WAKIX 18MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, kód ATC: N07XX11.

Mechanismus účinku

Pitolisant je silný, perorálně aktivní antagonista/inverzní agonista histaminového H3 receptoru, který prostřednictvím zablokování histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových histaminergních neuronů, které představují zásadní stimulační systém s rozsáhlým napojením na celý mozek. Pitolisant také moduluje různé systémy neurotransmiterů, zvyšuje uvolňování acetylcholinu, noradrenalinu a dopaminu v mozku. Nicméně, zvýšené uvolňování dopaminu ve striatální oblasti včetně nucleus accumbens nebylo v případě pitolisantu zaznamenáno.

Farmakodynamické účinky

U narkoleptických pacientů s kataplexií nebo bez kataplexie zlepšuje pitolisant úroveň trvání bdělosti a denní pozornosti při hodnocení objektivními prostředky schopnosti udržet bdělost (např. test udržení bdělosti (MWT – Maintenance of Wakefulness Test) a pozornosti (test úkolů na neustálou pozornost (SART – Sustained Attention to Response Task)).

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace

Narkolepsie (s kataplexií nebo bez kataplexie) je chronické onemocnění. Účinnost pitolisantu až do

36 mg jedenkrát denně při léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez kataplexie byla stanovena ve dvou hlavních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v paralelních skupinách o délce 8 týdnů (Harmony I a Harmony CTP). Harmony Ibis, studie podobné koncepce, byla omezena na 18 mg jedenkrát denně. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti přípravku Wakix v této indikaci jsou k dispozici z otevřené dlouhodobé studie HARMONY III.

Pivotní studie (Harmony 1), dvojitě zaslepená, randomizovaná, oproti placebu a modafinilu

(400 mg/den), v paralelních skupinách s flexibilní adaptací dávky zahrnovala 94 pacientů (31 pacientů pitolisant, 30 placebo a 33 modafinil). Dávkování bylo zahájeno na 9 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů (60 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně. Jako primární kritérium účinnosti při hodnocení účinku pitolisantu na nadměrnou denní spavost (EDS – Excessive Daxtime Sleepiness) bylo použito skóre na Epworthské škále spavosti (ESS – Epworth Sleepiness Scale).

Výsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání s výsledky v placebo skupině (průměrný rozdíl: -3,33; 95 % CI [-5,83 až -0,83]; p < 0,05), ale nebyly výrazně odlišné od výsledků ve skupině užívající modafinil (průměrný rozdíl: 0,12; 95% CI [-2,5 až 2,7]). Budivý účinek těchto dvou léčivých látek dosahoval podobných hodnot (obrázek 1).

Obrázek 1: Změny skóre na Epworthské škále spavosti (ESS) (průměr ± SEM) od počátku po 8.

týden ve studii Harmony 1

Účinek na Epworthskou škálu byl podpořen ve dvou laboratorních zkouškách bdělosti a pozornosti (Test udržení bdělosti (MWT) (p=0,044) a test úkolů na neustálou pozornost (SART) (p=0,053, téměř významný)).

Četnost atak kataplexie u pacientů vykazujících tento symptom výrazně klesla (p=0,034) při léčbě pitolisantem (-65 %) v porovnání s placebem (-10 %). Denní četnost kataplexie (geometrický průměr) byla 0,52 při zahájení léčby a 0,18 při poslední návštěvě při léčbě pitolisantem a 0,43 při zahájení léčby a 0,39 při poslední návštěvě v případě léčby placebem, s poměrem četností rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

Druhá pivotní studie (Harmony Ibis) zahrnovala 165 pacientů (67 pacientů léčených pitolisantem, 33 placebem a 65 modafinilem). Design studie byl podobný studii Harmony I s výjimkou toho, že maximální dávka pitolisantu dosažená 75 % pacientů byla 18 mg jedenkrát denně namísto 36 mg v Harmony I. Jelikož zásadní nerovnováha vedla k porovnávání výsledků se shlukováním pracovišť nebo bez něj, nejkonzervativnější přístup vykazoval nepodstatné snížení skóre ESS s pitolisantem v porovnání s placebem (pitolisant-placebo=-1,94 s p=0,065). Výsledky četnosti kataplexie při 18 mg denně nebyly konzistentní s výsledky první pivotní studie (36 mg denně).

Zlepšení ve dvou objektivních testech bdělosti a pozornosti, MWT a SART, bylo u pitolisantu

významné oproti placebu (p=0,009 a p=0,002) a nepodstatné oproti modafinilu (p=0,713 a p=0,294).

Harmony CTP, podpůrná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie v paralelních skupinách, pitolisant oproti placebu, byla navržena ke stanovení účinnosti pitolisantu u pacientů s vysokou četností kataplexie při narkolepsii. Primárním cílovým parametrem pro účinnost byla změna v průměrném počtu atak kataplexie za týden mezi 2 týdny od počátku studie a 4 týdny doby stabilní léčby na konci studie. Studie se zúčastnilo 105 narkoleptických pacientů s vysokou počáteční četností výskytu kataplexie za týden (54 pacientům byl podáván pitolisant a 51 placebo). Dávkování bylo zahájeno na 4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 9 mg, 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů (65 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně.

Co se týče primárního cílového parametru účinnosti, týdenní četnosti kataplektických epizod (WRC –

Weekly Rate of Cataplexy episodes), výsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání

s placebo skupinou (p < 0,0001), s progresivním 64% snížením od počátku studie do konce léčby (obrázek 2). Při zahájení léčby byl geometrický průměr WRC 7,31 (medián=6.5 [4,5; 12]) a 9,15 (medián=8,5 [5,5; 15,5]) ve skupině s placebem, resp. skupině s pitolisantem. V průběhu stabilní doby (do konce léčby) geometrický průměr WRC klesl na 6,79 (medián=6 [3; 15]) a 3,28 (medián=3 [1,3; 6]) v placebo skupině, resp. ve skupině užívající pitolisant u pacientů, kteří zažili nejméně jednu epizodu kataplexie. Pozorovaná WRC ve skupině užívající pitolisant byla zhruba poloviční oproti placebo skupině: velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem byla shrnuta poměrem četností rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 až 0,603]; p < 0,0001). Velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem na základě modelu pro WRC na základě BOCF se středem stanoveným jako fixní účinek byla 0,581, 95 %CI [0,493 až 0,686]; p<0,0001.

Obrázek 2: Změny týdenní četnosti kataplektických epizod (geometrický průměr) od počátku

studie do 7. týdnu ve studii Harmony CTP

*p<0,0001 vs. placebo

Účinek pitolisantu na EDS byl v této populaci také hodnocen pomocí skóre na ESS. Ve skupině užívající pitolisant skóre na ESS výrazně kleslo mezi počátkem studie a koncem léčby v porovnání s placebem při pozorované průměrné změně -1,9 ± 4,3 a -5,4 ± 4,3 (průměr ± směrodatná odchylka) u placeba, resp. pitolisantu, (p<0,0001) (obrázek 3). Tento účinek na EDS byl potvrzen výsledky testu udržení bdělosti (MWT). Geometrický průměr poměrů (MWTKonec/MWTPočátek) byl 1,8 (95 % CI 1,19; 2,71, p=0,005). Hodnota MWT ve skupině užívající pitolisant byla o 80 % vyšší než u placebo skupiny.

Obrázek 3: Změny skóre na Epworthské škále spavosti (ESS) (průměr ± SEM) od počátku po 7.

týden ve studii Harmony CTP

Otevřená dlouhodobá studie fáze III (HARMONY III) hodnotila dlouhodobou bezpečnost pitolisantu u pacientů trpících narkolepsií (s kataplexií nebo bez ní) po dobu 12 měsíců s prodloužením až na 5 let. Do sledovacího období v délce 12 měsíců bylo zařazeno 102 narkoleptických pacientů s kataplexií nebo bez ní. Prvních 12 měsíců dokončilo 68 pacientů. 45, 38, 34 a 14 pacientů dokončilo prodloužené

sledovací období v délce 2, 3, 4 a 5 let.

U 85 % pacientů byla během studie podávána maximální dávka 36 mg/den. Po 12 měsících léčby bylo dosažené zlepšení EDS hodnocené podle skóre ESS pacientů ve studii stejné jako zlepšení pozorované v jiných studiích prováděných u narkoleptickýchpacientů. Pokles průměrného skóre ESS (SD) po 1 roce byl -3,62 (4,63).

Po 12 měsících léčby pitolisantem se zlepšil výskyt symptomů jako např. spánková ataka, spánková paralýza, kataplexie a halucinace.

Nevyskytly se žádné zásadní bezpečností hrozby. Hodnocení bezpečnosti bylo podobné výsledkům hlášeným v předchozích studiích, kdy byl pitolisant podáván pouze po dobu 3 měsíců v dávce 36 mg jednou denně.

Pediatrická populace

Účinnost pitolisantu v dávce až 36 mg jednou denně byla studována při léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez ní u dětí ve věku od 6 do méně než 18 let v 8týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami. Zahrnovala 110 pacientů

(72 pacientů ve skupině s pitolisantem, 38 ve skupině s placebem). Dávkování bylo zahájeno na

4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na odpovědi a toleranci na 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg zůstala maximální dávka 18 mg. Většina pacientů (60 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně. 35 pacientů (31,8 %) bylo ve věku 6 až 11 let a 75 pacientů (68,2 %) bylo ve věku 12 až méně než 18 let. K posouzení účinnosti pitolisantu na nadměrnou denní spavost (EDS) a kataplexii (CTP) bylo jako primární kritérium účinnosti použito celkové skóre Ullanlinnovy škály narkolepsie (UNS) hodnocené jako změna od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepeného období. Odhad LS rozdílu průměrných hodnot (SE) [95% CI] UNS mezi léčebnými skupinami (pitolisant minus placebo) byl -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dětskou škálu denní spavosti (PDSS), dílčí skóre UNS-kataplexie (CTP) a týdenní míru kataplexie (WRC). Odhad LS rozdílu průměrných hodnot (SE) [95% CI] PDSS mezi léčebnými skupinami (pitolisant minus placebo) byl -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. V podskupině pacientů s narkolepsií 1. typu, kteří neměli při zařazení požadovanou minimální úroveň kataplexie (n=61 ve skupině s pitolisantem; n=29 ve skupině s placebem), byl odhad LS rozdílu průměrných hodnot (SE) [95% CI] dílčího skóre UNS-CTP mezi léčebnými skupinami (pitolisant minus placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229 a poměr mezi

WRC ve skupině s pitolisantem a WRC ve skupině s placebem, upravený podle výchozího stavu, byl

ve prospěch pitolisantu (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

Tabulka1: přehled výsledků z hodnocení bezpečnosti po 8 týdnech pediatrické studie fáze 3

*měřeno pouze u pacientů s narkolepsií 1. typu

Výchozí hodnota

Ukončení léčby

Celkové skóre [průměr ±SEM]

Obrázek 4 Změna průměrného celkového skóre Ullanlinnovy škály narkolepsie (průměr ± SEM) od výchozího stavu do konce léčby (celý soubor analýz)

Výchozí hodnota = [skóre V1 (D-14) + skóre V2 (D0)]/2 Konec léčby=[skóre V6 (D49) + skóre V7 (D56)]/2 SEM = standardní chyba průměru

Expozice pitolisantu u zdravých dobrovolníků byla hodnocena v rámci studií s účastí více než 200 subjektů, které dostávaly dávky pitolisantu v jediném podání až do 216 mg po dobu až 28 dnů.

Absorpce

Pitolisant se dobře a rychle vstřebává a maximální koncentrace v plazmě dosahuje zhruba tři hodiny

po podání. Distribuce

Pitolisant vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny v séru (>90 %) se zhruba stejnou distribucí mezi erytrocyty a plazmou.

Biotransformace

Metabolismus pitolisantu u člověka je plně charakterizován. Hlavními nekonjugovanými metabolity jsou hydroxylované deriváty v několika pozicích a štěpené formy pitolisantu vedoucí k neaktivnímu hlavnímu metabolitu ve formě karboxylové kyseliny, jenž se nalézá v moči a v séru. Tvoří se za působení CYP3A4 a CYP2D6. Bylo identifikováno několik konjugovaných metabolitů. Hlavními konjugovanými metabolity (neaktivními) jsou dva glycinové konjugáty acidického metabolitu pitolisantu a glukuronid ketonového metabolitu monohydroxy desaturovaného pitolisantu.

U jaterních mikrozomů pitolisant a jeho hlavní metabolity nezpůsobují výraznou inhibici působení cytochromů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 nebo CYP3A4 a izoforem uridin difosfát-glukuronosyltransferázy UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do koncentrace 13,3µM, což je hladina výrazně vyšší, než hladiny dosažené při podávání terapeutických dávek. Pitolisant je inhibitor CYP2D6 se střední účinností (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Předpokládají se klinicky relevantní interakce se substráty CYP3A4 a CYP2B6 a při extrapolaci substráty UGT, CYP2C a P-gp (viz bod 4.5).

Studie in vitro naznačují, že pitolisant není substrátem ani inhibitorem lidského P-glykoproteinu a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein). Pitolisant není substrát OATP1B1, OATP1B3. Při testované koncentraci pitolisant není silným inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 nebo MATE2K. Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 (organický kationtový ^{transportér 1) při 1,33 µM, extrapolovaná IC}50 ^{pitolisantu je 0,795 µM (viz bod 4.5).}

Eliminace

Pitolisant má poločas rozpadu v plazmě 10-12 hodin. Po opakovaném podávání je ustáleného stavu

dosaženo po 5-6 dnech podávání, což vede ke zvýšenému množství v séru kolem 100 %. Interindividuální variabilita je poměrně vysoká, u některých dobrovolníků s vysokým profilem (bez potíží s tolerancí).

Eliminace probíhá převážně prostřednictvím moči (zhruba 63 %) přes inaktivní nekonjugovaný metabolit (BP2.951) a glycin konjugovaný metabolit. 25 % dávky je vylučováno ve vydechovaném vzduchu a malý zlomek (<3 %) byl nalezen ve stolici, přičemž množství pitolisantu nebo BP2.951 bylo zanedbatelné.

Linearita/nelinearita

Při zdvojnásobení dávky pitolisantu z 27 na 54 mg se AUC0-∞ zvýšila zhruba o 2,3.

Zvláštní populace

Starší osoby

U pacientů ve věku 68 až 80 let se farmakokinetika pitolisantu nelišila od mladších pacientů (18 až 45 let). Nad 80 let kinetika vykazovala mírné odlišnosti bez klinické relevance. U starších osob jsou dostupné pouze omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na stavu ledvin a jater (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (fáze 2 až 4 podle mezinárodní klasifikace chronického onemocnění ledvin, tj. rozsah clearance kreatininu 15 až 89 ml/min), Cmax a AUC měly tendenci 2,5 násobného zvyšování bez dopadu na poločas rozpadu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) nebyly zaznamenány žádné výrazné změny ve farmakokinetice v porovnání s normální zdravou populací dobrovolníků. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) došlo ke 2,4násobnému zvýšení AUC a zdvojnásobení poločasu rozpadu (viz bod 4.2). Farmakokinetika pitolisantu po opakovaném podávání u pacientů s poruchou funkce jater zatím nebyla hodnocena.

Pomalí metabolizátoři CYP2D6

Expozice pitolisantu byla u pomalých metabolizátorů CYP2D6 vyšší po jednorázové dávce i v ustáleném stavu; Cmax a AUC(0-tau) byly 1. den přibližně 2,7krát resp. 3,2krát větší a 7. den 2,1krát resp. 2,4krát. Poločas pitolisantu v séru byl u pomalých metabolizátorů CYP2D6 delší než u rychlých metabolizátorů.

Rasa

Vliv rasy na metabolismus pitolisantu nebyl hodnocen.

Pediatrická populace

Farmakokinetika pitolisantu v dávce 18 mg u dětí od 6 do méně než 18 let s narkolepsií byla studována v multicentrické studii s jednou dávkou. V populační PK analýze s modelem závislým na tělesné hmotnosti je ve srovnání s dospělými pacienty systémová expozice pitolisantu v dávce 18 mg odhadovaná pomocí Cmax a AUC0-10h přibližně 3krát vyšší u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg a 2krát vyšší u dospívajících s tělesnou hmotností nad 40 kg. Proto má být titrace dávky u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg zahájena na nejnižší dávce 4,5 mg a nejvyšší dávka je stanovena na 18 mg (viz bod 4.2).

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza Krospovidon (typ A) Mastek

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Poly(vinylalkohol) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek

Neuplatňuje se.

Lahvička: 4 roky

Blistr: 3 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádná zvláštní opatření pro uchovávání.

Lahvička:

Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem garantujícím

neporušenost obalu, dětskou pojistkou a desikantem (silikagel). Lahvička s 30 nebo 90 potahovanými tabletami.

Wakix 4,5 mg

Dostupný v balení s 1 lahvičkou o obsahu 30 tablet. Wakix 18 mg

Dostupný v balení s 1 lahvičkou o obsahu 30 tablet nebo v balení s 1 lahvičkou o obsahu 90 tablet nebo ve vícenásobném balení obsahujícím 90 tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).

Blistr:

(OPA/Al/PVC//Al) blistry obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet. Wakix 4,5 mg

Dostupné v balení obsahující 2 blistry po 14 tabletách nebo v balení obsahující 2 blistry po 15 tabletách.

Wakix 18 mg

Dostupné v balení obsahující 2 blistry po 14 tabletách, v balení obsahující 2 blistry po 15 tabletách

nebo v balení obsahující 6 blistrů po 15 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Žádné zvláštní požadavky.