VARGATEF 150MG Měkká tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - VARGATEF 150MG
Přípravek Vargatef je v kombinaci s docetaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím nebo lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), histologicky prokázaným adenokarcinomem, po chemoterapii první linie.
Léčbu přípravkem Vargatef má zahajovat a vést lékař, který má zkušenosti s použitím protinádorové léčby.
Dávkování
Doporučená dávka nintedanibu je 200 mg dvakrát denně podaných s odstupem přibližně 12 hodin v den 2 až 21 standardního 21denního cyklu léčby docetaxelem.
Přípravek Vargatef nelze užít v týž den, kdy je podána chemoterapie docetaxelem (= den 1). Jestliže dojde k vynechání dávky nintedanibu, je jeho podávání třeba obnovit podáním doporučené dávky v následujícím plánovaném termínu. Vynechaná dávka se nemá nahradit zvýšením jednotlivé denní dávky nintedanibu nad doporučenou dávku. Doporučená maximální denní dávka 400 mg se nemá překročit.
Pacienti mohou pokračovat v léčbě nintedanibem po ukončení podávání docetaxelu tak dlouho, dokud lze pozorovat klinický přínos, nebo do doby, kdy se objeví nepřijatelná toxicita.
Dávkování, způsoby podávání a změny dávek docetaxelu prosím vyhledejte v příslušných informacích o docetaxelu.
Úpravy dávky
Jako úvodní opatření k zvládání nežádoucích účinků (viz tabulky 1 a 2) je třeba léčbu nintedanibem přerušit do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě (stupeň 1 nebo výchozí stav).
V léčbě lze pokračovat podáváním nižších dávek nintedanibu. Doporučuje se dávku upravovat postupně po 100 mg denně (tedy snížení o 50 mg na jednu dávku), v závislosti na bezpečnosti a snášenlivosti každého pacienta, jak je uvedeno v tabulce 1 a tabulce 2.
V případě, že nežádoucí účinek/účinky přetrvávají, tedy pokud pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denně, léčbu přípravkem Vargatef je třeba trvale ukončit. V případě specifických zvýšení hladin aspartátaminotransferázy (AST) / alaninaminotransferázy (ALT) na > 3 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) současně se zvýšením celkového bilirubinu na
≥ 2 × ULN a alkalické fosfatázy (ALKP) < 2 × ULN (viz tabulka 2) je třeba léčbu přípravkem Vargatef přerušit. Pokud není zjištěna jiná příčina, je třeba léčbu přípravkem Vargatef trvale ukončit (viz rovněž bod 4.4).
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku Vargatef (nintedanib) v případě výskytu průjmu, zvracení a jiných nehematologických nebo hematologických nežádoucích účinků
| Nežádoucí účinek dle CTCAE* | Úprava dávky |
| Průjem stupně ≥ 2 po dobu delší než 7 po sobě | Po přerušení léčby a zlepšení na stupeň 1 nebo výchozí stav, snížení dávky z 200 mg dvakrát denně na 150 mg dvakrát denně a – jestliže je2. snížení dávky považováno za nutné – ze150 mg dvakrát denně na 100 mg dvakrát denně. |
| následujících dnů, přestože byla podána | |
| protiprůjmová léčba | |
| NEBO | |
| Průjem stupně ≥ 3, přestože byla podána | |
| protiprůjmová léčba | |
| Zvracení stupně ≥ 2 | |
| A/NEBO | |
| Nauzea stupně ≥ 3, | |
| přestože byla podána antiemetická léčba | |
| Ostatní nehematologické nebo hematologické | |
| nežádoucí účinky stupně ≥ 3 |
* CTCAE: obecná terminologická kritéria nežádoucích příhod (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky přípravku Vargatef (nintedanib) v případě zvýšených hladin AST a/nebo ALT a bilirubinu
| Zvýšení hladin AST/ALT a bilirubinu | Úprava dávky |
| Zvýšení hladin AST a/nebo ALT na> 2,5 × ULN současně se zvýšením celkového bilirubinu na ≥ 1,5 × ULNNEBOZvýšení hladin AST a/nebo ALT na > 5 × ULN | Po přerušení léčby a návratu hodnot aminotransferáz na ≤ 2,5 × ULN současněs hodnotami bilirubinu k normálu, snížení dávky z 200 mg dvakrát denně na 150 mg dvakrát denně a – jestliže je 2. snížení dávky považováno za nutné – ze 150 mg dvakrát denněna 100 mg dvakrát denně. |
| Zvýšení hladin AST a/nebo ALT na > 3 × ULN současně s nárůstem celkového bilirubinu na≥ 2 × ULN a ALKP < 2 × ULN | Pokud není zjištěna jiná příčina, je třeba léčbu přípravkem Vargatef trvale ukončit. |
AST: aspartátaminotransferáza; ALT: alaninaminotransferáza
ALKP: alkalická fosfatáza; ULN: horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal)
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vargatef u dětí ve věku 0-18 let nebyly stanoveny.
Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů nebyly celkově zjištěny rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.
V pivotním klinickém hodnocení 1199.13 bylo 85 pacientů (12,9 % pacientů s histologicky prokázaným adenokarcinomem) ve věku ≥ 70 let (medián věku: 72 let, rozpětí: 70-80 let) (viz bod 5.1).
U starších pacientů není třeba upravovat úvodní dávku (viz bod 5.2).
Rasa a tělesná hmotnost
Na základě populačních farmakokinetických (FK) analýz není nutné a priori upravovat dávku přípravku Vargatef (viz bod 5.2). U pacientů černošské a afroamerické rasy jsou k dispozici jen omezené údaje o bezpečnosti.
Porucha funkce ledvin
Ledvinami je vyloučeno méně než 1 % jednotlivé dávky nintedanibu (viz bod 5.2). U pacientů
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat úvodní dávku. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyly u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) studovány.
Porucha funkce jater
Nintedanib je vylučován převážně žlučí a stolicí (> 90 %). U pacientů s poruchou funkce jater se expozice zvýšila (skóre A dle Childa a Pugha, skóre B dle Childa a Pugha, viz bod 5.2). Na základě klinických údajů není u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) nutné upravovat úvodní dávku. K dispozici jsou jen omezené údaje týkající se bezpečnosti od 9 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha), které nestačí k charakterizování této populace. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyly studovány u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha). Léčba pacientů se středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater přípravkem Vargatef se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Tobolky přípravku Vargatef musí být užívány perorálně, pokud možno s jídlem, spolknuty celé s vodou a nesmějí se žvýkat. Tobolka se nemá otevírat ani drtit (viz bod 6.6).
Hypersenzitivita na nintedanib, na arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Gastrointestinální poruchy
Průjem byl nejčastěji hlášeným gastrointestinálním nežádoucím účinkem, přičemž se objevoval v úzké časové souvislosti s podáním docetaxelu (viz bod 4.8). V klinickém hodnocení LUME-Lung 1 (viz bod 5.1) měla většina pacientů mírný až středně závažný průjem.
Po uvedení nintedanibu na trh byly hlášeny závažné případy průjmu vedoucího k dehydrataci
a poruchám rovnováhy elektrolytů. Průjem je třeba při prvních známkách léčit adekvátní hydratací a léčivými přípravky proti průjmu, například loperamidem, přičemž může být nutné přerušit léčbu, snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Vargatef (viz bod 4.2).
Nauzea a zvracení, většinou mírné nebo středně závažné intenzity, byly často hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8). Přestože je poskytnuta odpovídající podpůrná péče, může být nutné přerušit léčbu, snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Vargatef (viz
bod 4.2). Jako podpůrnou péči při výskytu nauzey a zvracení lze použít léčivé přípravky
s antiemetickými vlastnostmi, např. glukokortikoidy, antihistaminika nebo antagonisty 5-HT3 receptoru, a adekvátní hydrataci.
V případě dehydratace je nutné podávat elektrolyty a tekutiny. V případě výskytu příslušných gastrointestinálních nežádoucích příhod je třeba sledovat plazmatické hladiny elektrolytů. Může být nutné léčbu přerušit, snížit dávku nebo léčbu přípravkem Vargatef ukončit (viz bod 4.2).
Neutropenie a sepse
V porovnání s monoterapií docetaxelem byla u pacientů léčených přípravkem Vargatef v kombinaci s docetaxelem pozorována vyšší frekvence neutropenie stupně ≥ 3 dle CTCAE.
Byly pozorovány následné komplikace, jako je sepse či febrilní neutropenie (včetně případů s fatálními následky).
Během léčby, obzvláště během kombinované léčby s docetaxelem, je třeba sledovat krevní obraz. Úplný krevní obraz pacientů, kterým je podávána léčba nintedanibem v kombinaci s docetaxelem, je třeba často sledovat na začátku každého léčebného cyklu a kolem nejnižších hladin, a dle klinické indikace po podání posledního cyklu kombinované terapie.
Funkce jater
Vzhledem ke zvýšené expozici se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa
a Pugha) může zvýšit riziko nežádoucích příhod (viz body 4.2 a 5.2). K dispozici jsou omezené údaje týkající se bezpečnosti u 9 pacientů s hepatocelulárním karcinomem a středně těžkou poruchou funkce jater, klasifikovanou jako skóre B dle Childa a Pugha. Přestože se u těchto pacientů neobjevila žádná neočekávaná bezpečnostní hlášení, data nejsou dostatečná k vytvoření doporučení k léčbě pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Účinnost nintedanibu nebyla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) zkoumána. Bezpečnost, účinnost
a farmakokinetika nintedanibu nebyly studovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha). Léčba přípravkem Vargatef se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 4.2).
Při léčbě nintedanibem byly pozorovány případy lékem indukovaného poškození jater včetně závažného poškození jater s fatálními následky. Zvýšení hladin jaterních enzymů (ALT, AST, ALKP, gamaglutamyltransferáza (GGT)) a bilirubinu bylo ve většině případů po snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku reverzibilní.
Před zahájením kombinované léčby přípravkem Vargatef s docetaxelem je třeba vyšetřit hladiny aminotransferáz, ALKP a bilirubinu. Hodnoty je třeba sledovat na základě klinické indikace nebo
periodicky v průběhu léčby, tedy na začátku každého léčebného cyklu v kombinační fázi
s docetaxelem, a měsíčně, jeli po ukončení podávání docetaxelu přípravek Vargatef nadále podáván jako monoterapie.
Jsou-li naměřena relevantní zvýšení hladin jaterních enzymů, může být nutné přerušit léčbu, snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Vargatef (viz bod 4.2). Je třeba vyšetřit jiné možné příčiny zvýšení hladin jaterních enzymů a podle potřeby provést příslušná opatření. V případě specifických změn hodnot jaterních testů (AST/ALT > 3 × ULN; celkový bilirubin ≥ 2 × ULN a ALKP < 2 × ULN) je léčbu přípravkem Vargatef třeba přerušit. Pokud není zjištěna jiná příčina, je třeba léčbu přípravkem Vargatef trvale ukončit (viz bod 4.2).
Pacienti s nízkou tělesnou hmotností (< 65 kg), asijská populace a ženy jsou vystaveni vyššímu riziku zvýšení hladin jaterních enzymů. Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem pacientů, což může také vést ke zvýšenému riziku rozvoje vyšších hladin jaterních enzymů (viz bod 5.2).
Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty s těmito rizikovými faktory.
Funkce ledvin
Po podání nintedanibu byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin / renálního selhání, v některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8).
Během léčby nintedanibem je třeba pacienty sledovat a zvláštní pozornost přitom věnovat pacientům vykazujícím rizikové faktory poruchy funkce ledvin / renálního selhání. Pokud dojde k poruše funkce ledvin / renálnímu selhání, je třeba zvážit úpravu léčby (viz bod 4.2, Úpravy dávky).
Krvácení
Inhibice VEGFR může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení. V klinickém hodnocení (LUME-Lung 1; viz bod 5.1) s přípravkem Vargatef byla frekvence krvácení v obou léčebných ramenech srovnatelná (viz bod 4.8). Mírná až středně závažná epistaxe představovala nejčastější
krvácivou příhodu. Většina fatálních krvácivých příhod byla spojena s nádorem. Nevyskytly se žádné rozdíly v krvácení do dýchacích cest či fatálním krvácení a nebylo nahlášeno žádné intracerebrální krvácení.
Pacienti s nedávným plicním krvácením (> 2,5 ml červené krve), stejně jako pacienti s centrálně lokalizovanými nádory s radiologicky potvrzenou lokální invazí do velkých krevních cév nebo radiologicky prokázanými kavitujícími nebo nekrotickými nádory, byli z klinických hodnocení vyřazeni. Proto se nedoporučuje tyto pacienty léčit přípravkem Vargatef.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nezávažné a závažné příhody krvácení, z nichž některé vedly k úmrtí. Tyto příhody krvácení se objevily jak u pacientů, kteří užívali antikoagulancia nebo jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat krvácení, tak u těch, kteří je neužívali (údaje z klinických hodnocení jsou uvedeny též v bodě „Terapeutická antikoagulace“ níže). V případě krvácení je na základě klinické rozvahy třeba zvážit úpravu dávky, přerušení léčby nebo její ukončení (viz bod 4.2). Příhody krvácení v době po uvedení přípravku na trh zahrnují zejména orgány gastrointestinálního, respiračního a centrálního nervového systému, přičemž nejčastěji postižen bývá respirační systém.
Terapeutická antikoagulace
Pro pacienty s dědičnou predispozicí ke krvácení ani pacienty, kterým byly před zahájením léčby přípravkem Vargatef (zkušenosti po uvedení přípravku na trh viz bod „Krvácení‟ výše) podávány plné dávky antikoagulační léčby, nejsou z klinických hodnocení k dispozici žádné údaje. U pacientů na chronické nízkodávkové terapii nízkomolekulárními hepariny nebo kyselinou acetylsalicylovou nebyla zjištěna zvýšená frekvence krvácení. Pacienti, u nichž došlo k rozvoji tromboembolických příhod během léčby a u kterých bylo nutné použít antikoagulační léčbu, mohli pokračovat v léčbě přípravkem Vargatef a neprokázala se u nich zvýšená frekvence krvácivých příhod. U pacientů, kteří souběžně užívají antikoagulační léčbu, například warfarin nebo fenprokumon, je třeba pravidelně sledovat případný výskyt změn protrombinového času, mezinárodního normalizovaného poměru (INR)
a epizod klinického krvácení.
Mozkové metastázy Stabilní mozkové metastázy
U pacientů s adekvátně předléčenými mozkovými metastázami, které byly stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před zahájením léčby přípravkem Vargatef, nebyla zjištěna zvýšená frekvence cerebrálního krvácení. U těchto pacientů je však třeba pečlivě sledovat případný výskyt známek a příznaků cerebrálního krvácení.
Aktivní mozkové metastázy
Pacienti s aktivními mozkovými metastázami byli vyřazeni z klinických hodnocení a není doporučeno je léčit přípravkem Vargatef.
Venózní tromboembolie
U pacientů léčených přípravkem Vargatef existuje zvýšené riziko venózní tromboembolie, včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy. U pacientů je třeba pečlivě sledovat případný výskyt tromboembolických příhod. Opatrnost je nutná zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro vznik tromboembolických příhod. Léčbu přípravkem Vargatef je třeba ukončit u pacientů s život ohrožujícími venózními tromboembolickými reakcemi.
Arteriální tromboembolické příhody
V klinickém hodnocení 1199.13 fáze 3 (LUME-Lung 1) byla frekvence arteriálních tromboembolických příhod v obou léčebných ramenech srovnatelná. Pacienti s nedávnou anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli z tohoto klinického hodnocení vyřazeni.
U pacientů s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) léčených monoterapií nintedanibem však byla pozorována zvýšená frekvence arteriálních tromboembolických příhod. Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, včetně pacientů se známou koronární nemocí. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek nebo příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení léčby.
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Vargatef toto riziko pečlivě zvážit.
Gastrointestinální perforace a ischemická kolitida
V klinickém hodnocení byla frekvence gastrointestinálních perforací v léčebných ramenech srovnatelná. Na základě mechanismu účinku však pacienti léčení přípravkem Vargatef mohou mít zvýšené riziko gastrointestinálních perforací. Po uvedení přípravku na trh byly u nintedanibu hlášeny případy gastrointestinálních perforací a ischemické kolitidy, některé z nich s fatálními následky.
Obzvláštní opatrnost je zapotřebí při léčbě pacientů po předchozí operaci břicha nebo s nedávnou anamnézou perforace dutých orgánů. Léčbu přípravkem Vargatef je proto možné zahájit nejdříve za 4 týdny po velkém operačním výkonu. U pacientů, u kterých dojde ke gastrointestinální perforaci, je třeba léčbu přípravkem Vargatef trvale ukončit. Pokud se u pacienta rozvine ischemická kolitida, má být podávání přípravku Vargatef ukončeno. Ve výjimečných případech lze přípravek Vargatef začít znovu podávat po úplném odeznění ischemické kolitidy a po pečlivém zvážení pacientova stavu
a dalších rizikových faktorů.
Proteinurie v nefrotickém rozmezí
V období po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů proteinurie v nefrotickém rozmezí. Histologický nález v jednotlivých případech odpovídal glomerulární mikroangiopatii
s přítomností renálních trombů či bez nich. Po vysazení přípravku Vargatef bylo pozorováno vymizení příznaků. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek nebo příznaků nefrotického syndromu, je třeba zvážit přerušení léčby.
Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES)
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES).
PRES je neurologické onemocnění (potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí), které se může projevovat bolestí hlavy, hypertenzí, poruchami zraku, záchvaty (křečemi), letargií, zmateností
a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, a může být fatální. PRES byl hlášen u dalších inhibitorů VEGF.
Při podezření na PRES musí být léčba nintedanibem ukončena. Zkušenosti s opětovným zahájením léčby nintedanibem u pacientů s předchozím výskytem PRES nejsou k dispozici, a proto má být znovuzahájení léčby ponecháno na rozhodnutí lékaře.
Komplikace při hojení ran
Na základě mechanismu účinku může nintedanib narušit hojení ran. V klinickém hodnocení LUME-Lung 1 nebyla zjištěna zvýšená frekvence narušeného hojení ran. Nebyla provedena žádná
klinická hodnocení, která by zkoumala specificky účinek nintedanibu na hojení ran. Léčbu přípravkem Vargatef je proto možné zahájit nebo – v případě perioperativního přerušení – obnovit pouze na základě klinického zvážení adekvátního hojení.
Vliv na QT interval
V programu klinického hodnocení nebylo u nintedanibu zjištěno žádné prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že u několika jiných inhibitorů tyrosinkinázy je znám účinek na QT interval, při podávání nintedanibu pacientům, u kterých může dojít k prodloužení QTc intervalu, je třeba opatrnosti.
Alergická reakce
Je známo, že potraviny obsahující sóju způsobují u osob s alergií na sóju alergické reakce, včetně závažné anafylaxe. U pacientů se známou alergií na proteiny obsažené v arašídech existuje zvýšené riziko závažných reakcí na přípravky obsahující sóju.
Zvláštní populace
V klinickém hodnocení 1199.13 (LUME-Lung 1) byla u pacientů léčených nintedanibem
a docetaxelem, jejichž tělesná hmotnost byla nižší než 50 kg, vyšší frekvence závažných nežádoucích příhod než u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg; počet pacientů, jejichž tělesná hmotnost byla nižší než 50 kg, však byl nízký. Doporučuje se proto pečlivě sledovat pacienty s tělesnou hmotností
< 50 kg.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Glykoprotein P (P-gp)
Nintedanib je substrát P-gp (viz bod 5.2). Ve specifické lékové interakční studii došlo při současném podávání se silným inhibitorem P-gp ketokonazolem ke zvýšení expozice nintedanibu 1,61krát vzhledem k AUC a 1,83krát vzhledem k Cmax. V lékové interakční studii se silným induktorem P-gp rifampicinem došlo při současném podávání s rifampicinem v porovnání s podáváním samotného nintedanibu k poklesu expozice nintedanibu na 50,3 % vzhledem k AUC a na 60,3 % vzhledem
k Cmax. Při současném podávání s nintedanibem mohou silné inhibitory P-gp (např. ketokonazol nebo erythromycin) zvýšit expozici nintedanibu. V takových případech je třeba pečlivě sledovat, zda pacienti nintedanib snášejí. Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Vargatef (viz bod 4.2).
Silné induktory P-gp (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nintedanibu. Současné podávání s nintedanibem je třeba pečlivě zvážit.
Cytochromové (CYP) enzymy
CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře. V předklinických studiích nintedanib a jeho metabolity, volná kyselá frakce BIBF 1202 a její glukuronid BIBF 1202,
neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP (viz bod 5.2). Pravděpodobnost lékových interakcí s nintedanibem na základě CYP metabolismu je proto považována za nízkou.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Současné podávání nintedanibu s docetaxelem (75 mg/m2) nezměnilo ve významné míře farmakokinetiku ani jednoho léčivého přípravku.
Současné podávání nintedanibu s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky nezměnilo ve významné míře farmakokinetiku perorálně podávaných antikoncepčních přípravků (viz bod 5.2).
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Nintedanib může poškozovat lidský plod (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby se v době, kdy jsou léčeny přípravkem Vargatef, vyhnuly otěhotnění a aby používaly vysoce účinné metody antikoncepce při zahájení léčby, během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Vargatef. Nintedanib nemá významný vliv na plazmatickou expozici ethinylestradiolu
a levonorgestrelu (viz bod 5.2). Účinnost perorálně podávaných hormonálních antikoncepčních přípravků může být snížena zvracením a/nebo průjmem či jinými stavy, které ovlivňují absorpci. Ženy, které užívají perorálně podávané hormonální antikoncepční přípravky a u nichž se zmíněné stavy objevily, je třeba poučit, aby používaly alternativní vysoce účinné antikoncepční prostředky.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Vargatef těhotným ženám nejsou k dispozici, ale předklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu této léčivé látky (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že nintedanib může poškozovat také lidský plod, lze jej v těhotenství podávat, pouze pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu. Těhotenský test je třeba provést minimálně před zahájením léčby přípravkem Vargatef.
Pacientky je třeba poučit, aby v případě, že během léčby přípravkem Vargatef otěhotní, informovaly svého lékaře nebo lékárníka.
Jestliže pacientka v průběhu léčby přípravkem Vargatef otěhotní, musí být informována o potenciálním nebezpečí pro plod. Je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Vargatef.
Kojení
Informace o vylučování nintedanibu a jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici.
Předklinické studie prokázaly, že se do mléka kojících samic potkanů vylučují malá množství nintedanibu a jeho metabolitů (≤ 0,5 % podané dávky). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Vargatef přerušeno.
Fertilita
Předklinické zkoumání nepotvrdilo negativní vliv na mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Údaje o potenciálních účincích nintedanibu na ženskou fertilitu ze studií s lidmi ani zvířaty nejsou k dispozici.
Přípravek Vargatef má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby byli v průběhu léčby přípravkem Vargatef při řízení a obsluze strojů opatrní.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti poskytnuté v bodech níže vycházejí z globálního, dvojitě zaslepeného, randomizovaného, pivotního klinického hodnocení 1199.13 fáze 3 (LUME-Lung 1), které
porovnávalo léčbu nintedanibem a docetaxelem oproti placebu a docetaxelu u pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním NSCLC po chemoterapii první linie a na základě údajů zjištěných po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčiva specifickými pro nintedanib byly průjem, zvýšené hodnoty jaterních enzymů (ALT a AST) a zvracení. Tabulka 3 poskytuje souhrn nežádoucích účinků dle třídy orgánových systémů. Informace k léčbě vybraných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4. Informace o vybraných nežádoucích účincích pozorovaných v hodnocení LUME-Lung 1 jsou popsány níže.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 3 shrnuje frekvence nežádoucích účinků, které byly nahlášeny v pivotním klinickém hodnocení LUME-Lung 1 u pacientů s NSCLC s histologicky potvrzeným adenokarcinomem (n = 320) nebo po uvedení přípravku na trh. K rozdělení nežádoucích účinků dle frekvence jsou
použity následující termíny: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle snižující se závažnosti.
Tabulka 3: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvence
| Třídyorgánových systémů | Velmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) | Méně časté (≥ 1/1 000 až< 1/100) | Není známo |
| Infekcea infestace | Febrilní neutropenie, abscesy,sepse | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropenie (včetně febrilní neutropenie) | Trombocytopenie | ||
| Poruchy metabolismua výživy | Snížená chuť k jídlu, elektrolytovánerovnováha | Dehydratace,snížení tělesné hmotnosti | ||
| Poruchy nervového systému | Periferní neuropatie | Bolest hlavy1) | Syndrom reverzibilníposteriorní encefalopatie | |
| Srdeční poruchy | Infarktmyokardu (viz bod 4.4) | |||
| Cévní poruchy | Krvácení1) (viz bod 4.4) | Venózní tromboembolie3), hypertenze | Aneurysmata a arteriální disekce | |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem, zvracení, nauzea,bolest břicha | Perforace1), pankreatitida2) | Kolitida | |
| Poruchy jatera žlučových cest | Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT),zvýšení aspartátaminotransferázy (AST),zvýšení alkalické fosfatázy (ALKP) v krvi | Hyperbilirubinemie, zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT) | Polékové poškození jater | |
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | Mukozitida (včetně stomatitidy), vyrážka,alopecie1) | Pruritus | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinurie1) | Renální selhání(viz bod 4.4) |
1) Frekvence v klinických hodnoceních nebyla vyšší u pacientů léčených nintedanibem a docetaxelem v porovnání s placebem a docetaxelem.
2) U pacientů užívajících nintedanib k léčbě IPF a NSCLC byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto případů byla hlášena u pacientů v indikaci IPF.
3) Byly hlášeny případy plicní embolie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Průjem
Průjem se vyskytl u 43,4 % (≥ stupeň 3: 6,3 %) pacientů s adenokarcinomem v rameni s nintedanibem. Většina nežádoucích účinků se objevila v úzké časové souvislosti s podáním docetaxelu. U většiny pacientů průjem odezněl po přerušení léčby, nasazení léčby proti průjmu a snížení dávky nintedanibu.
Doporučená opatření a úpravy dávkování v případě výskytu průjmu jsou uvedeny v bodě 4.4 a 4.2.
Zvýšení hladin jaterních enzymů a hyperbilirubinemie
Nežádoucí účinky související s játry se objevily u 42,8 % pacientů léčených nintedanibem. Přibližně jedna třetina těchto pacientů měla s játry spojené nežádoucí účinky stupně závažnosti ≥ 3. U pacientů se zvýšenými parametry jaterních testů bylo vhodným opatřením použití zavedeného schématu postupného snižování dávky, a ukončení léčby bylo nutné pouze u 2,2 % pacientů. U většiny pacientů bylo zvýšení parametrů jaterních testů reverzibilní.
Informace ke zvláštním populacím, doporučeným opatřením a úpravám dávkování v případě zvýšených hladin jaterních enzymů a bilirubinu jsou uvedeny v bodech 4.4 a 4.2.
Neutropenie, febrilní neutropenie a sepse
Sepse a febrilní neutropenie byly hlášeny jako následné komplikace neutropenie. Frekvence výskytu sepse (1,3 %) a febrilní neutropenie (7,5 %) byly při léčbě nintedanibem vyšší než v rameni
s placebem. Je důležité, aby během léčby, obzvláště během kombinované léčby s docetaxelem, byl u pacientů sledován krevní obraz (viz bod 4.4).
Krvácení
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nezávažné a závažné příhody krvácení, z nichž některé vedly k úmrtí. Tyto příhody krvácení se objevily jak u pacientů, kteří užívali antikoagulancia nebo jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat krvácení, tak u těch, kteří je neužívali. Příhody krvácení
v době po uvedení přípravku na trh zahrnují zejména orgány gastrointestinálního, respiračního a centrálního nervového systému, přičemž nejčastěji postižen bývá respirační systém (viz také bod 4.4).
Perforace
Na základě mechanismu účinku lze u pacientů léčených nintedanibem očekávat výskyt perforací. Podíl pacientů s gastrointestinální perforací však byl nízký.
Periferní neuropatie
Periferní neuropatie se objevuje také při léčbě docetaxelem. Periferní neuropatie byla hlášena u 16,5 % pacientů v rameni s placebem a u 19,1 % pacientů v rameni s nintedanibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pro předávkování nintedanibem neexistuje specifické antidotum ani léčba. Nejvyšší jednotlivá dávka nintedanibu podaná ve studiích fáze I byla 450 mg jednou denně. U 2 pacientů navíc došlo
k předávkování maximální dávkou 600 mg dvakrát denně (b.i.d.) po dobu až osmi dnů. Zjištěné nežádoucí příhody byly v souladu se známým bezpečnostním profilem nintedanibu, šlo tedy o zvýšené hladiny jaterních enzymů a gastrointestinální příznaky. U obou pacientů tyto nežádoucí účinky odezněly. V případě předávkování je třeba přerušit léčbu a zahájit odpovídající obecná podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - VARGATEF 150MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX09
Mechanismus účinku
Nintedanib je trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR 1-3), destičkového růstového faktoru (PDGFR α a ß)
a fibroblastového růstového faktoru (FGFR 1-3). Nintedanib se kompetitivně váže na vazebnou kapsu těchto receptorů pro adenosintrifosfát (ATP) a blokuje intracelulární signalizaci, která je zásadní pro proliferaci a přežití endoteliálních, stejně jako perivaskulárních buněk (pericyty a buňky cévní hladké svaloviny). Dochází navíc k inhbici proteinové tyrosinkinázy podobné Fms (Flt)-3, proteinové tyrosinkinázy specifické pro lymfocyty (Lck) a proto-onkogenní proteinové tyrosinkinázy Src (Src).
Farmakodynamické účinky
Nádorová angiogeneze je klíčovým rysem, který přispívá k růstu nádorů, jejich progresi a tvorbě metastáz, přičemž k jejímu spuštění dochází převážně uvolněním proangiogenních faktorů vylučovaných nádorovou buňkou (např. VEGF a bFGF), jejichž úkolem je zajistit, aby endoteliální a perivaskulární buňky hostitele podporovaly dodávání kyslíku a živin cévním systémem hostitele.
V předklinických modelech onemocnění nintedanib, použitý samostatně, účinně narušil tvorbu
a udržování cévního systému nádoru, což vedlo k inhibici růstu a následně zastavení růstu nádoru.
Obzvláště léčba xenograftů nádorů nintedanibem vedla k rychlému poklesu hustoty mikrocév v nádoru, poklesu pokrytí cév pericyty a poklesu perfuze nádoru.
Měření pomocí dynamické, kontrastem zesílené magnetické rezonance (DCE-MRI) prokázala antiangiogenní účinek nintedanibu u člověka. Ten nebyl zřetelně závislý na dávce, avšak většina odpovědí byla zjištěna při dávce ≥ 200 mg. Logistická regrese odhalila statisticky významnou souvislost mezi antiangiogenním účinkem a expozicí nintedanibu. Účinky byly na DCE-MRI zřetelné za 24-48 hodin po užití první dávky léčivého přípravku a při kontinuální léčbě po dobu několika týdnů přetrvávaly nebo došlo i k jejich nárůstu. Nebyla zjištěna korelace mezi DCE-MRI odpovědí
a následným klinicky významným snížením velikosti cílové leze, avšak DCE-MRI odpověď byla spojená se stabilizací onemocnění.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost v pivotním klinickém hodnocení fáze 3 LUME-Lung 1
Účinnost a bezpečnost přípravku Vargatef byla zjišťována u 1 314 dospělých pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním NSCLC po jedné předchozí linii chemoterapie.
„Lokálně rekurentní“ bylo definováno jako lokální rekurence nádoru bez metastáz při vstupu do klinického hodnocení. Do hodnocení bylo zařazeno 658 pacientů (50,1 %) s adenokarcinomem, 555 pacientů (42,2 %) s dlaždicobuněčným karcinomem a 101 pacientů (7,7 %) s nádory s jinou histologií.
Pacienti byli randomizováni (1 : 1) k podávání nintedanibu 200 mg perorálně dvakrát denně
v kombinaci se 75 mg/m2 docetaxelu intravenózně každých 21 dnů (n = 655) nebo placeba perorálně dvakrát denně v kombinaci se 75 mg/m2 docetaxelu každých 21 dnů (n = 659). Randomizace byla stratifikována dle výkonnostního indexu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 oproti 1), předléčby bevacizumabem (ano oproti ne), mozkové metastázy (ano oproti ne) a histologie nádoru (dlaždicová nebo jiná histologie).
Charakteristiky pacientů byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené jak v celé populaci, tak
v podskupinách dle histologie. Muži tvořili v celé populaci 72,7 %. Většina pacientů byla jiné než asijské rasy (81,6 %), medián věku byl 60,0 roku, výchozí výkonnostní index ECOG byl 0 (28,6 %) nebo 1 (71,3 %); jeden pacient měl výchozí výkonnostní index ECOG 2. Při vstupu do klinického hodnocení mělo 5,8 % pacientů stabilní mozkovou metastázu a 3,8 % bylo po předchozí léčbě bevacizumabem.
Stadium onemocnění bylo určeno v době diagnózy za použití 6. nebo 7. vydání klasifikace Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC). V celkové populaci bylo 16,0 % pacientů ve stadiu onemocnění < IIIB/IV, 22,4 % pacientů ve stadiu onemocnění IIIB a 61,6 % pacientů ve stadiu onemocnění IV. Do klinického hodnocení vstoupilo 9,2 % pacientů s lokálně rekurentním stadiem onemocnění vyhodnoceným ve výchozím stavu.
V populaci pacientů s nádorem s histologií adenokarcinomu bylo 15,8 % pacientů ve stadiu onemocnění < IIIB/IV, 15,2 % pacientů ve stadiu onemocnění IIIB a 69,0 % pacientů ve stadiu
onemocnění IV.
Z pacientů s adenokarcinomem jich 5,8 % vstoupilo do klinického hodnocení v lokálně rekurentním stadiu onemocnění vyhodnoceném ve výchozím stavu.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) hodnocené nezávislou hodnoticí komisí (independent review committee, IRC) u populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat, ITT) a testované histologicky. Celkové přežití (overall survival, OS) bylo hlavním sekundárním cílovým parametrem. Dalšími účinnostními cíli byla objektivní odpověď, kontrola onemocnění, změna velikosti nádoru a se zdravím spojená kvalita života.
Přidání nintedanibu k docetaxelu vedlo v celkové populaci ke statisticky významnému snížení rizika progrese nebo úmrtí o 21 %, jak stanovila nezávislá hodnoticí komise (poměr rizik (HR) 0,79; 95% interval spolehlivosti (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019). Tento výsledek byl potvrzen v následné analýze PFS (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), ve které byly použity všechny příhody zaznamenané v době závěrečné analýzy OS. Analýza celkového přežití v celkové populaci nedosáhla statistické významnosti (HR 0,94; 95% CI: 0,83-1,05).
Je třeba vzít v úvahu, že předem naplánované analýzy podle histologie prokázaly statisticky významný rozdíl v OS mezi léčebnými rameny pouze u populace s adenokarcinomem (tabulka 4).
Jak je uvedeno v tabulce 4, přidání nintedanibu k docetaxelu vedlo ke statisticky významnému snížení rizika progrese nebo úmrtí, a to o 23 % u populace s adenokarcinomem (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). U souvisejících cílových parametrů klinického hodnocení, jako je kontrola onemocnění a změna velikosti nádoru, došlo v souladu s tímto pozorováním k významnému zlepšení.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti klinického hodnocení LUME-Lung 1 u pacientů s histologicky potvrzeným adenokarcinomem
| Vargatef + docetaxel | Placebo + docetaxel | |
| Přežití bez progrese onemocnění (PFS)* – primární analýza | ||
| Počet pacientů | 277 | 285 |
| Počet úmrtí nebo progresí (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| Medián PFS (měsíce) | 4,0 | 2,8 |
| HR (95% CI) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| Hodnota p pro stratifikovaný log-rank test** | 0,0193 | |
| Přežití bez progrese onemocnění (PFS)*** – následná analýza | ||
| Počet pacientů | 322 | 336 |
| Počet úmrtí nebo progresí (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| Medián PFS (měsíce) | 4,2 | 2,8 |
| HR (95% CI) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| Hodnota p pro stratifikovaný log-rank test** | 0,0485 | |
| Kontrola onemocnění (%) | 60,2 | 44,0 |
| Poměr šancí (95% CI)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| hodnota p+ | < 0,0001 | |
| Objektivní odpověď (%) | 4,7 | 3,6 |
| Poměr šancí (95% CI)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| hodnota p+ | 0,4770 | |
| Zmenšení nádoru (%)° | -7,76 | -0,97 |
| hodnota p° | 0,0002 | |
| Celkové přežití (OS)*** | ||
| Počet pacientů | 322 | 336 |
| Počet úmrtí (%) | 259 (80,4) | 276 (82,1) |
| Medián OS (měsíce) | 12,6 | 10,3 |
| HR (95% CI) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| Hodnota p pro stratifikovaný log-rank test* | 0,0359 | |
HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti
* Primární analýza PFS na základě 713 zjištěných PFS příhod dle hodnocení IRC v celkové ITT populaci (332 příhod u pacientů s adenokarcinomem).
** Stratifikováno podle výchozího indexu ECOG PS (0 oproti 1), mozkových metastáz ve výchozím stavu (ano oproti ne) a předchozí léčby bevacizumabem (ano oproti ne).
*** Analýza OS a následná analýza PFS provedená poté, co se v celkové ITT populaci vyskytlo 1 121 případů úmrtí (535 příhod u pacientů s adenokarcinomem).
+ Poměr šancí a hodnota p byly získány z logistického regresního modelu upraveného dle výchozího indexu ECOG (0 oproti 1).
° Upravený průměr nejlepší % změny od výchozího stavu a hodnota p vycházející z ANOVA modelu upraveného dle výchozího indexu ECOG PS (0 oproti 1), mozkových metastáz ve výchozím stavu (ano oproti ne) a předchozí léčby bevacizumabem (ano oproti ne).U pacientů s adenokarcinomem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch léčby nintedanibem s docetaxelem se 17% snížením rizika úmrtí (HR 0,83; p = 0,0359) a mediánem zlepšení OS 2,3 měsíce (10,3 oproti 12,6 měsíce, obrázek 1).
Medián Medián (měsíce) st přežití (%) Pravděpodobno Medián (měsíce)25,7 %
19,1 %
Počet pacientů v rizikuPlacebo Nintedanib
Čas (měsíce)
44,7 %
52,7 %
Placebo 10,3
Nintedanib 12,6
Poměr rizik 0,83 (95% CI: 0,70 až 0,99) p = 0,0359
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s histologicky potvrzeným adenokarcinomem dle léčebné skupiny v klinickém hodnocení LUME-Lung 1
Počet pacientů v rizikuPlacebo
Nintedanib
Čas (měsíce)Předem definované vyhodnocení bylo provedeno u populace pacientů s adenokarcinomem, kteří vstoupili do klinického hodnocení s předpokladem obzvláště špatné prognózy léčby, konkrétně pacientů, u kterých došlo v průběhu nebo krátce po léčbě první linie, podané před vstupem do klinického hodnocení, k progresi. Do této populace patřili pacienti s adenokarcinomem, u kterých byla ve výchozím stavu identifikována progrese a kteří vstoupili do klinického hodnocení méně než
9 měsíců od zahájení léčby první linie. Léčba těchto pacientů nintedanibem v kombinaci
s docetaxelem snížila riziko úmrtí o 25 % v porovnání s placebem s docetaxelem (HR 0,75; 95% CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Medián OS se zlepšil o 3 měsíce (nintedanib: 10,9 měsíce; placebo:
7,9 měsíce). V post-hoc analýze pacientů s adenokarcinomem, kteří progredovali a vstoupili do klinického hodnocení ≥ 9 měsíců od zahájení léčby první linie, nedosáhl rozdíl statistické významnosti (HR pro OS: 0,89; 95% CI: 0,66-1,19).
Podíl pacientů s adenokarcinomem ve stadiu < IIIB/IV při diagnóze byl nízký a mezi léčebnými rameny vyvážený (placebo: 54 pacientů (16,1 %); nintedanib: 50 pacientů (15,5 %)). HR pro PFS
a OS byl u těchto pacientů 1,24 (95% CI: 0,68; 2,28), respektive 1,09 (95% CI: 0,70; 1,70). Soubor byl nicméně malý, nebyla přítomna žádná významná interakce a CI byl široký a zahrnoval HR pro OS celkové populace s adenokarcinomem.
Kvalita života
Léčba nintedanibem významně nezměnila dobu do zhoršení předdefinovaných příznaků kašle, dyspnoe a bolesti, ale vedla k významnému zhoršení na škále příznaků průjmu. Celkový přínos léčby nintedanibem však neměl negativní vliv na kvalitu života hodnocenou pacienty.
Vliv na QT interval
QT/QTc byl měřen a analyzován ve specifickém klinickém hodnocení srovnávajícím monoterapii nintedanibem s monoterapií sunitinibem u pacientů s karcinomem ledvinové buňky. V tomto klinickém hodnocení neprodlužovaly jednotlivé perorální dávky 200 mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů QTcF interval. Nebylo však provedeno žádné důkladné klinické hodnocení QT intervalu s nintedanibem podávaným
v kombinaci s docetaxelem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vargatef u všech podskupin pediatrické populace u nemalobuněčného karcinomu plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2-4 hodiny po perorálním podání měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti (rozpětí 0,5-8 hodin). Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69 % (90% CI: 3,615-6,078). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolismem při prvním průchodu játry.
Expozice nintedanibu se zvyšovala úměrně dávce v rozpětí dávek 50-450 mg jednou denně
a 150-300 mg dvakrát denně. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo nejdéle do týdne od podání dávky.
Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (CI: 95,3-152,5 %) a absorpce byla zpožděna (medián tmax nalačno: 2,00 hod.; po jídle: 3,98 hod.).
Ve studii in vitro nemělo míchání tobolek nintedanibu s malým množstvím jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku po dobu až 15 minut žádný vliv na farmaceutickou kvalitu. Při delším kontaktu tobolek s měkkým jídlem bylo pozorováno, že dochází k jejich nabobtnání a deformaci, neboť želatinová tobolka absorbuje vodu. Proto se neočekává, že by užívání tobolek s měkkým jídlem změnilo klinický účinek při okamžitém užití.
Distribuce
Nintedanib má nejméně dvoufázovou dispoziční kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn velký distribuční objem (Vss: 1 050 l, 45,0 % gCV).
Vazba nintedanibu na proteiny lidské plazmy in vitro byla vysoká, vázaná frakce činila 97,8 %. Za hlavní vazebný protein je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován především plazmou, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,869.
Biotransformace
Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě volné kyselé frakce BIBF 1202. BIBF 1202 je následně glukuronidována UGT enzymy, především UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 a UGT1A10 na BIBF 1202 glukuronid.
CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem byl CYP3A4. Ve studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) u člověka nebylo možné hlavní CYP-dependentní metabolit v plazmě zjistit. In vitro představoval metabolismus závislý
na CYP přibližně 5 % v porovnání s 25 % esterického štěpení.
Přestože je BIBF 1202 aktivní na cílových receptorech látky, v předklinických experimentech in vivo
nebyla jeho účinnost prokázána.
Eliminace
Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). V podobě nezměněné léčivé látky bylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05 % perorálně podané dávky (31,5 % gCV) a přibližně 1,4 % intravenózně podané dávky (24,2 % gCV); renální clearance byla 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavní cestou eliminace lékové radioaktivity po perorálním podání [14C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky, 2,61 % gCV).
Renální vylučování přispívalo k celkové clearance jen v malé míře (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové množství zjištěné látky (recovery) bylo považováno za úplné (více než 90 %) do 4 dnů po podání dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10 a 15 hod. (gCV % přibližně 50 %).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku nintedanibu lze považovat za lineární vzhledem k času (tedy údaje o podání jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávky). Při opakovaném podání docházelo
k akumulaci 1,04krát u Cmax a 1,38krát u AUC. Minimální koncentrace nintedanibu zůstaly stabilní po dobu více než jednoho roku.
Další informace o lékových interakcích
Metabolismus
Vzhledem k tomu, že nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 v předklinických studiích neinhibovaly ani neindukovaly CYP enzymy a nintedanib nebyl ve významné míře metabolizován CYP enzymy, nepředpokládá se, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP, CYP inhibitory a CYP induktory.
Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Informace o interakčním potenciálu nintedanibu s tímto transportérem jsou uvedeny v bodě 4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není in vitro substrátem ani inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2 ani MRP2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP.
In vitro byl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT1, BCRP a P-gp, což je považováno za klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT1.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V exploratorních farmakokinetických analýzách nežádoucích příhod byla vyšší expozice nintedanibu obvykle spojena se zvýšenými hladinami jaterních enzymů, avšak ne s gastrointestinálními nežádoucími příhodami.
Analýzy vztahu mezi FK a účinností nebyly pro klinické cílové parametry provedeny. Logistická regrese odhalila statisticky významnou souvislost mezi expozicí nintedanibu a odpovědí na DCE-MRI.
Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné u zdravých dobrovolníků, onkologických pacientů a pacientů z cílové populace. Expozice nintedanibu nebyla ovlivněna pohlavím (korigováno dle tělesné hmotnosti), přítomností lehké či středně těžké poruchy funkce ledvin (odhadnuto na základě clearance kreatininu), přítomností jaterních metastáz, skóre výkonnostního indexu ECOG, požíváním alkoholu ani genotypem P-gp.
Populační FK analýzy naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a rase (viz níže). Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům v expozici zjištěným v klinickém hodnocení LUME-Lung 1 nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné. Doporučuje se však pečlivě sledovat pacienty s několika těmito rizikovými faktory (viz bod 4.4).
Věk
Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUCτ,ss se u 45letého pacienta snížila o 16 %
(5. percentil) a zvýšila o 13 % u 76letého pacienta (95. percentil) v porovnání s pacientem s mediánem věku 62 let. Věkové rozpětí pacientů v analýze bylo 29 až 85 let; přibližně 5 % populace bylo starších 75 let.
Tělesná hmotnost
Byl zjištěn inverzní vztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUCτ,ss se zvýšila o 25 % u 50kg pacienta (5. percentil) a snížila o 19 % u 100kg pacienta (95. percentil) v porovnání
s pacientem s mediánem tělesné hmotnosti71,5 kg.
Rasa
Oproti kavkazské populaci byla průměrná populační expozice nintedanibu u pacientů z Číny,
Tchaj-wanu a Indie o 33-50 % vyšší a u pacientů z Japonska o 16 % vyšší, zatímco u pacientů
z Koreje o 16-22 % nižší (korigováno dle tělesné hmotnosti). Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům v expozici nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné. Údaje od osob černošské rasy byly velmi omezené, ale ve stejném rozpětí jako u kavkazské populace.
Porucha funkce jater
Ve specifickém klinickém hodnocení fáze I s jednotlivou dávkou a v porovnání se zdravými jedinci byla expozice nintedanibu dle Cmax a AUC 2,2násobně vyšší u dobrovolníků s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha; 90% CI: 1,3-3,7 u Cmax a 1,2-3,8 u AUC). U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) byla v porovnání se zdravými dobrovolníky expozice 7,6násobně vyšší dle Cmax (90% CI: 4,4-13,2) a 8,7násobně vyšší dle AUC (90% CI: 5,7-13,1). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nebyli studováni.
Souběžná léčba s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky
Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla pacientkám s SSc-ILD podána jednotlivá dávka kombinující 30 µg ethinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu, a to před podáním a po podání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně po dobu nejméně 10 dnů. Upravený poměr geometrických průměrů (90% interval spolehlivosti (CI)) byl 117 % (108 % - 127 %; Cmax) a 101 % (93 % - 111 %; AUC0-tz) u ethinylestradiolu a 101 % (90 % - 113 %; Cmax) a 96 % (91 % - 102 %; AUC0-tz)
u levonorgestrelu (n = 15), což ukazuje, že souběžné podávání nintedanibu nemá významný účinek na plazmatickou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu.
Farmaceutické údaje - VARGATEF 150MG
Obsah tobolky
Triacylglyceroly se středním řetězcem Tvrdý tuk
Sójový lecithin (E 322)
Tobolka Želatina Glycerol 85 %
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Al/Al blistry, každý obsahuje 10 tobolek. Vargatef 100 mg měkké tobolky
Velikosti balení: 60 nebo 120 tobolek nebo vícečetné balení se 120 (2 × 60) tobolkami (2 krabičky,
každá se 60 tobolkami, zabalenými v plastové fólii).
Vargatef 150 mg měkké tobolky Velikost balení: 60 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.