Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léky pro nervový systém ATC kód: N07XX12 Mechanismus účinku

Přípravek Onpattro obsahuje patisiran, dvouvláknovou malou interferující ribonukleovou kyselinu (siRNA), který je specificky zacílen na geneticky konzervovanou sekvenci ve 3’ nepřeloženém regionu všech variantních a divokých TTR mRNA. Patisiran je ve formě lipidových nanočástic, které doručují siRNA do hepatocytů, což je primární zdroj TTR proteinu v oběhu. Prostřednictvím přirozeného procesu zvaného RNA interference (RNAi) způsobuje patisiran v játrech katalytickou degradaci TTR mRNA, což vede k poklesu sérového proteinu TTR.

Farmakodynamické účinky

Střední hodnota sérového TTR se po jednorázové dávce přípravku Onpattro 300 mikrogramů na kg snížila přibližně o 80 % během 10 až 14 dnů. Při opakovaném podávání každé 3 týdny bylo střední snížení sérového TTR po 9 měsících léčby 83 % a po 18 měsících léčby 84 %, snížení TTR v séru se při pokračujícím dávkování udrželo.

TTR v séru je nosičem retinol-vážícího proteinu, který podporuje transport vitaminu A v krvi. Během 18 měsíců bylo pozorováno střední snížení sérového retinol-vážícího proteinu o 45 % a sérového vitaminu A o 62 % (viz body 4.4 a 4.5).

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Onpattro byla studována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 225 pacientů s hATTR amyloidózou s mutací TTR a symptomatickou polyneuropatií. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Onpattro v dávce 300 mikrogramů na kg nebo placeba v intravenózní infuzi jednou za každé 3 týdny po dobu 18 měsíců. Všichni pacienti byli premedikováni kortikosteroidem, paracetamolem a H1 a H2 blokátory.

Ve studii dostávalo 148 pacientů přípravek Onpattro a 77 pacientů dostávalo placebo. Medián věku pacientů byl 62 (rozmezí od 24 do 83) let, 74 % pacientů byli muži a 26 % byly ženy. Bylo zastoupeno třicet devět (39) různých mutací TTR: nejčastější (≥ 5 %) byly V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) a S50R (5 %). Přibližně 10 % pacientů mělo mutaci V30M a časný nástup příznaků (věk

< 50 let). Ve výchozím stavu mělo 46 % pacientů onemocnění stadia 1 (bez poruch chůze; většinou mírná senzorická, motorická a autonomní neuropatie dolních končetin) a 53 % mělo onemocnění stadia 2 (nutná pomoc s chůzí; většinou progrese mírného postižení dolních končetin, horních končetin a trupu). Přibližně polovina (53 %) pacientů byla dříve léčena tafamidis megluminem nebo diflunisalem. Čtyřicet devět procent (49 %) pacientů mělo třídu I podle klasifikace newyorské kardiologické společnosti (New York Heart Association, NYHA) a 50 % pacientů třídu II. Přibližně polovina pacientů (56 %) splňovala předem definovaná kritéria pro srdeční poruchu (definovanou jako výchozí tloušťka stěny levé komory srdeční [LK] ≥ 13 mm bez hypertenze nebo onemocnění aortální chlopně v anamnéze). Demografické a výchozí charakteristiky pacientů byly vyvážené mezi léčebnými skupinami, kromě vyššího podílu pacientů ve skupině s přípravkem Onpattro a mutací non-V30M (62 % vs 48 %). Devadesát tři procent (93 %) pacientů léčených přípravkem Onpattro a 62 % pacientů dostávajících placebo dokončilo 18 měsíců přiřazené léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna modifikovaného skóre neurologického poškození (modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) za 18 měsíců od výchozího stavu. Tento cílový parametr je kompozitním parametrem motorické, senzorické a autonomní polyneuropatie, včetně vyšetření motorické síly a reflexů, kvantitativního senzorického vyšetření, vyšetření nervového vedení a posturálního krevního tlaku, se skóre od 0 do 304, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se postižení.

Za 18 měsíců byl pozorován statisticky významný přínos v mNIS+7 s přípravkem Onpattro v porovnání s placebem (tabulka 2). Přínos v porovnání s placebem byl také pozorován ve všech složkách mNIS+7. Změny byly také pozorovány za 9 měsíců, s prvním pozitivním hodnocením po výchozím stavu ve studii, kde léčba přípravkem Onpattro vedla k 16,0bodovému rozdílu mezi léčbami, přičemž průměrný rozdíl od výchozího stavu byl -2,0 bodu v porovnání s nárůstem o 14,0 bodu v případě placeba. Při prahové analýze mNIS+7 (změna od výchozího stavu < 0 bodů) se u 56,1 % pacientů léčených přípravkem Onpattro zlepšilo mNIS+7 v porovnání s 3,9 % pacientů dostávajících placebo (p <0,001).

Pacienti léčení přípravkem Onpattro vykázali statisticky významný přínos u všech sekundárních cílových parametrů v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (všichni p < 0,001) (tabulka 2).

Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre podle norfolkského dotazníku na kvalitu života – diabetickou neuropatii (Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) za 18 měsíců od výchozího stavu. Norfolkský dotazník QoL-DN (hlášený pacientem) zahrnuje domény týkající se funkce tenkých, velkých a autonomních nervových vláken, příznaků a každodenních činností s celkovým skóre od -4 do 136, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se kvalitu života. Za 18 měsíců byl pozorován přínos přípravku Onpattrov porovnání s placebem ve všech složkách norfolkského dotazníku QoL-DN a 51,4 % pacientů léčených přípravkem Onpattro zaznamenalo zlepšení kvality života (změna norfolkského skóre QoL-DN oproti výchozímu stavu < 0 bodů) v porovnání s 10,4 % pacientů dostávajících placebo. Zlepšení bylo pozorováno za 9 měsíců, s prvním pozitivním hodnocením po výchozím stavu ve studii.

Tabulka 2: Výsledky klinické účinnosti z placebem kontrolované studie

SD, standardní odchylka; Střed LS, střední hodnota nejmenších čtverců; SEM, standardní chyba středu; IS, interval spolehlivosti, NIS-W, NIS- slabost (motorická síla); R-ODS, škála celkové invalidity (Rasch-Built Overall Disability Scale) (schopnost provádět běžné každodenní činnosti hlášená pacientem); 10metrový test chůze (rychlost chůze); mBMI, modifikovaný index tělesné hmotnosti (nutriční stav); COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (skóre příznaků hlášených pacientem)

aVšechny cílové parametry byly analyzovány za použití metody modelu smíšených efektů u opakovaných měření (mixed-effect model repeated measures, MMRM).

bNižší číslo ukazuje menší postižení / méně příznaků.

cVyšší číslo ukazuje menší invaliditu / menší postižení.

dmBMI: index tělesné hmotnosti (BMI; kg/m2) vynásobený hladinou albuminu v séru (g/l); vyšší číslo ukazuje lepší nutriční stav; hodnoty nutričního stavu byly ve prospěch přípravku Onpattro již za 3 měsíce.

Pacienti, kteří dostávali přípravek Onpattro, měli v porovnání s placebem podobný přínos u skóre mNIS+7 a norfolkského skóre QoL-DN ve všech podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, rasu, oblast, skóre NIS, stav mutace V30M, předchozí léčbu tafamidis megluminem nebo diflunisalem, stádium onemocnění a pacienty s předem definovaným onemocněním srdce. U pacientů se projevil prospěch napříč všemi mutacemi TTR a celým spektrem hodnocené závažnosti onemocnění.

1. pacientů s předem definovaným onemocněním srdce prokázaly centrálně hodnocené echokardiogramy snížení tloušťky stěny levé srdeční komory (střední rozdíl LS: -0,9 mm [95% IS -1,7;

   -0,2]) a longitudinálního napětí (střední rozdíl LS: -1,37 % [95%IS -2,48; -0,27]) u léčby přípravkem Onpattro oproti placebu. N-terminální pro-B typ natriuretického peptidu (NT-proBNP) byl ve výchozím stavu 727 ng/l (geometrický průměr) u pacientů léčených přípravkem Onpattro a 711 ng/l u pacientů dostávajících placebo. Po 18 měsících činil korigovaný poměr geometrických průměrů nové a vstupní hodnoty 0,89 u přípravku Onpattro a 1,97 u placeba (poměrná hodnota, 0,45; p < 0,001), což znamená 55% rozdíl ve prospěch přípravku Onpattro.

   Globální otevřené prodloužení studie

   Z 218 pacientů, kteří dokončili jednu ze dvou základních studií s patisiranem (18měsíční placebem kontrolovanou studii [studii 004] nebo 2letou otevřenou studii [studii 003]), bylo do globálního otevřeného prodloužení studie (studie 006) zařazeno 211 pacientů (25 dříve léčených patisiranem ve studii 003, 49 dříve léčených placebem a 137 dříve léčených patisiranem ve studii 004). Všichni pacienti ve studii 006 dostávali patisiran v dávce 300 mikrogramů na kg i.v. infuzí jednou za 3 týdny. Na počátku studie 006 mělo 1. stadium onemocnění 42,3 % pacientů dříve (ve studii 004) léčených ve skupině s patisiranem a 28,6 % pacientů dříve (ve studii 004) léčených ve skupině s placebem,

   2. stadium onemocnění mělo 51,8 % pacientů ve skupině s patisiranem a 55,1 % pacientů ve skupině s placebem a 3. stadium onemocnění mělo 5,8 % pacientů ve skupině s patisiranem a 16,3 % pacientů ve skupině s placebem.

   Po zahájení léčby patisiranem ve studii 006 byl u pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem, pozorován klinický přínos, což prokázaly stabilní naměřené hodnoty projevů onemocnění. Přestože se u těchto pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění, naměřené hodnoty projevů onemocnění zůstaly horší v porovnání s pacienty dříve léčenými ve skupině s patisiranem; to podporuje časné zahájení léčby patisiranem po nástupu příznaků. Pokračování léčby patisiranem ve 3. roce vedlo u všech stadií onemocnění k přetrvávajícímu přínosu léčby.

   Příjemci jaterního transplantátu

2. otevřené studii bylo 23 pacientů s hATTR amyloidózou a s progresí polyneuropatie po transplantaci jater léčeno patisiranem v dávce 300 mikrogramů na kg v i.v. infuzi jednou za 3 týdny. Medián doby od transplantace do první dávky patisiranu byl 9,4 let a medián trvání léčby patisiranem byl 13,1 měsíce. Všichni pacienti byli souběžně léčeni imunosupresivy. Ve studii bylo prokázáno statisticky významné snížení mediánu hodnot TTR v séru o 91 % (p < 0,001) oproti výchozímu stavu. Pacienti také ve

12. týdnu vykázali stabilní nebo zlepšené cílové parametry účinnosti v porovnání s výchozím stavem. To odpovídalo zjištěním v placebem kontrolované studii s patisiranem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Onpattro u všech podskupin pediatrické populace s hATTR amyloidózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Onpattro byly popsány měřením plazmatických koncentrací patisiranu a lipidových složek DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG.

Absorpce

Vyšší než 95% podíl patisiranu v cirkulaci souvisí s lipidovými nanočásticemi. Při režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny bylo ustáleného stavu dosaženo do 24 týdnů léčby. Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace patisiranu při ustáleném stavu (Cmax) byla 7,15 ± 2,14 µg/ml, minimální koncentrace (Cmin) 0,021 ± 0,044 µg/ml a plocha pod křivkou (AUC^τ) 184 ± 159 µg·h/ml. Kumulace AUCτ byla 3,2násobná při ustáleném stavu v porovnání s první dávkou.

Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace Cmax DLin-MC3-DMA při ustáleném stavu byla 40,2 ± 11,5 µg/ml, Cmin 1,75 ± 0,698 µg/ml a AUCτ ^{1403 ± 105 µg·h/ml. Kumulace AUC}τ ^byla 1,76násobná při ustáleném stavu v porovnání s první dávkou.

Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace Cmax PEG2000-C-DMG byla 4,22 ± 1,22 µg/ml, Cmin 0,0236 ± 0,0093 µg/ml a AUCτ ^{145 ± 64,7 µg·h/ml. Při ustáleném stavu nebyla v porovnání s první dávkou pozorována žádná kumulace AUC}τ.

Distribuce

Vazba přípravku Onpattro na plazmatické proteiny je nízká, ≤ 2,1 % navázaného léku pozorovaného in vitro s humánním sérovým albuminem a humánním α1-kyselým glykoproteinem. Při režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny byl průměrný ± SD distribuční objem (Vss) patisiranu při ustáleném stavu 0,26 ± 0,20 l/kg, DLin-MC3-DMA 0,47 ± 0,24 l/kg a PEG2000-C-DMG

0,13 ± 0,05 l/kg.

Biotransformace

Patisiran se metabolizuje nukleázami na nukleotidy různé délky, DLin-MC3-DMA se primárně metabolizuje hydrolýzou na kyselinu 4-dimethylaminomáselnou (DMBA). PEG2000-C-DMG se téměř nebo vůbec nemetabolizuje.

Eliminace

Při režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny byla průměrná ± SD plazmatická clearance patisiranu při ustáleném stavu (CLss) 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Průměrný ± SD terminální eliminační poločas (t1/2β) patisiranu byl 3,2 ± 1,8 dne. Méně než 1 % patisiranu v podané dávce bylo zjištěno v nezměněné formě v moči.

Odhadovaná průměrná ± SD CLss DLin-MC3-DMA při ustáleném stavu byla 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Přibližně 5,5 % DLin-MC3-DMA bylo zjištěno po 96 hodinách ve formě metabolitu (DMBA) v moči.

Odhadovaná průměrná ± SD CLss PEG2000-C-DMG při ustáleném stavu byla 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. U potkanů a opic je PEG2000-C-DMG eliminováno v nezměněné formě ve žluči. Vylučování PEG2000-C-DMG u člověka nebylo měřeno.

Linearita/nelinearita

Expozice patisiranu a lipidovým složkám (DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG) se úměrně zvyšovala se zvýšeným dávky v rozmezí hodnoceném v klinických studiích (10 až 500 mikrogramů na kg). Patisiran a lipidové složky vykazují lineární a časově závislou farmakokinetiku při dlouhodobém dávkování v režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Zvýšení dávky patisiranu vedlo k většímu snížení TTR, s maximálními sníženími, která se udržela při expozicích patisiranu v dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny.

Interakce

Složky přípravku Onpattro nejsou inhibitory či induktory enzymů či transportérů cytochromu P450, s výjimkou isoenzymu CYP2B6 (viz bod 4.5). Patisiran není substrátem enzymů cytochromu P450.

Zvláštní populace

Pohlaví a rasa

Klinické studie neidentifikovaly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo snížení TTR podle pohlaví nebo rasy (jiná než bělošská vs bělošská).

Hmotnost

Pro pacienty s hmotností ≥ 110 kg nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

V placebem kontrolované studii bylo 62 (41,9 %) pacientů léčených přípravkem Onpattro ve věku

≥ 65 let a 9 (6,1 %) pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku < 65 let a ≥ 65 let se nevyskytly žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo snížení TTR.

Porucha funkce jater

Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádný vliv mírné poruchy funkce jater (bilirubin ≤ 1násobek HHN a AST > 1násobek HHN nebo bilirubin > 1,0násobek až 1,5násobek HHN a jakákoli hladina AST) na expozici patisiranu nebo snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí jater. Přípravek Onpattro nebyl hodnocený u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.

Transplantace jater

V klinické studii s pacienty s hATTR amyloidózou, kterým byla dříve provedena transplantace jater, byly farmakokinetické parametry při ustáleném stavu a snížení TTR srovnatelné s odpovídajícími nálezy u pacientů bez transplantace jater.

Porucha funkce ledvin

Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádný vliv mírné nebo středně závažné poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m²) na expozici patisiranu nebo snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Přípravek Onpattro nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin.

Dilinoleylmethanol

Methoxymakrogol 2000 karbamoyl-dimyristoylglycerol Kolfosceryl-stearát

Cholesterol

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Dihydrogenfosforečnan draselný

Chlorid sodný Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřené injekční lahvičky

3 roky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 16 hodin při pokojové teplotě (až 30 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá být delší než 16 hodin při 2 °C – 8 °C, nebo při pokojové teplotě (do 30 °C), včetně doby infuze.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pokud není chladnička k dispozici, přípravek Onpattro může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 14 dnů.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Skleněná injekční lahvička typu I se zátkou z chlorobutylové pryže a hliníkovým flip-off uzávěrem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku s obsahem 5 ml koncentrátu.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Přípravek Onpattro musí být před intravenózní infuzí naředěn roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Naředěný infuzní roztok má být připraven zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky následujícím způsobem:

• Vyjměte přípravek Onpattro z chladničky. Neprotřepávejte ani nepromíchávejte rychlým krouživým pohybem.

• Pokud byla lahvička zamražena, zlikvidujte ji.

• Proveďte vizuální kontrolu na přítomnost částic a změnu barvy. Nepoužívejte, pokud došlo ke změně barvy nebo jsou přítomny cizí částice. Přípravek Onpattro je bílý až téměř bílý, opalescentní, homogenní roztok. Na vnitřním povrchu injekční lahvičky můžete vidět bílou až téměř bílou vrstvu, typicky na rozhraní tekutiny a prostoru nad ní. Kvalita přípravku není ovlivněna přítomností bílé nebo téměř bílé vrstvy.

• Vypočtěte požadovaný objem přípravku Onpattro na základě doporučené dávky podle tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

• Natáhněte celý obsah jedné nebo více injekčních lahviček do jedné sterilní injekční stříkačky.

• Přefiltrujte přípravek Onpattro přes sterilní 0,45mikronový polyethersulfonový (PES) filtr pro injekční stříkačky do sterilní nádobky.

• Pomocí sterilní injekční stříkačky natáhněte požadovaný objem filtrovaného přípravku Onpattro ze sterilní nádobky.

• Nařeďte požadovaný objem přípravku Onpattro do infuzního vaku obsahujícího roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na celkový objem 200 ml. Používejte infuzní vaky, které neobsahují di(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP).

• Opatrně převraťte vak vzhůru nohama, aby se roztok promíchal. Neprotřepávejte. Přípravek se nesmí mísit ani ředit s jinými léčivými přípravky.

• Veškerý nepoužitý přípravek Onpattro zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.