KAYFANDA 400MCG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KAYFANDA 400MCG
Přípravek KAYFANDA je indikován k léčbě cholestatického pruritu u Alagillova syndromu (ALGS) u pacientů ve věku 6 měsíců a starších (viz body 5.1).
Léčba musí být zahájena a sledována lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou ALGS. Dávkování
Doporučená dávka odevixibátu je 120 µg/kg podávaných perorálně jednou denně v ranních hodinách. Odevixibát je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tabulka 1 uvádí sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 120 µg/kg/den, přičemž maximální denní dávka činí 7 200 µg na den.
Tabulka 1: Počet tobolek odevixibátu potřebných k dosažení nominální dávky 120 µg/kg/den
| Tělesná hmotnost (v kg) | Celková dávka v µg | Počet tobolek o síle 600 µg | Počet tobolek o síle 1 200 µg | |
| 4 až < 7,5 | 600 | 1 | nebo | nelze aplikovat (N/A) |
| 7,5 až < 12,5 | 1 200 | 2 | nebo | 1 |
| 12,5 až < 17,5 | 1 800 | 3 | nebo | N/A |
| 17,5 až < 25,5 | 2 400 | 4 | nebo | 2 |
| 25,5 až < 35,5 | 3 600 | 6 | nebo | 3 |
| 35,5 až < 45,5 | 4 800 | 8 | nebo | 4 |
| 45,5 až < 55,5 | 6 000 | 10 | nebo | 5 |
| ≥ 55,5 | 7 200 | 12 | nebo | 6 |
Snížení dávky
Pokud se při absenci jiných příčin vyskytnou problémy se snášenlivostí (průjem trvající ≥ 3 dny, který je považovaný za těžký nebo vyžaduje i.v. hydrataci (viz bod 4.4)), lze zvážit snížení dávky na
40 µg/kg/den. Po stabilizaci problémů se snášenlivostí se má dávka zvýšit na 120 µg/kg/den.
Tabulka 2 uvádí sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 40 µg/kg/den.
Tabulka 2: Počet tobolek odevixibátu potřebných k dosažení nominální dávky 40 µg/kg/den
| Tělesná hmotnost (v kg) | Celková dávka v µg | Počet tobolek o síle 200 µg | Počet tobolek o síle 400 µg | |
| 4 až < 7,5 | 200 | 1 | nebo | N/A |
| 7,5 až < 12,5 | 400 | 2 | nebo | 1 |
| 12,5 až < 17,5 | 600 | 3 | nebo | N/A |
| 17,5 až < 25,5 | 800 | 4 | nebo | 2 |
| 25,5 až < 35,5 | 1 200 | 6 | nebo | 3 |
| 35,5 až < 45,5 | 1 600 | 8 | nebo | 4 |
| 45,5 až < 55,5 | 2 000 | 10 | nebo | 5 |
| ≥ 55,5 | 2 400 | 12 | nebo | 6 |
U pacientů, u kterých nelze po 6 měsících nepřerušované každodenní léčby odevixibátem stanovit klinický přínos, je nutné zvážit alternativní léčbu.
Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky odevixibátu, má pacient užít zapomenutou dávku co nejdříve, přičemž nesmí užít více než jednu dávku denně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.
Pro použití odevixibátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu nejsou k dispozici žádné
klinické údaje. Vzhledem k zanedbatelné renální exkreci však není u těchto pacientů nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyl odevixibát dostatečně studován. Vzhledem k minimální absorpci se nevyžaduje úprava dávky. Doporučuje se však pečlivé sledování pacientů v konečném stadiu onemocnění jater nebo s progresí do dekompenzace (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost odevixibátu u dětí mladších 6 měsíců nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek KAYFANDA je určen k perorálnímu podání. Přípravek se podává s jídlem či bez něj v ranních hodinách (viz bod 5.2).
Větší tobolky o obsahu 200 a 600 µg jsou určeny k otevření a vysypání na pokrm nebo do tekutiny, mohou však být polykány i v celku.
Menší tobolky o obsahu 400 µg a 1 200 µg jsou určeny k polykání v celku, ale mohou být otevřeny a vysypány na pokrm nebo do tekutiny.
Pokud je tobolka polykána v celku, je nutno pacienta instruovat, aby tobolku užil ráno a zapil sklenicí vody.
Podávání v kašovitých pokrmech
Pokud se mají tobolky otevřít a vysypat na kašovitý pokrm, pacientovi/pečovateli je nutno poskytnout tyto pokyny:
-
Do misky dejte malé množství (30 ml/2 polévkové lžíce) kašovitého pokrmu (jogurtu, jablečného pyré, ovesné kaše, banánového pyré, mrkvového pyré, pudinku s čokoládovou příchutí či rýžového pudinku). Pokrm má mít pokojovou či nižší teplotu.
-
Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do misky s kašovitým pokrmem. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.
-
Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.
-
Obsah tobolky lžící lehce vmíchejte do kašovitého pokrmu.
-
Bezprostředně po smísení celou dávku podejte. Směs neuchovávejte na pozdější použití.
-
Po užití dávky vypijte sklenici vody.
-
Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.
Podávání v tekutině (nutné použití stříkačky pro perorální podání)
Pokud se mají tobolky otevřít a vysypat do tekutiny, pacientovi/pečovateli je nutno poskytnout tyto pokyny:
-
Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi tobolky otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do malého hrnečku. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.
-
Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.
-
Přidejte 1 kávovou lžičku (5 ml) tekutiny odpovídající věku pacienta (například mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo vodu). Ponechte částice v tekutině po dobu přibližně 5 minut, aby se jí důkladně navlhčily (částice se nerozpustí).
-
Po 5 minutách zcela ponořte hrot stříkačky pro perorální podání do hrnečku. Pomalu táhněte píst stříkačky nahoru a nasajte do ní veškerou směs tekutiny a částic. Pak opatrně tlačte píst znovu dolů a všechnu směs tekutiny a částic vyprázdněte zpět do hrnečku. Tento postup opakujte 2krát až 3krát, aby se částice s tekutinou důkladně promísily (částice se nerozpustí).
-
Zatáhněte za píst na konci stříkačky a veškerý obsah hrnečku do ní natáhněte.
-
Vložte hrot stříkačky dítěti do přední části úst mezi jazyk a vnitřní část tváře. Tlakem na píst dítěti do tohoto místa opatrně vytlačte směs tekutiny a částic. Tekutinu/částice nestříkejte dítěti dozadu do hrdla, protože by se mohlo začít dusit nebo dávit.
-
Pokud v hrnečku nějaká směs částic a tekutiny zbyla, opakujte předchozí krok, dokud nepodáte celou dávku. Směs neuchovávejte na pozdější použití.
-
Po podání dávky podejte mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo jinou tekutinu odpovídající věku pacienta.
-
Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Enterohepatální oběh
Mechanismus účinku odevixibátu vyžaduje, aby byl zachován enterohepatální oběh žlučových kyselin a transport solí žlučových kyselin do žlučových kanálků. Choroby, léčiva či chirurgické výkony, které narušují buď gastrointestinální motilitu, nebo enterohepatální oběh žlučových kyselin včetně transportu solí žlučových kyselin do žlučových kanálků, mají potenciál účinnost odevixibátu snižovat.
Průjem
Častým nežádoucím účinkem hlášeným při užívání odevixibátu je průjem. Průjem může vést k dehydrataci. Pacienty je nutno pravidelně sledovat, aby byla během epizod průjmu zajištěna
dostatečná hydratace (viz bod 4.8). Při přetrvávajícím průjmu může být nutné přerušení nebo ukončení léčby.
Sledování funkce jater
U pacientů, kteří dostávali odevixibát, bylo pozorováno zvýšení hladin aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), gamaglutamyltransferázy (GGT) a bilirubinu (viz bod 4.8). Před zahájením a během léčby odevixibátem se mají sledovat jaterní funkční testy.
U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních funkčních testů a s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se doporučuje zvážit častější sledování.
Absorpce vitaminů rozpustných v tucích
U všech pacientů se před zahájením užívání odevixibátu doporučuje posouzení hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamin, FSV) (vitaminů A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR), se sledováním dle standardní klinické praxe. Pokud je diagnostikován nedostatek FSV, má být předepsána suplementační léčba.
Vitaminy rozpustné v tucích
U některých pacientů užívajících odevixibát byly v klinických studiích pozorovány snížené hladiny vitaminů rozpustných v tucích. Hladiny vitaminů rozpustných v tucích mají být sledovány (viz bod 4.4).
Interakce zprostředkované transportéry
Odevixibát je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). U zdravých dospělých subjektů zvýšilo současné podání silného inhibitoru P-gp itrakonazolu plazmatickou expozici u jedné dávky odevixibátu 7 200 µg o přibližně 50 – 60 %. Toto zvýšení není považováno za klinicky významné. In vitro nebyly identifikovány žádné další potenciálně významné interakce zprostředkované transportéry (viz bod 5.2).
Interakce zprostředkované cytochromem P450
In vitro odevixibát neindukuje enzymy ze skupiny CYP (viz bod 5.2).
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že odevixibát je inhibitorem CYP3A4/5 (viz bod 5.2).
U dospělých zdravých subjektů snižovalo souběžné užití odevixibátu plochu pod křivkou (AUC) u perorálního midazolamu (substrátu CYP3A4) o 30 % a expozici 1-OH-midazolamu o méně než 20 %, což není považováno za klinicky významné.
Kyselina ursodeoxycholová a rifampicin
Studie interakcí s UDCA a rifampicinem nebyly provedeny. Lipofilní léčivé přípravky
Ve studii interakcí s lipofilním kombinovaným perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) a levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) provedené u zdravých dospělých žen nemělo současné užívání odevixibátu žádný vliv na hodnotu AUC LVN a u EE tuto hodnotu snížilo o 17 %, což se nepokládá za klinicky významné. Studie interakcí s jinými lipofilními léčivými přípravky nebyly provedeny, nelze tedy vyloučit vliv na vstřebávání jiných léčivých přípravků rozpustných v tucích.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Mezi dospělou a pediatrickou populací se neočekávají rozdíly.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají při léčbě odevixibátem používat účinnou metodu antikoncepce. Těhotenství
Údaje o používání odevixibátu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání odevixibátu se nedoporučuje
v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení
Není známo, zda se odevixibát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ohledně vylučování odevixibátu do mateřského mléka u zvířat není k dispozici dostatečné množství údajů (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání odevixibátu.
Fertilita
U člověka nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě. Studie u zvířat nenaznačují žádné přímé ani nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3).
Odevixibát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů s ALGS léčených odevixibátem v klinických studiích byl průjem (36,5 %). Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly bolest břicha (17,3 %), mírné až střední zvýšení jaterních funkčních testů (kombinovaná incidence 17,3 %) a snížení hladin vitaminu D (13,5 %) a E (9,6 %) a zvracení (5,8 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s ALGS
Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle tříd orgánových systémů a podle skupin frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků hlášených u pacientů s ALGS
| Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | průjem,bolest břichaa*, |
| Časté | zvracení* | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | hepatomegalie,zvýšená hladina alaninaminotransferázy*, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy*, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy*,zvýšená hladina bilirubinu v krvi* |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | deficit vitaminu D* |
| Časté | deficit vitaminu E* |
a Zahrnuje bolest horní poloviny břicha.
* Viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem přípravku byl průjem, většinou mírné až střední intenzity a nezávažný. Několik pacientů vyžadovalo přerušení léčby a rehydrataci kvůli průjmu (viz bod 4.4).
Dalšími gastrointestinálními nežádoucími účinky byla hlášení bolesti břicha a zvracení, mírné až střední intenzity, s omezeným trváním ve většině případů.
Poruchy jater a žlučových cest
Nejčastějšími jaterními nežádoucími účinky bylo zvýšení hladin bilirubinu, ALT, AST a GGT v krvi. Většina těchto odchylek byla mírná a nebyla závažná, a zvýšení nenaznačovalo poškození jater vyvolané léky. Zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu bylo pozorováno v důsledku základní jaterní patofyziologie ALGS, proto se doporučuje sledování jaterních funkčních testů (viz bod 4.4).
Poruchy metabolismu a výživy
Vzhledem ke sníženému uvolňování žlučových kyselin do střeva a riziku malabsorpce je u dětských pacientů s ALGS s chronickou cholestázou riziko nedostatku vitaminů rozpustných v tucích, a to i při suplementaci (viz bod 4.4). Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno snížení hladin vitaminů; většina těchto pacientů reagovala na vhodnou suplementaci vitaminů. Celkově jen několik pacientů trpělo deficiencí vitaminů rozpustných v tucích, která nereagovala na suplementaci. Tyto příhody byly mírné intenzity a nevedly k přerušení léčby nebo vysazení odevixibátu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování může vést k symptomům, které vznikají na základě zesílených známých farmakodynamických účinků léčivého přípravku, zejména k průjmu.
Maximální dávka podávaná zdravým dospělým subjektům v klinických studiích byla 10 000 μg odevixibátu v jedné dávce, bez jakýchkoli nežádoucích následků.
V případě předávkování má být pacient léčen symptomaticky a dle potřeby se mají zavést podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - KAYFANDA 400MCG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX05
Mechanismus účinku
Odevixibát je silný reverzibilní selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT).
Odevixibát působí lokálně v distálním ileu, kde snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin
a zvyšuje clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, což vede ke snížení koncentrace žlučových kyselin v séru. Rozsah redukce žlučových kyselin v séru nekoreluje se systémovou farmakokinetikou (PK).
Klinická účinnost
Účinnost odevixibátu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve dvou klinických hodnoceních fáze 3. Studie A4250-012 (ASSERT) bylo 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení provedené u 52 pacientů s potvrzenou diagnózou ALGS. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání odevixibátu v dávce 120 µg/kg/den nebo placeba
a stratifikováni podle věku při randomizaci (< 10 let a ≥ 10 až < 18 let). Pacienti s hodnotou
ALT > 10 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) nebo hodnotou celkového bilirubinu > 15 × ULN při screeningu byli z hodnocení ASSERT vyloučeni.
Pacienti, kteří dokončili studii ASSERT, byli způsobilí k zařazení do studie A4250-015 (ASSERT- EXT), otevřeného 72týdenního prodlouženého hodnocení. Výsledky studie ASSERT byly analyzovány a výsledky studií ASSERT a ASSERT-EXT byly sloučeny, což představuje 96 týdnů léčby u pacientů, kteří dokončili léčbu odevixibátem v obou studiích.
Primárním cílovým parametrem hodnocení ASSERT byla změna skóre závažnosti škrábání od výchozího stavu do 6. měsíce (týden 21 až 24), a to na základě nejhoršího skóre škrábání stanoveného pomocí škály výsledku hlášeného pozorovatelem (observer-reported outcome, ObsRO). Škrábání bylo hodnoceno jednou ráno a jednou večer pomocí 5bodové škály (0-4).
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna hladiny žlučových kyselin v séru od výchozího stavu k průměrné hodnotě týdne 20 a 24. Dalšími sekundárními cílovými parametry byla změna spánkových parametrů (hodnocená pomocí 5bodové škály (0-4)), celková koncentrace cholesterolu a klinické hodnocení xantomů, a to v době od výchozího stavu do konce léčby.
Medián věku (rozmezí) pacientů v hodnocení ASSERT byl 5,45 (0,5 až 15,5) roku; 51,9 % jedinců bylo mužského pohlaví a 82,7 % bělochů. Z pacientů mělo 92,3 % mutaci Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1) a 7,7 % mutaci NOTCH2. Ve výchozím stavu bylo 98,1 % pacientů léčeno souběžně antipruriginózy, včetně UDCA (88,5 %). Celkem 51 (98,1 %) z 52 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce jater a 1 (1,9 %) pacient (skupina s placebem) měl těžkou poruchu funkce jater klasifikovanou jako třída C dle Childa a Pugha. Výchozí průměrná hodnota (směrodatná odchylka [SD]) odhadované rychlosti glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) byla 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m2. Výchozí průměrná hodnota (SD) ALT, AST a celkového bilirubinu činila 173,7 (84,48) U/l, respektive 167,0 (83,22) U/l a 55,14 (47,911) µmol/l. Výchozí průměrné hodnoty (SD) skóre škrábání (rozmezí 0-4) a hladiny žlučových kyselin v séru byly u pacientů léčených odevixibátem (2,80 [0,520], respektive 237,4 [114,88] µmol/l) a u pacientů léčených
placebem (3,01 [0,636], respektive 246,1 [120,53] µmol/l) podobné.
Tabulka 4 uvádí výsledky změny průměrného skóre škrábání od výchozího stavu do 6. měsíce
(týden 21 až 24) vycházející z hodnocení ObsRO a výsledky změny hladiny žlučových kyselin v séru od výchozího stavu do průměrné hodnoty týdne 20 a 24.
Tabulka 4: Porovnání klíčových výsledků z hlediska účinnosti u odevixibátu oproti placebu za 24týdenní období léčby (ASSERT)
| Placebo (n = 17) | Odevixibát 120 µg/kg/den(n = 35) | |
| Změna průměrného skóre škrábánía od výchozího stavu do 6. měsíce léčby (týden 21 až 24) | ||
| Průměrná hodnota LS (95% CI)b | -0,80 (-1,27; -0,33) | -1,69 (-2,04; -1,34) |
| Rozdíl průměrné hodnoty LS oproti | ||
| placebu (95% CI)b | -0,88 (-1,44; -0,33) | |
| Oboustranná p-hodnotab | 0,0025 | |
| Změna koncentrace žlučových kyselin v séru (µmol/l) od výchozího stavu do průměrnéhodnoty léčebného týdne 20 a 24 | ||
| Průměrná hodnota LS (95% CI)b | 22,39 (-34,75; 79,52) | -90,35 (-1,33; -47,56) |
| Rozdíl průměrné hodnoty LS oproti | ||
| placebu (95% CI)b | -112,74 (-178,78; -46,69) | |
| Oboustranná p-hodnotab | 0,0012 | |
CI: interval spolehlivosti; LS Mean = metoda nejmenších čtverců
a Na základě nástroje ObsRO, což je validovaná stupnice 0-4 vyplněná pečovateli (0 = žádný až 4 = velmi závažný), kde se ukázaly jako klinicky významné změny ≥1,0.
b Analýzy vycházejí ze smíšeného modelu účinků pro opakovaná měření (mixed-model effect repeated measures, MMRM), přičemž výchozí skóre škrábání nebo výchozí koncentrace žlučových kyselin v séru (dle toho, co je pro cílový parametr relevantní) představují kovariáty a stratifikace dle věku ve výchozím stavu (< 10, ≥ 10 let), přímý bilirubin ve výchozím stavu (pouze skóre škrábání), léčebná skupina, čas (měsíce/návštěvy) a interakce léčba-návštěva představují fixní efekty.
Obrázky 1 a 2 graficky zachycují průměrné změny směrodatné odchylky (SE) průměrného skóre škrábání pacientů v každé léčebné skupině od výchozího stavu každý týden, respektive průměrné změny hladiny žlučových kyselin v séru pacientů v každé léčebné skupině od výchozího stavu každý měsíc.
Placebo N=17
Odevixibat 120 μg/kg/day N=35
0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5Placebo n = 17
Odevixibát 120 µg/kg/den
n = 35
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
měr (SE) změny oproti výchozí hodnotěObrázek 1: Průměrná (± SE) změna skóre závažnosti pruritu (škrábání) proti výchozí hodnotě v čase (ASSERT)
| Prů | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 |
| Počet pacientů | Týdny | ||||||||
| Placebo | 17 | 17 | 17 | 16 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 |
Obrázek 2: Průměrná (± SE) změna koncentrace žlučových kyselin v séru (µmol/l) proti výchozí hodnotě v čase (ASSERT)
Placebo N=17
Odevixibat 120 μg/kg/day
N=35
Placebo n = 17
Odevixibát 120 µg /kg/den n = 35
Průměr (SE) změny oproti výchozí hodnotě 100 50 0 -50 -100 -150 -200 0 4 8 12 16 20 24 28 Týdny Počet pacientů Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/den 35 34 35 35 35 35 33 35V souladu s výsledky zlepšení závažnosti pruritu (škrábání) vedla léčba odevixibátem ke zlepšení několika spánkových parametrů. Obrázek 3 graficky znázorňuje průměrné změny (SE) zlepšení dvou spánkových parametrů od výchozího stavu podle léčebné skupiny každý měsíc, včetně procentuálního podílu dnů, kdy byla potřebná pomoc s usínáním, a včetně skóre únavy přes den. Podobné výsledky byly v čase pozorovány u procentuálního podílu dnů, kdy dítě potřebovalo uklidnit, aby usnulo,
a procentuálního podílu dnů, kdy dítě spalo s pečovatelem.
Obrázek 3: Průměrná (± SE) změna spánkových parametrů od výchozího stavu v čase (ASSERT)
Procentuální podíl dnů s pomocí nutnou k usnutí
Skóre únavy
Placebo
N=17
Placebo N=17
Odevixibat 120 μg/kg/day N=35
Odevixibat 120 μg/kg/day N=35
Placebo n = 17
Odevixibát 120 µg/kg/den
n = 35
10
Průměr (SE) změny oproti výchozí hodnotě0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.4
0 4 8 12 16 20 24
TýdnyPlacebo n = 17
Odevixibát 120 µg/kg/den
n = 35
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1
-1,2
-1,4
0
4
8 12 16 20 24
Průměr (SE) změny oproti výchozí hodnotě TýdnyPočet pacientů Placebo 17 17 17 16 15 17 16
120 μg/kg/den 35 33 34 33 34 34 33
Počet pacientů Placebo 17 17 17 16 15 17 16
120 μg/kg/den 35 34 34 34 33 35 34
Celkem 44 (85 %) z 52 pacientů, kteří dostávali odevixibát ve studiích fáze 3, dokončilo 72týdenní léčebné období ve studii ASSERT-EXT. Medián délky trvání léčby odevixibátem u 52 pacientů ve sloučených studiích fáze 3 byl 99,79 týdnů a pohyboval se až do délky 2,5 roku. Celkem 45 (87 %) z 52 pacientů dostávalo odevixibát > 72 týdnů, přičemž 32 (64 %) dostávalo léčbu > 96 týdnů.
Pokračující léčba odevixibátem 120 μg/kg/den v hodnocení ASSERT-EXT vedla k dalšímu zlepšení skóre pruritu, kdy průměrná změna (SD) oproti výchozí hodnotě pro sloučenou populaci v týdnech 69 - 72 (n = 43) byla -1,95 (0,838). Z toho u 31 pacientů, kteří dostávali odevixibát v obou studiích fáze 3 a u nichž byla k dispozici data pro analýzu, bylo pozorováno pokračující zlepšení do 93. až 96.
týdne s průměrnou změnou (SD) oproti výchozí hodnotě -2,18 (0,876). Snížení hladin žlučových kyselin v séru se udrželo v 72. týdnu, kdy průměrná změna od výchozí hodnoty byla -119,4 µmol/l
(-48,8 µg/ml; n = 44). Z toho u 30 pacientů, kteří dostávali odevixibát v obou studiích fáze 3 a u nichž byla k dispozici data pro analýzu v 96. týdnu, byla změna hladin žlučových kyselin v séru oproti výchozí hodnotě -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Zlepšení parametrů spánku, hladiny cholesterolu v séru a xantomů se udrželo i během dlouhodobé léčby.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Absorpce
Odevixibát se po perorálním podání absorbuje minimálně; data o absolutní biologické dostupnosti u člověka nejsou k dispozici a odhadovaná relativní biologická dostupnost je < 1 %. Vrcholové
koncentrace odevixibátu v plazmě (Cmax) bylo dosaženo za 1 až 5 hodin. Pozorované hodnoty expozice u pediatrických pacientů (věk 0,756 až 17,1 roku, tělesná hmotnost 5,6 až 58 kg) jsou omezeny na minimální hodnoty; u dávky 120 µg/kg/den byly minimální hodnoty pod limitem detekce u 40 % vzorků pacientů s ALGS. Průměrné hodnoty Cmax u pediatrické populace pacientů s ALGS pro dávku 120 µg/kg/den byly 1,13 ng/ml a průměrná hodnota AUC byla 13,2 ng × h/ml. Při podávání ve formě jedné dávky denně nebyla pozorována žádná kumulace odevixibátu.
Vliv stravy
Systémová expozice odevixibátu nepredikuje účinnost. Dávku tedy není nutné upravovat z hlediska účinků stravy. Souběžné podání stravy s vysokým obsahem tuků (800 – 1 000 kalorií s přibližně 50 % celkového kalorického obsahu stravy z tuků) vedlo oproti podání za podmínek nalačno ke snížení hodnoty Cmax o 72 % a hodnoty AUC0-24 o 62 %. Byl-li odevixibát nasypán na jablečné pyré, bylo pozorováno snížení hodnot Cmax o 39 % a AUC0-24 o 36 % oproti podání za podmínek nalačno. Při zvážení chybějícího PK/farmakodynamického (PD) vztahu a vzhledem k nutnosti vysypat obsah tobolky s odevixibátem u mladších dětí do jídla lze odevixibát podávat s jídlem.
Distribuce
Odevixibát se z více než 99 % váže na lidské plazmatické proteiny. Předpokládá se, že průměrný distribuční objem (V/F) u pacientů s ALGS bude 1 160 l. Geometrický průměr V/F upravený na tělesnou hmotnost pro ALGS je 57,9 l/kg.
Biotransformace
Odevixibát se u člověka metabolizuje minimálně. Eliminace
Po podání jednorázové perorální dávky 3 000 µg radioaktivně značeného odevixibátu zdravým dospělým bylo ve stolici průměrně vyloučeno 82,9 % podané dávky; močí bylo vyloučeno méně než 0,002 %. Více než 97 % radioaktivity ze stolice bylo určeno jako nezměněný odevixibát.
Předpokládaná průměrná zdánlivá clearance (Cl/F) u pacientů s ALGS je 212 l/h a průměrný poločas přibližně 4,75 hodiny. Geometrický průměr Cl/F upravený na tělesnou hmotnost pro ALGS je
10,5 l/h/kg
Linearita/nelinearita
Hodnoty Cmax a AUC0-t se zvyšovaly s rostoucí dávkou proporcionálně, nicméně z důvodu vysoké variability mezi jedinci na úrovni přibližně 40 % není možné odhadnout dávkovou proporcionalitu přesně.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V souladu s mechanismem účinku a místem působení odevixibátu v gastrointestinálním traktu nebyl pozorován vztah mezi systémovou expozicí a klinickým účinkem. Nemohl být stanoven ani vztah dávka-odpověď pro zkoumané dávkové rozmezí 10 – 200 µg/kg/den a PD parametry 7α-hydroxy-4 cholesten-3-on (C4) a fibroblastový růstový faktor 19 (FGF19).
Zvláštní skupiny pacientů
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice odevixibátu na základě věku, pohlaví nebo rasy.
Porucha funkce jater
U všech pacientů s ALGS se projevuje určitý stupeň poruchy funkce jater z důvodu tohoto onemocnění. Na základě populační PK analýzy vykazovali pacienti s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) oproti jiným subjektům s normální jaterní funkcí srovnatelné farmakokinetické parametry. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) vykazovali ve srovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater nebo s jedinci bez poruchy funkce jater o 77 % nižší Cl/F a expozice odevixibátu byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 4 až 9násobně vyšší. Plazmatická AUC při dávce 120 µg/kg/den se u pacientů s poruchou funkce jater třídy A dle Childa a Pugha pohybovala od 1,52 do 10,4 ng × h/ml a u pacientů s poruchou funkce jater třídy B dle Childa a Pugha od 5,50 do 74,5 ng × h/ml. Ačkoli byly u pacientů s poruchou funkce jater třídy B dle Childa a Pugha hodnoty Cl/F nižší a hodnoty V/F vyšší než u jiných subjektů, kumulace odevixibátu nebyla pozorována a bezpečnostní profil byl mezi skupinami pacientů srovnatelný. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné údaje.
Porucha funkce ledvin
Od pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou údaje k dispozici, ale očekává se, že vliv poruchy funkce ledvin je malý z důvodu nízké systémové expozice a vzhledem k tomu, že odevixibát není vylučován močí.
Studie in vitro
Ve studiích in vitro odevixibát při klinicky významných koncentracích neinhiboval CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6, projevil se ale jako inhibitor CYP3A4/5.
Odevixibát neinhibuje transportéry P-gp, protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportéry organických aniontů (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportér organických kationtů (OCT2), transportéry mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE1 nebo MATE2-K).
Odevixibát je substrátem gastrointestinálního efluxního transportéru P-gp, není však substrátem BCRP.
