KANJINTI 420MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika a imunomodulační látky, antineoplastika, monoklonální protilátky a konjugáty monoklonálních protilátek, ATC kód: L01FD01

KANJINTI je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem (“biosimilar”). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u 20 – 30 % primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u adenokarcinomu žaludku za použití imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) ukázaly na širokou variabilitu HER2-pozitivity s rozpětím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežití bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu

KANJINTI má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo chromogenní hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba přípravkem KANJINTI je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden v

tabulce 2:

Tabulka 2. Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu prsu

Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2 v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.

Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední (ve shodě s 2+) a silné (ve shodě s 3+) nadměrné exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku

K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem (SISH) nebo FISH. K paralelnímu hodnocení histologie tumoru a jeho morfologie je však doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s použitým testem.

Ve studii ToGA (BO18255) byla HER2-pozitivita definována jako IHC3+ nebo FISH-pozitivita nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření.

V systematické srovnávací studii (studie D008548) byl pozorován u metod SISH a FISH, užívaných k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance

(> 95%).

Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na bázi imunohistochemie (IHC). Amplifikace genu má být zjištěna in situ hybridizací za použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3. Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu žaludku

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (trastuzumab samotný).

Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny paklitaxelem (175 mg/m² ve tříhodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. V pivotní studii s docetaxelem

(100 mg/m² v hodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientek do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).

Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87 % zařazených pacientek onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.

1 Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+

2 Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+

3 Studie M77001: Celková analýza (skupina “intent-to-treat” = všichni léčení pacienti), výsledky po 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumab plus anastrozol

Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (t. j. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Doba přežití bez progrese byla v rameni s trastuzumabem plus anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí (16,5 % versus 6,7 %), četnosti klinické prospěšnosti (42,7 % versus 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.

Medián doby celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou

léčbou:

Tabulka 5. Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.

1 Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v

3týdenních intervalech

2 Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné

hmotnosti v 3týdenních intervalech

3 Studie BO15935

4 Studie MO16419

Místa progrese onemocnění

U pacientek léčených kombinací trastuzumab plus paklitaxel byla významně snížena frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8 % versus 45,7 %; p = 0,004). Více pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem. (12,6 % versus 6,5 %; p = 0,377).

Časný karcinom prsu (adjuvantní léčba)

Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.

Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích:

• Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.

• Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid (AC). Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu k chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel (AC→P) u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

• Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení léčby trastuzumabem buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

  Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru.

  Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl EBC definován jako operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů).

  Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

  Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu doby sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v tabulce 6:

  Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii BO16348

  	Medián doby sledování12 měsíců*		Medián doby sledování 8 let**
  Parametr	Sledování n = 1 693	Trastuzumab 1 rokn = 1 693	Sledování n = 1 697***	Trastuzumab 1 rokn = 1 702***
  Přežití bez nemoci (DFS)
  - Počet pacientů s příhodou	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
  - Počet pacientů bez příhody	1 474 (87,1 %)	1 566 (92,5 %)	1 127 (66,4 %)	1 231 (72,3 %)
  p-hodnota versus sledování	< 0,0001		< 0,0001
  Poměr rizik (HR) versus sledování	0,54		0,76
  Přežití bez rekurence
  - Počet pacientů s příhodou	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
  - Počet pacientů bez příhody	1 485 (87,7 %)	1 580 (93,3 %)	1 191 (70,2 %)	1 303 (76,6 %)
  p-hodnota versus sledování	< 0.0001		< 0.0001
  Poměr rizik versus sledování	0,51		0,73
  Přežití bez vzdálené nemoci
  - Počet pacientů s příhodou	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
  - Počet pacientů bez příhody	1 508 (89,1 %)	1 594 (94,6 %)	1 209 (71,2 %)	1 303 (76,6 %)
  p-hodnota versus sledování	< 0,0001		< 0,0001
  Poměr rizik versus sledování	0,50		0,76
  Celkové přežití (OS) (úmrtí)	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
  	1 653 (97,6 %)	1 662 (98,2 %)	1 347 (79,4 %)	1 424 (83,7 %)
  p-hodnota versus sledování	0,24		0,0005
  Poměr rizik versus sledování	0,75		0,76

  • Počet pacientů s příhodou

  • Počet pacientů bez příhody

  * Společný primární cíl přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované

  hranice statistické významnosti

  ** Konečná analýza (zahrnující „crossover“ na trastuzumab u 52 % pacientů v rameni sledování)

  *** Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu hodnocení při mediánu doby sledování 12 měsíců

  Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu doby sledování 12 měsíců byl HR pro DFS 0,54 (95% interval spolehlivosti 0,44-0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů (85,8 % versus 78,2 %) svědčí ve prospěch skupiny léčené trastuzumabem.

  Konečná analýza byla provedena při mediánu doby sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86). To se promítá do absolutního zvýšení četnosti osmiletého přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

  Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech zařazených pacientů (ITT) při léčbě 2 roky versus 1 rok = 0,99 (95% interval spolehlivosti 0,87-1,13), p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 (0,83-1,15), p-hodnota = 0,78]. Četnost asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky (8,1 % versus 4,6 % v rameni s roční léčbou). V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než při jednoleté léčbě (16,3 %).

  Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC.

  Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

• doxorubicin 60 mg/m² intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

• cyklofosfamid 600 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4

  cyklech.

  Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

• intravenózní paklitaxel – 80 mg/m² v intravenózní infuzi podávaný každý týden po 12 týdnů.

  nebo

• intravenózní paklitaxel – 175 mg/m² v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu).

  Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

  Tabulka 7. Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831

  v době konečné analýzy přežití bez nemoci*

  Parametr	AC→P(n = 1 679)	AC→PH(n = 1 672)	Poměr rizik vs. ramenoAC→P(95% interval spolehlivosti) Hodnota p
  Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou (%)Vzdálená rekurencePočet pacientů s příhodouÚmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39; 0,59)p < 0,0001
  	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37; 0,60)p < 0,0001
  	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48; 0,92)p = 0,014**

  A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

  * Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH

  ** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus AC→P

  Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu (87,2 % versus 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (trastuzumab).

  Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu doby sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab („cross-over“), vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

  Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí (medián doby sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití v

  porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95% interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; log-rank p-hodnoty < 0,0001). Po 8 letech byla četnost přežití stanovena 86,9 % v rameni AC→PH a 79,4

  % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95% interval spolehlivosti 4,9 %; 10,0 %).

  Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty v tabulce 8:

  Tabulka 8. Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831

  Parametr	AC→P(n = 2 032)	AC→PH(n = 2 031)	p-hodnota versus AC→P	Poměr rizik vs. rameno AC→P(95% interval spolehlivosti)
  Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití): Počet pacientů s příhodou (%)	418 (20,6 %)	289 (14,2 %)	< 0,0001	0,64(0,55; 0,74)

  A: doxorubicin; C:cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

  Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95% interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) uvádějí podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % (95% interval spolehlivosti: 75,4 %; 79,1 %) v rameni AC→PH, celkový prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

  Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DKarbH).

  Docetaxel byl podáván následovně:

• intravenózní docetaxel – 100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů)

  nebo

• intravenózní docetaxel – 75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3

  týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů)

  po kterém následovala:

• karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,

  opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

  Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů. Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián doby sledování byl 2,9 roku v

  rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

  Tabulka 9. Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

  Parametr	AC→D(n = 1 073)	AC→DH(n = 1 074)	Poměr rizik vs.rameno AC→D(95% interval spolehlivosti) Hodnota p
  Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou	195	134	0,61 (0,49; 0,77)p < 0,0001
  Vzdálená rekurencePočet pacientů s příhodou	144	95	0,59 (0,46; 0,77)p < 0,0001
  Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou	80	49	0,58 (0,40; 0,83)p = 0,0024

  AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid,

  následně docetaxel plus trastuzumab

  Tabulka 10. Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

  Parametr	AC→D(n = 1 073)	DKarbH (n = 1 074)	Poměr rizik vs.rameno AC→D(95% interval spolehlivosti) Hodnota p
  Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou	195	145	0,67 (0,54; 0,83)p = 0,0003
  Vzdálená rekurencePočet pacientů s příhodou	144	103	0,65 (0,50; 0,84)p = 0,0008
  Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou	80	56	0,66 (0,47; 0,93)p = 0,0182

  AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

  Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu (86,7 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene AC→DH (trastuzumab) a o 4,6 procentního bodu (85,5 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene DKarbH (trastuzumab) v porovnání s ramenem AC→D.

  Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1 075 pacientů v rameni DKarbH (TCH), 221/1 074 pacientů v rameni AC→DH (AC→TH) a 217/1 073 pacientů v rameni AC→D (AC→T) stav tělesné výkonnosti dle Karnofského ≤ 90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16, 95% interval spolehlivosti [0,73, 1,83] pro DKarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); poměr rizik 0,97, 95% interval spolehlivosti [0,60, 1,55] pro AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

  Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG 006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

  Tabulka 11. Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG 006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

  	AC→PH(vs. AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)*	AC→DH(vs. AC→D) (BCIRG 006)	DKarbH (vs. AC→D) (BCIRG 006)
  Primární analýza účinnostiPoměry rizik pro přežití bez nemoci(95% interval spolehlivosti) Hodnota p	0,48(0,39; 0,59)p < 0,0001	0,61(0,49; 0,77)p < 0,0001	0,67(0,54; 0,83)p = 0,0003
  Analýza účinnosti po dlouhodobémsledování**Poměry rizik pro přežití bez nemoci(95% interval spolehlivosti) Hodnota p	0,61(0,54; 0,69)p < 0,0001	0,72(0,61; 0,85)p < 0,0001	0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011
  Post-hoc explorativní analýza s dobou přežití bez nemoci a symptomatickými kardiálními příhodamiDlouhodobé sledování**Poměry rizik(95% interval spolehlivosti)	0,67(0,60; 0,75)	0,77(0,66; 0,90)	0,77(0,66; 0,90)

  A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab

  * V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH

  ** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; Medián trvání dlouhodobého sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6) tak v rameni DKarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH.

  Časný karcinom prsu (neoadjuvantní a adjuvantní léčba)

  Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s

  chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

  Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stádium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s HER2+ nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

  Ve studii MO16432 byl trastuzumab (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie, a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m² a paklitaxel 150 mg/m², každé 3 týdny, 3 cykly,

  následně

• Paklitaxel 175 mg/m², každé 3 týdny, 4 cykly,

  následně

• CMF(cyklofosfamid, methotrexát, fluoruracil) v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

  a po operaci následovaly

• další cykly trastuzumabu v adjuvanci (do dokončení 1 roku léčby)

  Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián doby sledování v rameni s trastuzumabem byl 3,8 roku.

  Tabulka 12. Výsledky účinnosti ve studii MO16432

  Parametr	Chemoterapie + trastuzumab(n = 115)	Chemoterapie samotná(n = 116)
  Přežití bez příhodyPočet pacientů s příhodou	46	59	Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)0,65 (0,44 - 0,96)p = 0,0275
  Celková patologická úplnáodpověď* (95% intervalspolehlivosti)	40 %(31,0 - 49,6)	20,7 %(13,7 - 29,2)	p = 0,0014
  Celkové přežití			Poměr rizik
  			(95% interval spolehlivosti)
  Počet pacientů s příhodou	22	33	0,59 (0,35 - 1,02)
  			p = 0,0555

  *definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

  Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s trastuzumabem (65 % versus 52 %).

  Metastazující adenokarcinom žaludku

  Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA (BO18255) v kombinaci s

  chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

  Chemoterapie byla podávána následovně:

• kapecitabin – 1 000 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů (od večera den 1 do rána dne 15 každého cyklu)

  nebo

• intravenózně fluoruracil - 800 mg/m²/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní

  podaná každé 3 týdny, 6 cyklů (dny 1 až 5 každého cyklu) Každý z nich byl podáván společně s:

• cisplatinou - 80 mg/m² každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13. Výsledky účinnosti ve studii BO18225

FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatina

a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8 %) pacientů v kontrolním rameni a 167 (56,8 %) pacientů v léčebném rameni. Většina úmrtí byla důsledkem příhody související s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s vyšší hladinou proteinu HER2 (IHC2+/FISH+ a IHC3+). Medián celkového přežití ve skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, poměr rizik (HR) byl 0,65 (95% interval spolehlivosti 0,51-0,83) a medián přežití bez progrese 5,5 versus 7,6 měsíce, HR 0,64 (95% interval spolehlivosti 0,51-0,79) v rameni FP a v rameni FP+H v uvedeném pořadí. HR pro celkové přežití byl ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 (95% interval spolehlivosti 0,51-1,11) a ve skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 (95% interval spolehlivosti 0,41-0,81).

V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA (BO18255) nemělo přidání trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) při vstupu do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 (95% interval spolehlivosti 0,51-1,79)], a kteří měli neměřitelné [poměr rizik 1,78 (95% interval spolehlivosti

0,87-3,66)] a lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20 (95% interval spolehlivosti 0,29-4,97)]. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu (viz

tabulka 16). Pacientky s metastazujícím a časným karcinomem prsu měly podobné farmakokinetické

parametry (např. clearance (CL), distribuční objem centrálního kompartmentu Vc) a populačně predikovanou expozici v rovnovážném stavu (Cmin, Cmax a AUC). Lineární clearance byla 0,136 l/den u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a 0,176 l/den u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr (Vmax) a 8,92 µg/ml pro Michaelis-Mentenovu konstantu (Km). Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 (cyklus 1),

v tabulce 15 (rovnovážný stav) a v tabulce 16 (farmakokinetické parametry).

Tabulka 14. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Tabulka 15. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v rovnovážném stavu (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

*Cmin, ss – Cmin v rovnovážném stavu

**Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu

*** doba na dosažení 90% rovnovážného stavu

Tabulka 16. Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v rovnovážném stavu pro intravenózní trastuzumab u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Koncová eliminace trastuzumabu

Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace trastuzumabu po intravenózním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97 % eliminace) do 7 měsíců.

Cirkulující uvolněný HER2 ECD

Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s vyšší hladinou odštěpené extracelulární domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance (nižší Km) (p < 0,001). Byla zjištěna korelace mezi hladinami odštěpeného antigenu a SGOT/AST. Část vlivu hladiny odštěpeného antigenu na clearance by mohla být vysvětlena hladinami SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku (MGC) byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem

prsu (MBC) a časným karcinomem prsu (EBC) a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl

zaznamenán.

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Dihydrát trehalosy

Polysorbát 20

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

KANJINTI nesmí být ředěn s roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Aseptická rekonstituce a ředění

Po aseptické rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita

rekonstituovaného roztoku po dobu 48 hodin při teplotě 2°C – 8°C.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) byla prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku KANJINTI až po dobu 30 dnů při teplotě 2 C – 8°C a následně po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30°C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a KANJINTI infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 C – 8°C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.

KANJINTI 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 20 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou ochranným filmem a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím ochranným víčkem obsahující 150 mg trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

KANJINTI 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou ochranným filmem a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím ochranným víčkem obsahující 420 mg trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání

Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:

• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to

  zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků

• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních

  k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky

• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se zajistilo udržení aseptických podmínek.

Během rekonstituce má být s přípravkem KANJINTI manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku KANJINTI, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Rekonstituovaný roztok nesmí být zmrazován.

KANJINTI 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah každé 150 mg injekční lahvičky přípravku KANJINTI se rekonstituuje 7,2 ml vody pro injekci

(není součástí balení). Jiné rekonstituční roztoky nemají být používány.

Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,1. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

KANJINTI 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah každé 420 mg injekční lahvičky přípravku KANJINTI se rekonstituuje 20 ml vody pro injekci

(není součástí balení). Jiné rekonstituční roztoky nemají být používány.

Takto je připraveno 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,1. Přebytek objemu o 5 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Návod k aseptické rekonstituci:

1. Sterilní stříkačkou injikujte pomalu příslušný objem (jak je uvedeno výše) sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek KANJINTI; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu.

2. Jemným kroužením s injekční lahvičkou napomáhejte rozpuštění. NETŘEPAT.

   Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek KANJINTI je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok bez viditelných částic.

   Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku

   Stanovení objemu roztoku:

   • požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací

     týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

     Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) × dávka (4 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 2 mg/kg pro udržovací dávku)

     21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

   • požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) × dávka (8 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 6 mg/kg pro udržovací dávku)

21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku s obsahem 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz bod 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální podání mají být před aplikací vizuálně zkontrolovány na přítomnost částeček nebo změnu barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem KANJINTI a vaky z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu.

Přípravek KANJINTI je určen k jednorázovému použití, protože tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.