby přípravkem Akeega je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]), pokud existuje jiná terapeutická alternativa (viz bod 4.4).

V samostatné klinické studii u zdravých subjektů nemělo současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku abirateronu klinicky významný účinek.

Účinky niraparibu nebo abirateron-acetátu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP2D6

Abirateron je inhibitorem CYP2D6. V klinické studii s cílem stanovit účinky abirateron-acetátu plus prednisonu (AAP) na jednu dávku substrátu CYP2D6 dextromethorfanu byla systémová expozice (AUC) dextromethorfanu zvýšena přibližně 2,9krát. AUC24 dextrorfanu, což je aktivní metabolit dextromethorfanu, se zvýšila přibližně o 33 %. U léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem metabolizovaným prostřednictvím CYP2D6 se má zvážit snížení dávky. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol.

Substráty CYP2C8

Abirateron je inhibitorem CYP2C8. V klinické studii u zdravých subjektů byla AUC pioglitazonu, substrátu CYP2C8, zvýšena o 46 % a AUC M-III a M-IV, aktivní metabolity pioglitazonu, byly

v obou případech sníženy o 10 %, pokud se pioglitazon podával spolu s jednou dávkou 1 000 mg abirateron-acetátu. Kvůli abirateron-acetátové složce se u pacientů mají sledovat příznaky toxicity související se substrátem CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem, pokud se používají současně s přípravkem Akeega. Příklady léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP2C8 zahrnují pioglitazon a repaglinid (viz bod 4.4).

Farmakodynamické interakce

Přípravek Akeega s vakcínami nebo imunosupresivy nebyl studován.

Údaje o niraparibu, v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky, jsou omezené. Pokud se přípravek Akeega používá v kombinaci s živými nebo atenuovanými vakcínami, imunosupresivy nebo jinými cytotoxickými léčivými přípravky, je nutná opatrnost.

Používání s přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT

Jelikož androgen deprivační léčba může prodlužovat interval QT, doporučuje se při podávání přípravku Akeega s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT nebo s léčivými přípravky, které jsou schopny navodit torsades de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika atd., opatrnost.

Užívání se spironolaktonem

Spironolakton se váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny prostatického specifického antigenu (PSA). Užívání s přípravkem Akeega se nedoporučuje (viz bod 5.1).

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Není známo, zda jsou složky přípravku Akeega nebo jejich metabolity přítomny ve spermatu.

Během léčby přípravkem Akeega a čtyři měsíce po jeho poslední dávce:

• vyžaduje se použití kondomu, pokud má pacient pohlavní styk s těhotnou ženou.

• pokud má pacient pohlavní styk se ženou ve fertilním věku, vyžaduje se použití kondomu spolu s další účinnou antikoncepční metodou.

  Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

  Těhotenství

  Přípravek Akeega není určen k používání u žen (viz bod 4.3).

  O používání přípravku Akeega u těhotných žen nejsou žádné údaje. Přípravek Akeega má na základě mechanismu účinku obou složek a zjištění ze studií na zvířatech provedených s abirateron-acetátem potenciál způsobit poškození plodu. S niraparibem nebyly vývojové a reprodukční toxikologické studie na zvířatech provedeny (viz bod 5.3).

  Kojení

  Přípravek Akeega není určen k podávání ženám.

  Fertilita

  Ohledně fertility nejsou k přípravku Akeega k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na zvířatech byla samčí fertilita u niraparibu nebo abirateron-acetátu snížena, nicméně tyto účinky byly po ukončení ošetřování reverzibilní (viz bod 5.3).

Přípravek Akeega má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů, kteří užívají přípravek Akeega se může objevit astenie, únava, závratě nebo obtíže se soustředěním. Pacienti mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrní.

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Akeega je založen na sloučených údajích ze dvou klinických hodnocení fáze 3 u 559 pacientů (AMPLITUDE [n=347] a kohorta 1 studie MAGNITUDE [n=212]). Nejčastějšími nežádoucími účinky všech stupňů vyskytujícími se u >10 % v rameni léčeném niraparibem plus AAP byly anemie (51,9 %), hypertenze (40,1 %), únava (39,7 %), muskuloskeletální bolest (35,8 %), zácpa (34,7 %), nauzea (28,6 %), hypokalemie (22,0 %), trombocytopenie (20,9 %), neutropenie (19,7 %), edém (18,1 %), infekce dýchacích cest (17,7 %), dušnost (16,6 %), zvracení (15,7 %), snížená chuť k jídlu (15,0 %), leukopenie (14,5 %), nával horka (14,1 %), závrať (14,0 %), snížení tělesné hmotnosti (14,0 %), bolest břicha (13,4 %), hyperglykemie (13,4 %), insomnie

(13,1 %), průjem (12,3 %), lymfopenie (12,2 %), bolest hlavy (12,0 %), zvýšení kreatininu v krvi (11,8 %), infekce močových cest (11,8 %) a kašel (10,4 %). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky stupně 3 až 4 byly anemie (29,7 %), hypertenze (22,7 %), hypokalemie (9,3 %), neutropenie

(8,4 %), trombocytopenie (7,5 %) a lymfopenie (5,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou podle kategorie frekvence uvedeny nežádoucí účinky pozorované v průběhu klinických studií. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích

1 Zahrnuje infekce horních dýchacích cest, infekce dolních dýchacích cest, laryngitidu, rhinitidu, bronchitidu, nazofaryngitidu, virové infekce dýchacích cest, laryngofaryngitidu, virové infekce horních dýchacích cest.

2 Zahrnuje cystitidu.

3 Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroeneteritidu, mykotickou ezofagitidu, kandidózu jícnu, kandidózu orofaryngu.

4 Zahrnuje urosepsi.

5 Zahrnuje streptokokové infekce.

6 U přípravku Akeega nebylo pozorováno. Hlášeno u monoterapie niraparibem.

7 Ve studii AMPLITUDE byla pozorována hypersenzitivita bez anafylaxe. V klinických studiích s přípravkem Akeega nebyly anafylaktické reakce hlášeny, ale byly hlášeny po uvedení na trh při monoterpii niraparibem.

8 U přípravku Akeega nebylo pozorováno. Hlášeno po uvedení na trh při monoterapii abirateronem.

9 Zahrnuje hypercholesterolemii, hypertriacylglycerolemii, dyslipidemii.

10 Zahrnuje poruchy vnímání chutí.

11 Zahrnuje akutní srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, cor pulmonale, dysfunkci levé komory.

12 Zahrnuje fibrilaci síní, extrasystoly, supraventrikulární extrasystoly, komorové extrasystoly, sinusovou arytmii.

13 Zahrnuje onemocnění koronárních arterií, akutní koronární syndrom.

14 Zahrnuje sinusovou tachykardii, tachykardii síní.

15 Zahrnuje ischemii myokardu.

16 Zahrnuje systolickou hypertenzi.

17 Zahrnuje námahovou dušnost.

18 Zahrnuje bolest v horní polovině břicha, bolest v dolní polovině břicha.

19 Zahrnuje abnormální jaterní funkce, akutní hepatitidu, fulminantní hepatitidu, cytolýzu jater, hepatotoxicitu.

20 Zahrnuje erytém, dermatitidu, makulopapulózní vyrážku, svědivou vyrážku.

21 Zahrnuje arthralgii, bolest zad, myalgii, muskuloskeletální diskomfort.

22 Zahrnuje astenii.

23 Zahrnuje periferní edém, otok, edém obličeje, periferní otok, otok obličeje.

24 Zahrnuje osteoporózu, zlomeninu žebra, zlomeninu krčku femuru, zlomeninu femuru, zlomeninu kotníku, zlomeninu humeru, zlomeninu fibuly, zlomeninu dolní končetiny, zlomeninu sterna, námahovou zlomeninu, zlomeninu horní končetiny, zlomeninu acetabula, zlomeninu radia, zlomeninu hrudního obratle, zlomeninu tibie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vybrané nežádoucí účinky popsané níže jsou založeny na sloučených údajích ze dvou klinických hodnocení fáze 3 u 559 pacientů (AMPLITUDE [n=347] a kohorta 1 studie MAGNITUDE [n=212]).

Hematologické toxicity

Hematologické toxicity (anemie, trombocytopenie a neutropenie), včetně laboratorních nálezů, jsou nejčastějšími nežádoucími účinky, které lze přisoudit niraparibu (složka přípravku Akeega). Tyto toxicity se obecně vyskytly během prvních tří měsíců léčby, přičemž jejich incidence v čase klesala.

Ve studiích MAGNITUDE a ALTITUDE byly kritérii pro zařazení následující hematologické parametry: absolutní počty neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/μl; trombocyty ≥ 100 000 buněk/μl a hemoglobin ≥ 9 g/dl. Hematologické nežádoucí účinky byly řešeny laboratorním sledováním a úpravami dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Anemie

Nejčastějším nežádoucím účinkem (51,9 %) a nejčastěji pozorovanou příhodou stupně 3 – 4 (29,7 %) byla anemie. Anemie se v průběhu léčby objevovala časně (medián doby do nástupu 64,5 dne).

K přerušení podávání došlo u 26,1 % pacientů a ke snížení dávky u 13,6 % pacientů. Anemie se řešila

nejméně jednou transfuzí červených krvinek u 25,9 % pacientů. K ukončení léčby došlo u 2,5 % pacientů.

Trombocytopenie

Trombocytopenie byla hlášena u 20,9 % léčených pacientů, přičemž 7,5 % pacientů mělo trombocytopenii stupně 3 – 4. Medián doby od první dávky do prvního nástupu byl 56 dní. Trombocytopenie se řešila úpravou dávky (přerušení podávání u 9,5 % a snížení dávky u 1,6 %) a transfuzí krevních destiček (2,1 %) tam, kde to bylo vhodné (viz bod 4.2). K ukončení léčby došlo u 0,5 % pacientů. Trombocytopenie a život neohrožující krvácivé příhody se objevily u 2,3 % pacientů.

Neutropenie

Neutropenie byla hlášena u 19,7 % pacientů, přičemž neutropenie stupně 3 – 4 byla hlášena u 8,4 % pacientů. Medián doby od první dávky do prvního hlášení neutropenie byl 58 dní. Neutropenie vedla k přerušení léčby u 8,9 % pacientů a ke snížení dávky u 1,3 % pacientů. K ukončení léčby došlo u 0,4 % pacientů. Neutropenie a infekce byly hlášeny u 2,5 % pacientů.

Hypertenze

Hypertenze je nežádoucí účinek obou složek přípravku Akeega, přičemž pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (perzistentní systolický krevní tlak [TK] ≥ 160 mmHg nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg) byli ze všech studií s kombinovanou léčbou vyloučeni.

Hypertenze byla hlášena u 40,6 % pacientů, z nichž 22,9 % mělo hypertenzi stupně ≥ 3. Medián doby do nástupu hypertenze byl 70 dní. Hypertenze byla léčena přidanými léčivými přípravky.

Pacienti museli mít krevní tlak pod kontrolou před nasazením přípravku Akeega a během léčby musel být krevní tlak sledován (viz bod 4.4).

Srdeční příhody

Incidence nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE) ve formě srdečních poruch (všech stupňů) byla v rameni léčeném niraparibem plus AAP a v rameni léčeném placebem plus AAP podobná, s výjimkou kategorie arytmie, kde nežádoucí příhody byly pozorovány u 17,2 % pacientů v rameni léčeném niraparibem plus AAP a u 7,9 % pacientů v rameni léčeném placebem plus AAP

(viz bod 4.4). Vyšší četnost arytmií byla převážně důsledkem příhod palpitací, tachykardií a síňových arytmií nízkého stupně. Medián doby do nástupu příhod arytmií byl 150,5 dne v rameni léčeném niraparibem plus AAP a 233,5 dne v rameni léčeném placebem plus AAP. Příhody arytmie se vyřešily u 70,8 % pacientů v rameni léčeném niraparibem plus AAP a u 72,7 % pacientů v rameni léčeném placebem plus AAP.

Incidence srdečního selhání (skupinový pojem) byla 4,7 % v rameni léčeném niraparibem plus AAP vs 1,8 % v rameni léčeném placebem plus AAP. Medián doby do nástupu srdečního selhání byl 359,5 dne v rameni léčeném niraparibem plus AAP a 165,5 dne v rameni léčeném placebem plus AAP. Příhody srdečního selhání se vyřešily u 42,3 % pacientů v rameni léčeném niraparibem plus AAP a u 40 % pacientů v rameni léčeném placebem plus AAP.

Incidence ischemické choroby srdeční (skupinový pojem) byla 5,4 % v rameni léčeném niraparibem plus AAP vs 5,0 % v rameni léčeném placebem plus AAP. Ischemická choroba srdeční zahrnovala anginu pectoris, onemocnění nebo stenózu koronárních arterií, infarkt myokardu, laboratorní abnormality (jako zvýšení troponinu) a změny na elektrokardiogramu konzistentní s ischemickou chorobou srdeční. Medián doby do nástupu ischemické choroby srdeční byl 237,5 dne v rameni léčeném niraparibem plus AAP a 322,5 dne v rameni léčeném placebem plus AAP. Příhody ischemické choroby srdeční se vyřešily u 73,3 % pacientů v rameni léčeném niraparibem plus AAP a u 67,9 % pacientů v rameni léčeném placebem plus AAP.

Hepatotoxicita

Celková incidence hepatotoxicity byla v rameni léčeném niraparibem plus AAP (13,6 %) a v rameni léčeném placebem plus AAP (17,5 %) podobná (viz body 4.2 a 4.4). Ve většině těchto příhod šlo

o zvýšení aminotransferáz nízkého stupně. Příhody stupně 3 se objevily u 2,0 % pacientů v rameni

léčeném niraparibem plus AAP a jeden pacient (0,2 %) byl postižen příhodou stupně 4 a jeden (0,2 %) byl postižen příhodou stupně 5. Incidence závažných nežádoucích příhod byla 0,7 %. Medián doby do nástupu hepatotoxicity byl 43 dny. Hepatotoxicita se řešila přerušením podávání u 2,0 % a snížením dávky u 0,7 % pacientů. K ukončení léčby došlo u 0,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Při předávkování přípravkem Akeega neexistuje žádná specifická léčba. Při předávkování musejí lékaři postupovat podle obecných podpůrných opatření a musejí pacienty léčit symptomaticky, včetně sledování arytmií, hypokalemie a známek a příznaků retence tekutin. Také se musí vyšetřovat jaterní funkce.