VECTIBIX 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - VECTIBIX 20MG/ML
Vectibix je určen k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s divokým typem (wild-type) onkogenu RAS:
-
v první linii v kombinaci s FOLFOX nebo FOLFIRI.
-
v druhé linii v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří dostali v první linii chemoterapii obsahující fluorpyrimidin (kromě irinotekanu).
-
jako monoterapie po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluorpyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan.
Léčba přípravkem Vectibix má probíhat pod dohledem zkušeného lékaře – onkologa. Před zahájením léčby přípravkem Vectibix musí být potvrzen divoký typ onkogenu RAS (KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) a NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homologue)). Mutační stav má být stanoven v laboratoři s odpovídajícími zkušenostmi a používající validovanou metodu ke stanovení mutací KRAS (exony 2, 3 a 4) a NRAS (exony 2, 3 a 4).
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Vectibix je 6 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za dva týdny.
V případě následujících závažných dermatologických reakcí (≥ stupeň 3) může být nezbytná úprava dávky přípravku Vectibix:
| Výskyt kožních příznaků:≥ stupeň 31 | Podávání přípravkuVectibix | Výsledek | Úprava dávky |
| Počáteční výskyt | Vynechejte 1 nebo2 dávky | Zlepšení (< stupeň 3) | Pokračujte v infuzích se 100 % původní dávky |
| Nedojde k ústupu reakce | Vysaďte trvale | ||
| Při druhém výskytu | Vynechejte 1 nebo2 dávky | Zlepšení (< stupeň 3) | Pokračujte v infuzích s 80 % původní dávky |
| Nedojde k ústupu reakce | Vysaďte trvale | ||
| Při třetím výskytu | Vynechejte 1 nebo2 dávky | Zlepšení (< stupeň 3) | Pokračujte v infuzích s 60 % původní dávky |
| Nedojde k ústupu reakce | Vysaďte trvale | ||
| Při čtvrtém výskytu | Vysaďte trvale | - | - |
1 Stupeň 3 nebo vyšší je definován jako závažný či život ohrožující
Zvláštní skupiny pacientů
Bezpečnost a účinnost přípravku Vectibix u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla stanovena.
U pacientů ve vyšším věku nejsou dostupné žádné klinické údaje dokládající potřebu upravovat dávku přípravku.
Pediatrická populace
Použití přípravku Vectibix u pediatrické populace v indikaci léčba kolorektálního karcinomu není relevantní.
Způsob podání
Přípravek Vectibix musí být podáván jako intravenózní infuze pomocí infuzní pumpy. Přípravek Vectibix má být před infuzí naředěn fyziologickým injekčním roztokem o koncentraci
9 mg/ml (0,9% roztok NaCl) na výslednou koncentraci nepřesahující 10 mg/ml (instrukce k přípravě
viz bod 6.6).
Přípravek Vectibix musí být podáván za použití in-line filtru s nízkou vazbou bílkovin (0,2 nebo
0,22 mikrometru) periferní kanylou nebo zavedeným katétrem. Doporučená doba aplikace je přibližně 60 minut. Jestliže je první infuze tolerována, mohou být následující infuze podávány po dobu 30 až 60 minut. Dávky přesahující 1 000 mg mají být podávány po dobu asi 90 minut (zacházení
s přípravkem viz bod 6.6).
Infuzní linka má být před a po podání přípravku Vectibix propláchnuta fyziologickým roztokem, aby nedošlo ke smísení přípravku s jinými léčivy nebo intravenózními roztoky.
V případě reakcí spojených s infuzí může být nutné snížit rychlost infuze přípravku Vectibix (viz bod 4.4).
Vectibix nesmí být podán jednorázově rychlou intravenózní injekcí ani jako bolus. Instrukce pro ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Pacienti mající v anamnéze závažnou nebo život ohrožující hypersenzitivitu na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).
Pacienti s intersticiální pneumonitidou nebo plicní fibrózou (viz bod 4.4).
Kombinace přípravku Vectibix s chemoterapií obsahující oxaliplatinu je kontraindikována u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s mutovaným RAS nebo u pacientů s mCRC, kde RAS status není znám (viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Kožní reakce a toxicita pro měkké tkáně
Kožní reakce představují farmakologický účinek, který se objevuje při podávání inhibitorů receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor - EGFR-inhibitors). Vyskytují se téměř u všech pacientů (asi 94 %) léčených přípravkem Vectibix. Závažné (NCI-CTC stupeň 3, kde je klasifikace definována podle společných terminologických kritérií nežádoucích účinků Národního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events –
NCI CTCAE)), kožní reakce byly zaznamenány u 23 % a život ohrožující (stupeň 4) kožní reakce
u < 1 % pacientů, kteří dostávali Vectibix v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií (n = 2 224) (viz bod 4.8). Dojde-li u pacienta ke kožní reakci 3. či vyššího stupně (dle CTCAE v 5.0) nebo pokud tuto reakci nelze tolerovat, viz doporučení pro úpravu dávky v bodě 4.2.
V klinických studiích byly popsány infekční komplikace, včetně sepse a nekrotizující fasciitidy, vzácně vedoucí k úmrtí, a lokálních abscesů vyžadujících incizi a drenáž, vzniklé po těžkých kožních reakcích (včetně stomatitidy). Pacienty s těžkou kožní reakcí nebo toxicitou pro měkké tkáně nebo ty, u nichž dojde ke zhoršení reakce při podávání přípravku Vectibix, je třeba vzhledem k riziku rozvoje zánětlivých nebo infekčních komplikací (včetně celulitidy a nekrotizující fasciitidy) pečlivě sledovat a včas zahájit příslušnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem Vectibix byly pozorovány život ohrožující a fatální infekční komplikace včetně nekrotizující fasciitidy a sepse. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených přípravkem Vectibix hlášeny vzácné případy
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Přerušte nebo ukončete podávání přípravku Vectibix v případě kožní toxicity nebo toxicity pro měkké tkáně spojené se závažnými nebo život ohrožujícími zánětlivými nebo infekčními komplikacemi.
Léčba a management kožních reakcí se má řídit stupněm závažnosti a může zahrnovat použití hydratačního krému, opalovacího krému s ochranným faktorem (SPF > 15 UVA a UVB) a lokálního steroidního krému (s obsahem max. 1 % hydrokortisonu) aplikovaného na postižená místa a/nebo podání perorálních antibiotik (např. doxycyklin). Pacienti s vyrážkou a/nebo toxickou dermatitidou se rovněž mají chránit před sluncem, používat ochranné opalovací krémy a nosit pokrývku hlavy, neboť sluneční záření u nich může jakoukoliv kožní reakci exacerbovat. Pacientům lze doporučit, aby během léčby vždy ráno aplikovali hydratační krém a opalovací krém s ochranným faktorem na obličej, ruce, nohy, krk, záda a hruď a na noc pak během léčby vždy aplikovali lokální steroid na obličej, ruce, nohy, krk, záda a hruď.
Plicní komplikace
Pacienti s příznaky nebo anamnézou intersticiální pneumonitidy či plicní fibrózy byli z klinických studií vyřazeni. Výskyt fatální i nefatální formy intersticiální plicní nemoci (ILD) byl hlášen zejména u japonské populace. V případě náhlého vzniku nebo zhoršení plicních příznaků je třeba přerušit léčbu
přípravkem Vectibix a pacienta ihned vyšetřit. Jestliže byla diagnostikována ILD, musí být léčba přípravkem Vectibix trvale ukončena a pacient příslušným způsobem léčen. U pacientů s anamnézou intersticiální pneumonitidy či plicní fibrózy se musí pečlivě zvážit přínos léčby panitumumabem ve srovnání s rizikem plicních komplikací.
Poruchy elektrolytové rovnováhy
U některých pacientů byla pozorována progresivně se snižující hladina sérového hořčíku vedoucí k těžké (stupeň 4) hypomagnezémii. Pacienty je třeba před zahájením léčby přípravkem Vectibix,
v jejím průběhu a následujících 8 týdnů po ukončení léčby pravidelně sledovat, zda u nich nedochází k vývoji hypomagnezemie a s ní související hypokalcemie (viz bod 4.8). Dle potřeby je doporučena substituce hořčíku.
Byly pozorovány také jiné poruchy elektrolytové rovnováhy včetně hypokalemie. Dle potřeby je rovněž doporučeno výše uvedené sledování a substituce těchto elektrolytů.
Reakce spojené s infuzí
V monoterapeutických klinických studiích a klinických studií s kombinovanou terapií mCRC
(n = 2 224) byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Vectibix reakce spojené s infuzí (jež se objevovaly do 24 hodin po některé infuzi), včetně závažných reakcí spojených s infuzí (stupeň 3 a stupeň 4).
Během postmarketingového sledování byly hlášeny závažné infuzní reakce, včetně vzácných případů s fatálním průběhem. Objeví-li se během infuze nebo kdykoliv po infuzi závažná nebo život ohrožující reakce [např. bronchospasmus, angioedém, hypotenze, nutnost parenterální léčby nebo anafylaxe], je třeba podávání přípravku Vectibix natrvalo ukončit (viz body 4.3 a 4.8).
Pokud se u pacienta vyskytne mírná nebo střední (stupeň 1 a stupeň 2) infuzní reakce, rychlost infuze musí být po dobu trvání této infuze snížena. Je vhodné udržovat toto pomalejší tempo podání i při všech následných infuzích.
Byly hlášeny reakce přecitlivělosti i více než 24 hodin po infuzi včetně fatálního případu angioedému, k němuž došlo více než 24 hodin po infuzi. Pacienti mají být informováni o možnosti pozdní reakce a poučeni, aby v případě symptomů přecitlivělosti kontaktovali svého lékaře.
Akutní renální selhání
Akutní renální selhání bylo pozorováno u pacientů s výskytem těžkého průjmu a dehydratace. Pacienti mají být poučeni, aby se poradili s lékařem, pokud se u nich těžký průjem vyskytne.
Vectibix v kombinaci s chemoterapií obsahující irinotekan, bolusově 5-fluoruracil a leukovorin (IFL)
U pacientů používajících Vectibix v kombinaci s chemoterapeutickým režimem IFL [bolusově
5-fluoruracil (500 mg/m2), leukovorin (20 mg/m2) a irinotekan (125 mg/m2)] byl zaznamenán vysoký výskyt závažných průjmů (viz bod 4.8). Vectibix se proto nemá podávat v kombinaci s IFL (viz
bod 4.5).
Vectibix v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapeutickými režimy
Zkrácení doby přežití bez progrese nemoci (progression free survival time) a zvýšený počet úmrtí byly sledovány u pacientů používajících Vectibix v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií. Ve skupině pacientů (rameni studie) léčených přípravkem Vectibix v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií byl pozorován rovněž zvýšený výskyt plicních embolií, infekcí (především dermatologického původu), průjmů, poruch elektrolytové rovnováhy, nauzey, zvracení a dehydratace. Přípravek Vectibix se nemá podávat v kombinaci s chemoterapií, jejíž součástí je bevacizumab (viz body 4.5 a 5.1).
Vectibix v kombinaci s chemoterapií založenou na oxaliplatině u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s mutovaným RAS nebo u pacientů, kde RAS status není znám
Kombinace přípravku Vectibix s chemoterapií, jejíž součástí je oxaliplatina, je kontraindikována u pacientů s mCRC s mutovaným RAS a u pacientů, kde RAS status mCRC není znám (viz body 4.3 a 5.1).
Bylo pozorováno zkrácení přežití bez progrese onemocnění (progression free survival - PFS) a celkového času přežití (overall survival - OS) u pacientů s mutací KRAS (exon 2) u tumorů a dalšími mutacemi RAS (KRAS [exon 3 a 4] nebo NRAS [exon 2, 3 a 4]), kteří dostali panitumumab
v kombinaci s infuzním 5-fluoruracilem, leukovorinem a oxaliplatinou (FOLFOX), oproti samotné FOLFOX (viz bod 5.1).
Mutační stav onkogenu RAS má být stanoven v laboratoři s odpovídajícími zkušenostmi a používající validovanou metodu (viz bod 4.2). Při použití přípravku Vectibix v kombinaci s FOLFOX se doporučuje, aby byl mutační stav stanoven v laboratoři účastnící se programu RAS External Quality Assurance, nebo má být stanovení divokého typu potvrzeno opakovaným testem.
Oční toxicita
Byly hlášeny závažné případy keratitidy a ulcerózní keratitidy, které mohou mít za následek perforaci rohovky. Pacienti se subjektivními a objektivními příznaky, které nasvědčují keratitidě, jako je akutní nebo zhoršující se: zánět očí, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest očí a/nebo zčervenání očí, mají být okamžitě odesláni k očnímu lékaři.
V případě potvrzení ulcerózní keratitidy má být léčba přípravkem Vectibix přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen přínos a riziko pokračující léčby.
Vectibix má být s opatrností používán u pacientů s keratitidou, ulcerózní keratitidou nebo závažnou suchostí očí v anamnéze. Používání kontaktních čoček je rovněž rizikovým faktorem pro vznik keratitidy a tvorbu vředů.
Pacienti s výchozím výkonnostním indexem ECOG 2 léčení přípravkem Vectibix v kombinaci s chemoterapií
U pacientů s výchozím výkonnostním indexem ECOG 2 (Eastern Cooperative Oncology Group –
Východní kooperativní onkologická skupina) se před zahájením podávání přípravku Vectibix v kombinaci s chemoterapií při léčbě mCRC doporučuje vyhodnocení poměru přínosu a rizika. Pozitivní poměr přínosu a rizika nebyl u pacientů s výchozím výkonnostním indexem ECOG 2 zdokumentován.
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti léčby při použití přípravku Vectibix v monoterapii. U starších pacientů léčených přípravkem Vectibix
v kombinaci s FOLFIRI nebo FOLFOX byl však hlášen nárůst počtu závažných nežádoucích reakcí ve srovnání se samotnou chemoterapií (viz bod 4.8).
Upozornění týkající se pomocných látek
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,45 mg sodíku v ml, což odpovídá 0,17 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Údaje z interakční studie zahrnující Vectibix a irinotekan u pacientů s mCRC ukázaly, že farmakokinetické vlastnosti irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38 se nemění, když jsou léčivé přípravky podávány souběžně. Výsledky křížového porovnání studií ukazují, že režimy obsahující irinotekan (IFL nebo FOLFIRI) nemají na farmakokinetické vlastnosti panitumumabu žádný vliv.
Vectibix nemá být podáván v kombinaci s chemoterapií IFL nebo s chemoterapií obsahující bevacizumab. Když byl panitumumab podáván v kombinaci s IFL, byl pozorován vysoký výskyt závažného průjmu (viz bod 4.4) a u kombinace panitumumabu s bevacizumabem a chemoterapií byla pozorována zvýšená toxicita a úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).
Kombinace přípravku Vectibix s chemoterapií obsahující oxaliplatinu je kontraindikována u pacientů s mCRC s mutací RAS nebo u těch, u nichž RAS status mCRC není znám. U pacientů s tumory
s mutací RAS léčených panitumumabem a FOLFOX bylo v klinické studii pozorováno zkrácení přežití bez progrese onemocnění a celkového času přežití (viz body 4.4 a 5.1).
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání přípravku Vectibix těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Receptory epidermálního růstového faktoru (EGFR) se podílejí na regulaci prenatálního vývoje a mohou být nezbytné pro normální organogenezi, proliferaci a diferenciaci vyvíjejícího se embrya. Vectibix má proto potenciálně škodlivý účinek na plod, je-li podáván těhotným ženám.
Je známo, že lidský IgG prostupuje placentární barierou, panitumumab může být proto přenášen od matky k vyvíjejícímu se plodu. Ženy v reprodukčním věku musí proto v průběhu léčby přípravkem Vectibix a dále po dobu 2 měsíců od podání poslední dávky používat vhodnou antikoncepční metodu. Je-li Vectibix podáván během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby tímto přípravkem, musí být poučena o potenciálním riziku potratu nebo potenciálním nebezpečí pro plod.
Kojení
Není známo, zda se panitumumab u člověka vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG se vylučuje do lidského mateřského mléka, může být do mateřského mléka vylučován i panitumumab. Schopnost absorpce a škodlivé účinky po perorálním použití přípravku nejsou známy. Doporučuje se, aby žena v průběhu léčby přípravkem Vectibix a po dobu 2 měsíců od podání poslední dávky nekojila.
Fertilita
Studie na zvířatech ukázaly reverzibilní účinky na menstruační cyklus a sníženou fertilitu opičích samic (viz bod 5.3). Panitumumab může ovlivnit schopnost žen otěhotnět.
Přípravek Vectibix může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacient zaznamená příznaky, které souvisejí s léčbou a mají vliv na jeho zrak a/nebo schopnost soustředit se a reagovat, doporučuje se, aby do ústupu těchto příznaků neřídil a nepoužíval stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Na podkladě analýzy pacientů s mCRC ve všech klinických hodnoceních léčených přípravkem Vectibix v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií (n = 2 224) bylo zjištěno, že nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou kožní reakce, které se vyskytují přibližně u 94 % pacientů. Tyto reakce souvisejí s farmakologickým účinkem přípravku Vectibix a jsou většinou mírného nebo středně závažného charakteru, těžkých reakcí je asi 23 % (stupeň 3) a život ohrožujících < 1 % (stupeň 4).
Klinická léčba kožních reakcí včetně doporučení ohledně úpravy dávky viz bod 4.4.
Velmi často hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥ 20 % pacientů byly gastrointestinální příznaky [průjem (46 %), nauzea (39 %), zvracení (26 %), zácpa (23 %) a bolest břicha (23 %)]; celkové potíže [únava (35 %), pyrexie (21 %)]; poruchy metabolismu a výživy [snížená chuť k jídlu (30 %)]; infekce a infestace [paronychie (20 %)]; poruchy kůže a podkožní tkáně [vyrážka (47 %), akneiformní dermatitida (39 %), pruritus (36 %), erytém (33 %) a suchá kůže (21 %)].
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Údaje o nežádoucích účincích v níže uvedené tabulce pocházejí z klinických studií od pacientů
s mCRC, kteří používali panitumumab v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií (n = 2 224)
a ze spontánních hlášení. Uvnitř každé ze skupin, seřazených podle frekvence výskytu, jsou nežádoucí účinky uváděny podle závažnosti v sestupném pořadí.
| Nežádoucí účinky | |||
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Velmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) | Méně časté(≥ 1/1 000 až < 1/100) |
| Infekce a infestace | Zánět spojivek Paronychium1 | Pustulózní vyrážka Celulitida1Infekce močových cest Folikulitida Lokalizovaná infekce | Infekce okaInfekce očních víček |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | Leukopenie | |
| Poruchy imunitního systému | Přecitlivělost1 | Anafylaktická reakce2 | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypokalemie Hypomagnesemie Snížená chuť k jídlu | Hypokalcemie Dehydratace Hyperglykemie Hypofosfatemie | |
| Psychiatrické poruchy | Nespavost | Úzkost | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy Závratě | ||
| Nežádoucí účinky | |||
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Velmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) | Méně časté(≥ 1/1 000 až < 1/100) |
| Poruchy oka | Blefaritida Růst řas Zvýšené slzeníOční hyperémie Suchost oka Svědění oka Podráždění oka | Ulcerózní keratitida1,4Keratitida1Dráždění očních víček | |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | Cyanóza | |
| Cévní poruchy | Hluboká žilní trombóza HypotenzeHypertenze Návaly horka | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dušnost Kašel | Plicní embolie Epistaxe | Intersticiální plicní nemoc3 Bronchospasmus Suchost nosních sliznic |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem1 Nauzea Zvracení Bolesti břicha Stomatitida Zácpa | Rektální krvácení Suchost v ústech Dyspepsie Aftózní vřed Zánět rtuGastroezofageální reflux | Popraskané rty Suché rty |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně1 | Akneiformní dermatitida VyrážkaErytém Svědění Suchost kůže Praskliny kůže Akné Alopecie | Kožní vřed Odlupování kůže Exfoliativní vyrážka Dermatitida Papulózní vyrážka Svědivá vyrážka Erytematózní vyrážkaGeneralizovaná vyrážka Makulózní vyrážka Makulopapulózní vyrážka Kožní lézeKožní toxicita Strup Hypertrichóza Lámavost nehtů Onemocnění nehtů HyperhidrózaSyndrom palmo-plantární erytrodysestezie | Toxická epidermální nekrolýza1,4 Stevensův-Johnsonův syndrom1,4Nekróza kůže1,4 Angioedém1 Hirsutismus Zarůstání nehtů Onycholýza |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad | Bolest končetin | |
| Nežádoucí účinky | |||
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Velmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) | Méně časté(≥ 1/1 000 až < 1/100) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pyrexie Astenie Zánět sliznicPeriferní edém | Bolest na hrudi Bolest Zimnice | |
| Vyšetření | Úbytek tělesné hmotnosti | Snížení hladiny magnézia v krvi | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Reakce spojené s infuzí1 | ||
1 Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže
2 Viz bod 4.4 Reakce spojené s infuzí
3 Viz bod 4.4 Plicní komplikace
4 Kožní nekróza, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a ulcerózní keratitida jsou nežádoucí účinky panitumumabu, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. V případě těchto nežádoucích účinků byla kategorie maximální frekvence odhadnuta z horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro bodový odhad založený na regulačních pokynech pro odhad frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení.
Maximální frekvence odhadnutá z horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro bodový odhad, tj. 3/2 224 (nebo 0,13 %).
Profil bezpečnosti přípravku Vectibix v kombinaci s chemoterapií odpovídal uvedeným nežádoucím účinkům přípravku Vectibix (v monoterapii) a toxicitám souběžného chemoterapeutického režimu. Nebyly pozorovány žádné nové toxicity ani zhoršení předtím zjištěných toxicit mimo očekávané dodatečné účinky. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly kožní reakce u pacientů, kterým byl podáván panitumumab v kombinaci s chemoterapií. Mezi další toxicity, u nichž byla shledána vyšší frekvence výskytu oproti monoterapii, patří hypomagnezemie, průjem a stomatitida. Tyto toxicity vzácně vedly k úplnému vysazení přípravku Vectibix nebo chemoterapie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální poruchy
Průjem, pokud byl uváděn, byl většinou hodnocen jako mírný nebo středně závažného charakteru.
Těžký průjem (stupeň 3 a 4) byl hlášen u 2 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Vectibix
v monoterapii, a u 16 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Vectibix v kombinaci s chemoterapií. U pacientů s výskytem průjmu a dehydratace bylo hlášeno akutní renální selhání (viz bod 4.4).
Reakce spojené s infuzí
Reakce spojené s infuzí (vyskytující se během 24 hodin po podání některé infuze), kam mohou patřit známky a příznaky jako zimnice, horečka nebo dušnost, byly v klinických studiích (n = 2 224)
s monoterapií a kombinovanou terapií mCRC hlášeny u přibližně 1 % pacientů léčených přípravkem Vectibix, přičemž závažných (stupeň 3 a 4) bylo 0,3 %.
U jednoho pacienta s rekurentním a metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, léčeného v klinické studii přípravkem Vectibix, se objevil fatální angioedém. K fatální příhodě došlo po opakované expozici po předchozí epizodě angioedému; obě epizody se odehrály déle než 24 hodin po podání (viz body 4.3 a 4.4). Během postmarketingového sledování byly také zaznamenány reakce přecitlivělosti více než 24 hodin po infuzi.
Léčebný postup u infuzních reakcí viz bod 4.4.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážky se většinou vyskytovaly na obličeji, horní části hrudníku a zádech, případně i na končetinách. Byly popsány infekční komplikace, včetně sepse (vzácně vedoucí k úmrtí), celulitidy a lokálních abscesů vyžadujících incizi a drenáž, vzniklé následně po těžkých reakcích kůže a podkoží. Střední doba do výskytu prvních příznaků kožní reakce byla 10 dní a střední doba do vymizení příznaků po poslední dávce přípravku Vectibix byla 31 dní.
Paronychiální záněty byly doprovázeny otokem laterálních nehtových valů u prstů na nohou a rukou.
Je známo, že kožní reakce (včetně nehtů) u pacientů léčených přípravkem Vectibix nebo jinými inhibitory EGFR jsou spojeny s farmakologickým účinkem léčby.
Ve všech klinických hodnoceních se kožní reakce vyskytly přibližně u 94 % pacientů léčených přípravkem Vectibix v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií (n = 2 224). Tyto reakce sestávaly především z vyrážky a akneiformní dermatitidy a byly většinou mírného nebo středně závažného charakteru. Těžké kožní reakce (stupeň 3) byly hlášeny u 23 % a život ohrožující reakce (stupeň 4) u < 1 % pacientů. U pacientů léčených přípravkem Vectibix byly pozorovány život ohrožující a fatální infekční komplikace včetně nekrotizující fasciitidy a sepse (viz bod 4.4).
Klinická léčba kožních reakcí včetně doporučení ohledně úpravy dávky viz bod 4.4.
Během postmarketingového sledování byly hlášeny vzácné případy kožní nekrózy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.4).
Oční toxicita
Byly hlášeny závažné případy keratitidy a ulcerózní keratitidy, které mohou mít za následek perforaci rohovky (viz bod 4.4).
Jiné zvláštní skupiny populace
U pacientů ve vyšším věku (≥ 65 let) nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti či účinnosti léčby přípravkem Vectibix v monoterapii. Zvýšený počet závažných nežádoucích reakcí v porovnání se samotnou chemoterapií byl však hlášen u starších pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Vectibix
v kombinaci s FOLFIRI (45 % versus 32 %) nebo FOLFOX (52 % versus 37 %) (viz bod 4.4). Závažné nežádoucí reakce s nejvyšším nárůstem případů zahrnovaly průjem u pacientů léčených přípravkem Vectibix v kombinaci buď s FOLFOX, nebo s FOLFIRI, a dehydrataci a plicní embolii u pacientů léčených přípravkem Vectibix v kombinaci s FOLFIRI.
Bezpečnost přípravku Vectibix u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla stanovena. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích byly testovány dávky až 9 mg/kg. Předávkování bylo uváděno po podání dávek přibližně dvojnásobných, než je doporučená léčebná dávka (12 mg/kg). Mezi pozorované nežádoucí reakce patřily kožní toxicita, průjem, dehydratace a únava a odpovídaly profilu bezpečnosti
u doporučených dávek.
Farmakologické vlastnosti - VECTIBIX 20MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FE02
Mechanismus účinku
Panitumumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka IgG2, která se s vysokou afinitou a specificitou váže na lidský EGFR. EGFR je transmembránový glykoprotein, který patří do podskupiny I typu receptorů tyrosin kináz spolu s EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 a HER4. EGFR podporuje růst buněk normálních epiteliálních tkání včetně kůže a vlasových folikulů a je exprimován různými nádorovými buňkami.
Panitumumab se váže na ligand-vázající extracelulární doménu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a inhibuje autofosforylaci receptoru indukovanou všemi známými ligandy EGFR. Vazba panitumumabu na EGFR vede k internalizaci receptoru, inhibici buněčného růstu, indukci apoptózy a snížené produkci interleukinu 8 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.
Geny KRAS a NRAS jsou velmi blízce příbuzní zástupci skupiny RAS onkogenů. Geny KRAS a NRAS kódují malé, GTP-vazebné proteiny, podílející se na signální transdukci. Různé druhy stimulů včetně těch od EGFR aktivují KRAS a NRAS, které stimulují další intracelulární proteiny a podporují tak proliferaci buněk, přežívání buněk a angiogenezi.
Aktivační mutace genů RAS se často objevují v různých lidských nádorech a podílejí se jak na onkogenezi, tak i na progresi nádorů.
Farmakodynamické účinky
Analýzy provedené in vitro a studie uskutečněné in vivo na zvířatech ukázaly, že panitumumab inhibuje růst a přežívání nádorových buněk, které exprimují EGFR. Panitumumab nevykazoval protinádorové účinky na lidské nádorové xenotransplantáty bez exprese EGFR. Pokud byl panitumumab kombinován s radiační léčbou, chemoterapií nebo jinou cílenou léčbou, byl protinádorový účinek ve studiích na zvířatech vyšší, než při použití samotné radioterapie, chemoterapie nebo jiné cílené léčby.
Je známo, že kožní reakce (včetně projevů na nehtech), pozorované u pacientů léčených přípravkem Vectibix nebo jinými inhibitory EGFR, souvisejí s farmakologickými účinky terapie (viz body 4.2
a 4.8).
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů, i zde existuje možnost imunogenity. Údaje o vzniku protilátek proti panitumumabu byly hodnoceny dvěma různými skríningovými imunologickými testy na detekci vázajících protilátek proti panitumumabu (metodou ELISA, která detekuje protilátky
s vysokou afinitou a metodou Biosensor Immunoassay, která detekuje protilátky s vysokou i nízkou afinitou). U pacientů, u nichž byly výsledky testování séra pozitivní v jednom ze skríningových imunologických testů, byla provedena in vitro biologická zkouška na detekci neutralizujících protilátek.
V monoterapii:
-
Incidence vázajících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním a přechodně pozitivních pacientů) byla < 1 % při detekci metodou ELISA (štěpení v kyselém prostředí) a 3,8 % při detekci testem Biacore;
-
Incidence neutralizujících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním a přechodně pozitivních pacientů) byla < 1 %;
-
Při porovnání s pacienty, kteří nevytvářeli protilátky, nebyla nalezena žádná spojitost mezi přítomností protilátek proti panitumumabu a farmakokinetikou, účinností či bezpečností.
V kombinaci s chemoterapií založenou na irinotekanu nebo oxaliplatině:
-
Incidence vázajících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním) byla 1 % při detekci metodou ELISA (štěpení v kyselém prostředí) a < 1 % při detekci testem Biacore;
-
Incidence neutralizujících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním) byla
< 1 %;
-
U pacientů s pozitivním testem na protilátky na Vectibix nebyly zjištěny žádné důkazy o změně bezpečnostního profilu.
Detekce vzniku protilátek závisí na citlivosti a specificitě dané metody. Pozorovaný výskyt pozitivity protilátek v testu může být ovlivněn několika faktory včetně metodiky testu, manipulace se vzorkem, času odběru vzorku, doprovodných léčivých přípravků a základního onemocnění. Porovnávání výskytu protilátek k jiným přípravkům může být proto zavádějící.
Klinická účinnost v monoterapii
Účinnost přípravku Vectibix v monoterapii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer -– mCRC), u kterých onemocnění progredovalo v průběhu chemoterapie nebo po chemoterapii, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii (585 pacientů) a ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích versus nejlepší podpůrná léčba (463 pacientů) a versus cetuximab (1 010 pacientů).
Mezinárodní randomizovaná a kontrolovaná studie byla provedena u 463 pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku exprimujícím EGFR, u kterých bylo potvrzeno selhání předchozí léčby chemoterapeutickými režimy obsahujícími oxaliplatinu a irinotekan. Tito pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro podávání přípravku Vectibix v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny
s podpůrnou léčbou bez chemoterapie (best supportive care - BSC) nebo pro léčbu BSC samotnou. Pacienti byli léčeni až do té doby, než se objevila progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Při známkách progrese u pacientů léčených pouze BSC mohli být tito pacienti přeřazeni do druhé studie a dostávat Vectibix v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny.
Primárním cílovým parametrem studie bylo PFS. Studie byla retrospektivně analyzována podle wild-type KRAS (exon 2) status versus mutantní KRAS (exon 2) status. Vzorky nádorů získané primární resekcí kolorektálního karcinomu byly vyšetřovány na přítomnost sedmi nejčastějších aktivačních mutací v kodonech 12 a 13 genu KRAS. KRAS byl u pacientů (427 (92 %)) hodnotitelný a 184 z nich mělo mutace. Výsledky účinnosti z analýzy přizpůsobené možné odchylce
z neplánovaných hodnocení jsou uvedeny v tabulce níže. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v OS u obou skupin.
Wild-type KRAS (exon 2) populace Populace s mutovaným KRAS(exon 2) Vectibix plus BSC (n = 124) BSC (n = 119) Vectibix plus BSC (n = 84) BSC (n = 100) ORR n (%) 17 % 0% 0% 0% Výskyt odpovědi (stanoveno zkoušejícím)a (95% IS) 22%(14, 32) 0%(0, 4) Stabilní onemocnění 34% 12% 12% 8% PFS Poměr rizik (95% IS) 0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880 Medián (týdny) 16,0 8,0 8,0 8,0 BSC = nejlepší podpůrná léčba IS = interval spolehlivosti
ORR = objektivní léčebná odpověď
PFS = přežití bez progrese
a u pacientů převedených na panitumumab po progresi na samotném BSC (95% IS)
V exploratorní analýze uložených vzorků nádorů z této studie mělo 11 ze 72 pacientů (15 %) s tumory s divokým typem RAS léčených panitumumabem objektivní odpověď ve srovnání s pouze 1
z 95 pacientů (1 %) s tumory s mutovaným RAS. Navíc u pacientů s nádory s divokým typem RAS byla léčba panitumumabem spojena s prodloužením PFS ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou (HR = 0,38 [95% IS: 0,27; 0,56]), nikoli však u pacientů s nádory s mutací RAS (HR = 0,98
[95% IS: 0,73; 1,31]).
Účinnost přípravku Vectibix byla také hodnocena v otevřené klinické studii u pacientů s mCRC
s divokým typem KRAS (v exonu 2). Celkem 1 010 pacientů neodpovídajících na chemoterapii bylo randomizováno 1 : 1 do ramene s přípravkem Vectibix nebo s cetuximabem s cílem prověřit, zda je Vectibix noninferiorní ve srovnání s cetuximabem. Primárním cílem bylo OS. Sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí (objective response rate: ORR).
Výsledky účinnosti této studie jsou uvedeny v tabulce níže.
Populace s KRAS divokého typu (exon 2) Vectibix(n = 499) Cetuximab(n = 500) OS Medián (měsíce) (95% IS) 10,4 (9,4; 11,6) 10,0 (9,3; 11,0) Poměr rizik (95% IS) 0,97 (0,84; 1,11) PFS Medián (měsíce) (95% IS) 4,1 (3,2; 4,8) 4,4 (3,2; 4,8) Poměr rizik (95% IS) 1,00 (0,88; 1,14) ORR n (%) (95% IS) 22 % (18 %, 26 %) 20 % (16 %, 24 %) Poměr šancí (95% IS) 1,15 (0,83; 1,58) ORR = objektivní léčebná odpověď IS = interval spolehlivosti
OS = celkové přežití
PFS = přežití bez progrese
Bezpečnostní profil panitumumabu byl celkově podobný profilu cetuximabu, zejména pokud jde
o kožní toxicitu. Reakce spojené s infuzí však byly častější u cetuximabu (13 % oproti 3 %) a poruchy iontů, obzvlášť hypomagnesemie (29 % oproti 19 %), byly častější u panitumumabu.
Klinická účinnost v kombinaci s chemoterapií
Mezi pacienty s wild-type RAS mCRC došlo u pacientů léčených panitumumabem v kombinaci
s chemoterapií (FOLFOX nebo FOLFIRI) k prodloužení PFS a OS a ke zvýšení ORR ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Pacienti s dalšími mutacemi RAS nad rámec mutací KRAS v exonu 2 neměli prospěch z kombinace panitumumabu a FOLFIRI. V kombinaci s režimem
FOLFOX prokázal panitumumab u těchto pacientů nepříznivý efekt. Mutace BRAF v exonu 15 byly nepříznivým prognostickým faktorem. Mutace BRAF nebyly prediktivním faktorem pro výsledek léčby panitumumabem v kombinaci s režimem FOLFOX nebo FOLFIRI.
První linie v kombinaci s FOLFOX
Účinnost přípravku Vectibix v kombinaci s oxaliplatinou, 5-fluoruracilem (5-FU) a leukovorinem (FOLFOX) byla hodnocena v randomizované kontrolované studii s 1 183 pacienty s mCRC, kde primárním cílovým parametrem bylo PFS. Ostatní klíčové cílové parametry zahrnovaly OS, ORR, dobu do odpovědi, dobu do progrese (time to progression: TTP) a trvání odpovědi. Studie byla prospektivně analyzována podle stavu KRAS (exon 2), který byl hodnotitelný u 93 % pacientů.
Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 641 z 656 pacientů s mCRC s divokým typem KRAS (exon 2). Vzorky nádorů s exonem 2 (kodony 12/13) KRAS divokého typu byly testovány pro další mutace RAS: KRAS na exonu 3 (kodon 61) a exonu 4 (kodony 117/146)
a NRAS na exonu 2 (kodony 12/13), exonu 3 (kodon 61) a exonu 4 (kodony 117/146) a BRAF na exonu 15 (kodon 600). Incidence těchto dalších mutací RAS v populaci s exonem 2 divokého typu KRAS činila přibližně 16 %.
Výsledky u pacientů s mCRC s divokým typem RAS a mutovaným RAS jsou uvedeny v tabulce níže.
Vectibix plus FOLFOX(měsíce) Medián (95% IS) FOLFOX(měsíce) Medián (95% IS) Rozdíl (měsíce) Poměr rizik (95% IS) Populace s RAS divokého typu PFS 10,1 7,9 2,2 0,72 (9,3; 12,0) (7,2; 9,3) (0,58; 0,90) OS 26,0 20,2 5,8 0,78 (21,7; 30,4) (17,7; 23,1) (0,62; 0,99) Populace s mutovaným RAS PFS 7,3 8,7 -1,4 1,31 (6,3; 7,9) (7,6; 9,4) (1,07; 1,60) OS 15,6 19,2 -3,6 1,25 (13,4; 17,9) (16,7; 21,8) (1,02; 1,55) IS = interval spolehlivosti OS = celkové přežití
PFS = přežití bez progrese
Následně byly identifikovány další mutace KRAS a NRAS na exonu 3 (kodon 59) (n = 7). Exploratorní analýza ukázala výsledky podobné těm z předchozí tabulky.
Kombinace s FOLFIRI
Účinnost přípravku Vectibix ve druhé linii v kombinaci s irinotekanem, 5-fluoruracilem (5-FU) a leukovorinem (FOLFIRI) byla hodnocena v randomizovaném, kontrolovaném hodnocení
1 186 pacientů s mCRC s primárním cílovým parametrem OS a PFS. Další klíčové cílové parametry zahrnovaly ORR, čas do odpovědi, TTP, a trvání léčebné odpovědi. Studie byla prospektivně analyzována podle stavu mutace KRAS (exon 2) u nádorů, který byl hodnotitelný u 91 % pacientů.
Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 586 z 597 pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) mCRC, u kterých byly testovány výše uvedené další mutace RAS a BRAF. Četnost stanovení mutací RAS/BRAF činila 85 % (1 014 z 1 186 randomizovaných pacientů). Incidence těchto dalších mutací RAS (KRAS v exonech 3, 4 a NRAS v exonech 2, 3 a 4) u pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) byla přibližně 19 %. Incidence mutací BRAF v exonu 15 činila u pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) přibližně 8 %. Výsledky účinnosti u pacientů s wild-type RAS mCRC a
s mutovaným RAS mCRC jsou uvedeny v tabulce níže.
Vectibix plus FOLFIRI(měsíce) Medián (95% IS) FOLFIRI(měsíce) Medián (95% IS) Poměr rizik (95% IS) Populace s RAS divokého typu PFS 6,4 4,6 0,70 (5,5; 7,4) (3,7; 5,6) (0,54; 0,91) OS 16,2 13,9 0,81 (14,5; 19,7) (11,9; 16,0) (0,63; 1,02) Populace s mutovaným RAS PFS 4,8 4,0 0,86 (3,7; 5,5) (3,6; 5,5) (0,70; 1,05) OS 11,8 11,1 0,91 (10,4; 13,1) (10,2; 12,4) (0,76; 1,10) IS = interval spolehlivosti OS = celkové přežití
PFS = přežití bez progrese
Účinnost přípravku Vectibix v první linii v kombinaci s FOLFIRI byla hodnocena v jednoramenné studii se 154 pacienty s primárním cílovým parametrem celková léčebná odpověď (ORR). Další klíčové cílové parametry zahrnovaly PFS, čas do odpovědi, TTP a trvání léčebné odpovědi.
Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 143 ze 154 pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) mCRC, u kterých byly testovány výše uvedené další mutace RAS. Incidence těchto dalších mutací RAS (KRAS v exonech 3, 4 a NRAS v exonech 2, 3 a 4) u pacientů s wild-type KRAS
(v exonu 2) byla přibližně 10 %.
Výsledky primární analýzy u pacientů s wild-type RAS mCRC a s mutovaným RAS mCRC jsou uvedeny v tabulce níže.
Panitumumab + FOLFIRI Wild-type RAS (n = 69) Mutovaný RAS (n = 74) ORR (%) (95% IS) 59(46; 71) 41(30; 53) Medián PFS (měsíce) (95% IS) 11,2(7,6; 14,8) 7,3(5,8; 7,5) Medián trvání léčebné odpovědi (měsíce) (95% IS) 13,0(9,3; 15,7) 5,8(3,9; 7,8) Medián TTP (měsíce) (95% IS) 13,2(7,8; 17,0) 7,3(6,1; 7,6) IS = interval spolehlivosti
ORR = objektivní léčebná odpověď PFS = přežití bez progrese
TTP = čas do progrese
První linie v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií obsahující oxaliplatinu nebo irinotekan
V randomizovaném, nezaslepeném, kontrolovaném klinickém hodnocení byla pacientům
s metastazujícím kolorektálním karcinomem v první linii léčby podávána chemoterapie (FOLFOX nebo FOLFIRI) a bevacizumab zároveň s panitumumabem nebo bez něj (n = 1 053, [z toho v kohortě s oxaliplatinou 823, v kohortě s irinotekanem 230]). Léčba panitumumabem byla přerušena kvůli statisticky signifikantnímu snížení PFS pacientů léčených panitumumabem zjištěnému v předběžné analýze.
Hlavním cílem studie bylo srovnání PFS ve skupině oxaliplatiny. V závěrečné analýze činil poměr rizik pro PFS 1,27 (95% IS: 1,06; 1,52). Střední hodnota PFS činila ve skupině dostávající panitumumab 10,0 měsíců (95% IS: 8,9; 11,0) a ve skupině nedostávající panitumumab 11,4 (95% IS: 10,5; 11,9) měsíců. Ve skupině panitumumabu došlo k nárůstu mortality. Poměr rizik pro celkové přežití byl 1,43 (95% IS: 1,11; 1,83). Střední hodnota celkového přežití byla ve skupině panitumumabu 19,4 (95% IS: 18,4; 20,8) a ve skupině bez panitumumabu 24,5 (95% IS: 20,4; 24,5).
Další analýza dat účinnosti podle statutu KRAS (exon 2) neidentifikovala podskupinu pacientů, kteří měli prospěch z panitumumabu v kombinaci s chemoterapií, založenou na oxaliplatině nebo irinotekanu, a bevacizumabem. Pro podmnožinu s KRAS divokého typu (wild-type) skupiny léčené oxaliplatinou činil poměr rizik pro PFS 1,36 s 95% IS: 1,04-1,77. U podmnožiny s mutantním KRAS byl poměr rizik pro PFS 1,25 s 95% IS: 0,91-1,71. U podmnožiny s KRAS divokého typu (wild-type) byl u skupiny léčené oxaliplatinou pozorován trend celkového přežití, zvýhodňující kontrolní skupinu (poměr rizik = 1,89; 95% IS: 1,30; 2,75). Trend k horšímu přežití byl také pozorován u panitumumabu ve skupině irinotekanu (poměr rizik = 1,42; 95% IS: 0,77; 2,62) bez ohledu na stav mutace KRAS.
Celkově je léčba panitumumabem v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem spojena s nepříznivým profilem přínos/riziko nezávisle na přítomnosti mutace KRAS v nádoru.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vectibix u všech podskupin pediatrické populace u kolorektálního karcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Vectibix podávaný ve formě monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií vykazuje nelineární farmakokinetiku.
Po jednorázové dávce panitumumabu ve formě 1hodinové infuze vzrostla plocha pod křivkou (plazmatické koncentrace léku) (AUC) více než je úměrné dávce a clearance (CL) panitumumabu klesla ze 30,6 na 4,6 ml/kg/den při zvýšení dávky z 0,75 na 9 mg/kg. Při dávkách nad 2 mg/kg však AUC panitumumabu vzrůstá úměrně dávce.
Při dodržení doporučeného dávkování (6 mg/kg jednou za 2 týdny ve formě jednohodinové infuze) dosáhly koncentrace panitumumabu ustálených hodnot (steady-state) při třetí infuzi s průměrnou
(± Standardní odchylka [SD]) maximální koncentrací 213 ± 59 µg/ml (peak) a minimální koncentrací 39 ± 14 µg/ml (trough). Průměrná hodnota (± SD) AUC0-tau činila 1 306 ± 374 µg•den/ml a průměrná hodnota CL byla 4,9 ± 1,4 ml/kg/den. Eliminační poločas byl přibližně 7,5 dne (v rozmezí od 3,6
do 10,9 dne).
Populační farmakokinetická analýza zkoumala potenciální účinky vybraných kovariát na farmakokinetiku panitumumabu. Výsledky naznačují, že věk (21-88), pohlaví, rasa, hepatální a renální funkce, chemoterapeutika a intenzita membránového barvení na EGFR (1+, 2+, 3+) v nádorových buňkách neměly žádný zřetelný vliv na farmakokinetiku panitumumabu.
Studie hodnotící farmakokinetiku panitumumabu u pacientů s poškozením ledvin nebo jater nebyly provedeny.
Farmaceutické údaje - VECTIBIX 20MG/ML
Chlorid sodný
Trihydrát natrium-acetátu
Ledová kyselina octová (pro úpravu pH) Voda pro injekci.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Injekční lahvička
3 roky.
Naředěný roztok
Vectibix neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické látky. Přípravek má být použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a tato doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C. Naředěný roztok nesmí být zmrazen.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička ze skla třídy I s elastomerovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a odtrhovacím plastovým víčkem.
Jedna injekční lahvička obsahuje buď 100 mg panitumumabu v 5 ml, nebo 400 mg panitumumabu ve 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok.
Balení: 1 injekční lahvička.
Vectibix je určen pouze k jednorázovému použití. Vectibix se má ředit fyziologickým roztokem o koncentraci 9 mg/ml (0,9 % NaCl), infuzní roztok má za aseptických podmínek připravovat zdravotnický pracovník. Injekční lahvičkou netřeste ani prudce netřepejte. Vectibix před podáním prohlédněte. Roztok má být bezbarvý a může obsahovat viditelné průsvitné až bílé amorfní bílkovinné částice (které budou odstraněny in-line filtrací). Vectibix nepodávejte, pokud jeho vzhled neodpovídá výše uvedenému popisu. Použijte pouze injekční hypodermickou podkožní jehlu o průsvitu 21 gauge nebo menší, odeberte potřebné množství přípravku Vectibix pro dávku 6 mg/kg. K odběru obsahu injekční lahvičky nepoužívejte pomůcky bez jehly (např. adaptér na injekční lahvičku). Nařeďte na celkový objem 100 ml. Výsledná koncentrace roztoku nemá přesáhnout 10 mg/ml. Dávky větší než
1 000 mg musí být naředěny ve 150 ml fyziologického roztoku o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 4.2). Naředěný roztok se má promíchat opatrným obracením, s roztokem netřepejte.
Přípravek Vectibix musí být podáván za použití in-line filtru s nízkou vazbou bílkovin (0,2 nebo 0,22 mikrometru) periferní kanylou nebo zavedeným katétrem.
Mezi přípravkem Vectibix a injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) v polyvinylchloridových nebo polyolefinových sáčcích nebyla doposud zaznamenána žádná inkompatibilita.
Injekční lahvičku a veškerou tekutinu zbývající v injekční lahvičce po jednom použití zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.