KANUMA 2MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KANUMA 2MG/ML
Přípravek KANUMA je indikován k dlouhodobé enzymatické substituční léčbě (ERT) u pacientů všech věkových skupin s deficitem lysozomální kyselé lipázy (LAL).
Léčba přípravkem KANUMA musí probíhat pod dohledem zdravotnického pracovníka, který má zkušenosti s léčbou pacientů s deficitem LAL, jinými metabolickými poruchami nebo chronickými onemocněními jater. Přípravek KANUMA má být podáván vyškoleným zdravotnickým pracovníkem, který dokáže zvládnout stavy vyžadující neodkladnou lékařskou péči.
Dávkování
Léčbu je důležité zahájit co možná nejdříve po diagnóze deficitu LAL.
Pokyny ohledně preventivních opatření a sledování hypersenzitivních reakcí viz bod 4.4. Po výskytu hypersenzitivní reakce je zapotřebí zvážit vhodné předléčení podle standardů péče (viz bod 4.4).
Pacienti s rychle progredujícím deficitem LAL během prvních 6 měsíců života
Doporučená výchozí dávka u kojenců (< 6 měsíců věku) s rychle progredujícím deficitem LAL je v závislosti na klinickém stavu pacienta buď 1 mg/kg nebo 3 mg/kg, podávaná jako intravenózní infuze jednou týdně. Vyšší počáteční dávku 3 mg/kg je třeba zvážit na základě závažnosti onemocnění a rychlé progrese onemocnění.
Eskalace dávky se mají zvážit na základě suboptimální odpovědi na klinická a biochemická kritéria, zahrnující například špatný růst (zejména obvod horní části paže, MUAC), zhoršující se biochemické markery (např. jaterní aminotransferázy, feritin, C-reaktivní protein a koagulační parametry), perzistentní nebo zhoršující se organomegalii, zvýšenou frekvenci souběžně probíhajících infekcí a přetrvávající zhoršování dalších příznaků (např. gastrointestinálních příznaků):
-
v případě suboptimální klinické odpovědi se má zvážit eskalace dávky na 3 mg/kg;
-
v případě perzistentní suboptimální klinické odpovědi se má zvážit další eskalace dávky až na 5 mg/kg.
Další úpravy dávky, jako je například snížení dávky nebo prodloužení intervalu mezi dávkami, lze provést individuálně na základě dosažení a udržení léčebných cílů. V rámci klinických studií bylo hodnoceno dávkování v rozmezí 0,35 až 5 mg/kg jednou týdně, přičemž jednomu pacientovi byla podávána vyšší dávka 7,5 mg/kg jednou týdně. Dávky vyšší než 7,5 mg/kg nebyly hodnoceny.
Pediatričtí a dospělí pacienti s deficitem LAL
Doporučená dávka u dětí a dospělých, u nichž není přítomen rychle progredující deficit LAL před dosažením 6 měsíců věku, je 1 mg/kg podávaná jako intravenózní infuze jednou za dva týdny. Na základě suboptimální odpovědi na klinická a biochemická kritéria zahrnující např. pomalý růst, přetrvávající nebo zhoršující se biochemické markery [např. parametry poškození jater (ALT, AST), parametry metabolismu lipidů (TC, LDL-C, HDL-C, TG), přetrvávající nebo zhoršující se organomegalii a přetrvávající zhoršování dalších příznaků (např. gastrointestinálních příznaků)], se má zvážit eskalace dávky na 3 mg/kg jednou za dva týdny.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky na základě současných znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky sebelipázy alfa (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky na základě současných znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky sebelipázy alfa (viz bod 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 let)
Bezpečnost a účinnost sebelipázy alfa u pacientů starších 65 let nebyly hodnoceny a nelze pro ně doporučit žádné alternativní režimy dávkování (viz bod 5.1).
Pacienti s nadváhou
Bezpečnost a účinnost sebelipázy alfa u pacientů s nadváhou nebyly důkladně hodnoceny, a proto v současnosti nelze pro tyto pacienty doporučit alternativní režimy dávkování.
Pediatrická populace
Podávání sebelipázy alfa kojencům s potvrzeným multiorgánovým selháním se má provádět na základě úvahy ošetřujícího lékaře.
Způsob podání
Přípravek KANUMA je určen pouze k intravenóznímu (i.v.) podání.
Celkový objem infuze má být podán přibližně za 2 hodiny. Po zjištění snášenlivosti pacienta lze u pacientů, kterým je podávána dávka 1 mg/kg, uvažovat o 1hodinové infuzi. (Doporučené infuzní objemy viz bod 6.6.) V případě eskalace dávky lze dobu infuze prodloužit.
Přípravek KANUMA je nutné podávat přes 0,2 μm filtr (viz bod 6.6).
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Život ohrožující hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na léčivou látku, když jsou pokusy o opakované podání léku neúspěšné, nebo na vejce nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz
bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je třeba přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe
U pacientů léčených sebelipázou alfa byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe, viz bod 4.8. Proto musí být při podávání sebelipázy alfa snadno dostupná vhodná medicínská podpora. Pokud se závažné reakce vyskytnou, je zapotřebí okamžitě zastavit infuzi sebelipázy alfa a zahájit vhodnou léčbu. Po závažném účinku je zapotřebí zvážit rizika a přínosy opakovaného podávání sebelipázy alfa.
Po první infuzi sebelipázy alfa, včetně první infúze po eskalaci dávky, je nutné pacienty sledovat 1 hodinu, aby se zachytily jakékoliv známky či příznaky anafylaxe nebo závažné hypersenzitivní reakce.
Léčba hypersenzitivních reakcí může zahrnovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze a/nebo léčbu antihistaminiky, antipyretiky a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, u kterých došlo
k alergickým reakcím během infuze, je při opakovaném podávání nutno postupovat opatrně. Pokud bude infuze přerušena, může být obnovena při nižší rychlosti se zvýšením, pokud bude tolerováno. Předběžná léčba antipyretiky a/nebo antihistaminiky může zabránit následným reakcím v těch případech, kdy se vyžaduje symptomatická léčba.
V případě závažných účinků souvisejících s infuzí a v případech, kdy účinek nenastává nebo se ztrácí, je nutné testovat pacienty na přítomnost protilátek.
Tento léčivý přípravek může obsahovat stopy vaječných bílkovin. Pacienti se známými alergiemi na vejce byli vyřazeni z klinických studií (viz bod 4.3).
Imunogenita
Stejně jako u všech léčebných proteinů, i zde existuje možnost imunogenity. V rámci klinického programu podávání sebelipázy alfa se u pacientů rutinně testovaly protilátky proti léčivu sebelipáze alfa (ADA) s cílem určit imunogenní potenciál sebelipázy alfa. U pacientů, kteří byli pozitivně testováni na ADA, byla testována také inhibiční aktivita protilátek. Inhibiční aktivita byla detekována v určitých časových okamžicích po výchozím stavu v klinických studiích (viz bod 4.8). Obecně nelze učinit závěr ohledně vztahu mezi vývojem ADA/NAb (neutralizujících protilátek) a souvisejícími hypersenzitivními reakcemi či suboptimální klinickou odpovědí.
V rámci klinických studií se u 3 pacientů s homozygotní delecí mající vliv na obě alely genů, lysozomální kyselé lipázy A [LIPA] a cholesterol-25-hydroxylázy, vyvinula inhibiční aktivita protilátek spojená se suboptimální klinickou odpovědí. Tito pacienti podstoupili buď imunomodulační terapii samotnou, nebo v kombinaci s transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo transplantací kostní dřeně (BMT), což vedlo ke zlepšení klinické odpovědi na sebelipázu alfa.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 33 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 1,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Je
podáván v infuzním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 6.6). Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Protože se jedná o rekombinantní humánní protein, je sebelipáza alfa nepravděpodobným kandidátem na mezilékové interakce zprostředkované cytochromem P450 nebo jiné mezilékové interakce.
Těhotenství
Údaje o podávání sebelipázy alfa těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání sebelipázy alfa v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Údaje ze studií u kojících žen nejsou k dispozici. Není známo, zda se sebelipáza alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání sebelipázy alfa.
Fertilita
Klinické údaje o účincích sebelipázy alfa na fertilitu nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení fertility (viz bod 5.3).
Přípravek KANUMA může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při použití sebelipázy alfa byly hlášeny nežádoucí účinky, jako například závrať, které by mohly mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje popsané níže odrážejí expozici sebelipáze alfa u 125 pacientů, kterým bylo v klinických studiích (viz bod 5.1) podáváno 0,35 mg/kg jednou za dva týdny až 7,5 mg/kg jednou týdně, přičemž léčba trvala 1 den až 60,5 měsíce (5 let).
Ze 106 dětí a dospělých zařazených do klinických studií byla 102 (96,2 %) z nich podávána sebelipáza alfa v dávkovacím režimu 1 mg/kg jednou za dva týdny s mediánem trvání expozice 33 měsíců (6 až 59 měsíců). Medián trvání expozice u 19 kojenců zařazených do klinických studií činil 35,5 měsíce
(1 den až 60 měsíců).
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se projevily u 4 % pacientů v klinických studiích, byly známky a příznaky odpovídající anafylaxi. Známky a příznaky zahrnovaly hrudní diskomfort, konjunktivální hyperémii, dyspnoe, hyperémii, edém očních víček, rinorheu, závažnou respirační tíseň, tachykardii, zrychlené dýchání, podrážděnost, zrudnutí, pruritus, urtikárii, stridor, hypoxii, bledost
a průjem.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Údaje v tabulce 1 popisují nežádoucí účinky hlášené u kojenců, kterým byla podávána sebelipáza alfa v klinických studiích. Údaje v tabulce 2 popisují nežádoucí účinky hlášené u dětí a dospělých, kterým byla podávána sebelipáza alfa v klinických studiích.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (system organ class, SOC) a frekvence. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u kojenců, kterým byla podávána sebelipáza alfa (n = 19 pacientů)
| Třída orgánových systémů MedDRA | Preferovaný termín MedDRA | Frekvence |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivitaa Anafylaktická reakceb | Velmi časté |
| Poruchy oka | Edém očních víček | Velmi časté |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | Velmi časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační tíseň | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | ZvraceníPrůjem | Velmi časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Makulopapulární vyrážka | Velmi časté |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | PyrexieHypertermie | Velmi časté |
| Vyšetření | Přítomnost protilátek specifických pro daný lékZvýšená tělesná teplota Snížená saturace kyslíkem Zvýšený krevní tlak Zvýšená tepová frekvenceZvýšená dechová frekvence | Velmi časté |
a Může zahrnovat: podrážděnost, neklid, zvracení, urtikárii, ekzém, pruritus, bledost a přecitlivělost na lék.
b Vyskytla se u 3 kojenců léčených v rámci klinických studií. Na základě preferovaného termínu
„anafylaktická reakce“ a použití Sampsonových kritérií k identifikaci známek/příznaků odpovídajících anafylaxi.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u dětí a dospělých, kterým byla podávána sebelipáza alfa (n = 106 pacientů)
| Třída orgánových systémů MedDRA | Preferovaný termín MedDRA | Frekvence |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivitab | Velmi časté |
| Anafylaktická reakcea | Časté | |
| Poruchy nervového systému | Závrať | Velmi časté |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | Časté |
| Cévní poruchy | Hyperémie Hypotenze | Časté |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Dyspnoe | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha Průjem | Velmi časté |
| Abdominální distenze | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Papulární vyrážka | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pyrexie | Velmi časté |
| Hrudní dyskomfort Reakce v místě podání infuzec | Časté | |
| Vyšetření | Zvýšená tělesná teplota | Časté |
a Vyskytla se u 2 pacientů léčených v rámci klinických studií. Na základě preferovaného termínu
„anafylaktická reakce“ a použití Sampsonových kritérií k identifikaci známek/příznaků odpovídajících anafylaxi.
b Může zahrnovat: zimnici, ekzém, laryngeální edém, nauzeu, pruritus, urtikárii.
c Zahrnuje: extravazaci v místě podání infuze, bolest v místě podání infuze a urtikárii v místě podání infuze.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivita
Pět ze 125 (4 %) pacientů léčených v klinických studiích sebelipázou alfa, včetně 3 z 19 (16 %) kojenců a 2 ze 106 (2 %) dětí a dospělých, mělo závažné známky a příznaky odpovídající anafylaxi na sebelipázu alfa. Anafylaxe se vyskytla během infuze a až 1 rok po zahájení léčby.
V klinických studiích mělo 59 ze 125 (47 %) pacientů léčených sebelipázou alfa, včetně 13 z 19 (68 %) kojenců a 46 ze 106 (43 %) dětí a dospělých, alespoň 1 hypersenzitivní reakci (vybráno za použití validovaného, předem stanoveného souboru podmínek seskupených k identifikaci potenciálních hypersenzitivních reakcí). Známky a příznaky buď odpovídající, nebo potenciálně související s hypersenzitivní reakcí, které se vyskytly u dvou či více pacientů, zahrnovaly bolest břicha, neklid, bronchospasmus, zimnici, průjem, edém očních víček, ekzém, otok obličeje, hypertenzi, podrážděnost, laryngeální edém, edém rtů, nauzeu, edém, bledost, pruritus, pyrexii/zvýšenou tělesnou teplotu, vyrážku, tachykardii, urtikárii a zvracení, ale nebyly na ně omezeny. Většina účinků nastala během infuze nebo do 4 hodin od jejího dokončení.
Tranzitorní hyperlipidémie
V souladu se známým mechanismem účinku byla pozorována asymptomatická zvýšení cholesterolu a triacylglycerolů v krvi po zahájení léčby. Tato zvýšení se obecně vyskytovala během prvních
2 až 4 týdnů a zlepšovala se během dalších 8 týdnů léčby. Viz bod 5.1.
Imunogenita
Existuje možnost imunogenity (viz bod 4.4). U pacientů se vytvořily protilátky proti léčivu (ADA) sebelipáze alfa. Ve srovnání s dětmi a dospělými byl zvýšený výskyt pozitivity ADA pozorován
u kojenců (10/19 pacientů).
Mezi 125 pacienty s deficitem LAL zařazenými do klinických studií bylo v určitém čase po zahájení léčby sebelipázou alfa 19 ze 125 (15,0 %) pacientů testováno pozitivně na protilátky proti léčivu (ADA) (9 dětí a dospělých a 10 kojenců). U dětí a dospělých s deficitem LAL byla pozitivita ADA přechodná se zpravidla nízkými titry ADA. U všech 10 kojenců byla pozorována perzistence pozitivity ADA a u 3 z 10 kojenců byla pozorována perzistence vysokých titrů ADA. 11 (58 %) z těchto 19 pacientů vykazovalo přítomnost inhibiční aktivity protilátek (NAb) v určitém čase po výchozím stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - KANUMA 2MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB14 Deficit lysozomální kyselé lipázy (LAL)
Deficit LAL je vzácné onemocnění spojené s významnou morbiditou a mortalitou, které postihuje jednotlivce od kojeneckého věku po dospělost. Deficit LAL u kojenců je stav vyžadující naléhavou lékařskou péči s rychlou progresí onemocnění v průběhu týdnů, který je obvykle fatální během prvních 6 měsíců života. Deficit LAL je autosomálně recesivní lysozomální střádavé onemocnění vyznačující se genetickým defektem, který způsobuje význačné snížení či ztrátu aktivity enzymu lysozomální kyselé lipázy (LAL).
Deficit enzymatické aktivity LAL způsobuje lysozomální střádání cholesterylesterů a triacylglycerolů
v různých buněčných populacích, orgánech a orgánových systémech, včetně hepatocytů a makrofágů. V játrech toto střádání vede k hepatomegalii, zvýšenému obsahu tuku v játrech, zvýšení aminotransferáz, což signalizuje chronické poškození jater, a k progresi do fibrózy, cirhózy a ke komplikacím terminálního stádia onemocnění jater. Ve slezině způsobuje deficit LAL splenomegalii, anémii
a trombocytopenii. Akumulace lipidů ve stěně střeva způsobuje malabsorpci a poruchy růstu. Dyslipidémie je častá při zvýšeném obsahu cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) a triacylglycerolů a nízké koncentraci cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C). Je
spojena se zvýšeným obsahem jaterního tuku a elevacemi hodnot aminotransferáz. Kromě onemocnění jater mají pacienti s deficitem LAL zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění a zrychlenou aterosklerózu.
Mechanismus účinku
Sebelipáza alfa je rekombinantní humánní lysozomální kyselá lipáza (rhLAL).
Sebelipáza alfa se váže na receptory na povrchu buněk prostřednictvím glykanů exprimovaných na proteinu a je následně internalizována do lysozomů. Sebelipáza alfa katalyzuje lysozomální hydrolýzu cholesterylesterů a triacylglycerolů na volný cholesterol, glycerol a volné mastné kyseliny. Náhrada aktivity enzymu LAL způsobuje snížení obsahu tuku v játrech a aminotransferáz a umožňuje metabolismus cholesterylesterů a triacylglycerolů v lysozomu, což vede ke snížení hladin LDL-C
a non-HDL-C, triacylglycerolů a zvýšení hladiny HDL-C. Zlepšení růstu nastává v důsledku snížení substrátu ve střevu.
Klinické studie
Kojenci s deficitem LAL Studie LAL-CL03
LAL-CL03 byla multicentrická, otevřená studie sebelipázy alfa s jedním ramenem u 9 pacientů ve věku do 24 měsíců s potvrzenou diagnózou deficitu LAL a s poruchou růstu s nástupem onemocnění před
6 měsíci věku. U pacientů se rovněž prudce rozvíjelo onemocnění jater a závažná hepatosplenomegalie. Medián věku pacientů v okamžiku zahájení dávkování činil 3 měsíce (rozmezí = 1 až 6 měsíců). Medián trvání expozice sebelipáze alfa činil 55,6 měsíce na pacienta (rozmezí = 1 den až 60 měsíců). Pacientům byla podávána sebelipáza alfa v dávce 0,35 mg/kg jednou týdně po první 2 týdny a pak 1 mg/kg jednou týdně. Na základě klinické odpovědi byla u 6 pacientů provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou
týdně nejdříve za 1 měsíc a nejpozději 20 měsíců od zahájení léčby při 1 mg/kg jednou týdně. Dvěma z těchto 6 pacientů byla následně povolena další eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdně podle protokolu studie.
Účinnost byla hodnocena porovnáním míry přežití pacientů léčených sebelipázou alfa, kteří přežili 12 měsíců věku ve studii LAL-CL03, s historickou kohortou neléčených kojenců s deficitem
LAL s podobnými klinickými charakteristikami. V LAL-CL03 přežilo 6 z 9 kojenců léčených sebelipázou alfa déle než 12 měsíců (67 %, 12měsíční přežití, 95% CI: 30 % až 93 %). Při pokračující léčbě do 48 měsíců věku zemřel 1 další pacient ve věku 15 měsíců. V historické kohortě přežilo
0 z 21 pacientů déle než 8 měsíců věku (0 %, 12měsíční přežití, 95% CI: 0 % až 16 %).
Sebelipáza alfa vedla ke zlepšením koncentrací alaninaminotransferázy (ALT) / aspartátaminotransferázy (AST) (naznačujícímu pokles jaterního poškození) a k přírůstku tělesné hmotnosti; zlepšení byla zaznamenána během prvních několika týdnů léčby a byla udržena po celou dobu až do konce studie. Od výchozího stavu do 240. týdne (60. měsíc) došlo k průměrnému snížení ALT -43,5 U/l a AST -45,25 U/l. Od výchozího stavu do 240. týdne se průměrný percentil tělesné hmotnosti podle věku zlepšil z 12,74 % na 43,17 % a průměrné koncentrace sérového albuminu vzrostly z 26,9 g/l na 31,98 g/l. Eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně byla spojena s dalšími zlepšeními přírůstku tělesné hmotnosti, lymfadenopatie a sérového albuminu.
Studie LAL-CL08
Studie LAL-CL08 byla multicentrická, otevřená studie sebelipázy alfa u 10kojenců ve věku ≤ 8 měsíců s potvrzenou diagnózou rychle progredujícího průběhu deficitu LAL vyžadujícího urgentní zásah, včetně, mimo jiné, výrazné abdominální distenze a hepatomegalie, poruchy růstu, narušení srážlivosti, těžké anémie, a/nebo se sourozencem s rychle progredujícím deficitem LAL.
Medián věku pacientů zařazených do studie v den jejich první infuze sebelipázy alfa činil 3 měsíce (rozmezí: 0,5 až 4 měsíce). Studii dokončilo osm (80 %) pacientů. Medián trvání expozice byl
34 měsíců (rozmezí: 1 až 37 měsíců). Studie byla předčasně ukončena u dvou (20 %) pacientů v důsledku smrti. Všem 10 pacientům byla podávána počáteční dávka 1 mg/kg jednou týdně.
U 9 pacientů, kteří přežili 4. týden, byla provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně
a u 7 z těchto pacientů byla provedena následná eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdne podle protokolu studie. U jednoho pacienta byla provedena další eskalace dávky na 7,5 mg/kg jednou týdně. U dvou pacientů byla dávka následně snížena po úspěšné transplantaci; jeden pacient podstoupil BMT a druhý pacient HSCT. Procenta (95% intervaly spolehlivosti [CI]) pacientů, kteří přežili do 12., 18., 24. a 36. měsíce věku, činila 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %)
resp. 75 % (34,9 %; 96,8 %). Dva pacienti byli ve věku < 36 měsíců v okamžiku dokončení studie a byli vyloučeni z analýzy pro přežití do 36 měsíců. V celé sledované populaci došlo ke snížení hladin AST, gamaglutamyltransferázy (GGT) a celkového bilirubinu a zvýšení hladiny albuminu v séru, s mediánem změny od výchozího stavu do posledního hodnocení -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l resp. 33,33 g/l.
Výška a tělesná hmotnost se postupně zvyšovaly. Medián změn od výchozího stavu Z-skóre tělesné hmotnosti vzhledem k výšce (WFH) se snižoval až do 4. týdne. Od 24. týdne docházelo ke stálým zlepšením. Ve 144. týdnu činil medián změny (rozmezí) Z-skóre pro WFH 3,07 (-1,0; 5,3) od výchozího stavu.
Děti a dospělí s deficitem LAL Studie LAL-CL02
Studie LAL-CL02 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 66 dětí a dospělých s deficitem LAL. Pacienti byli randomizováni pro podávání sebelipázy alfa v dávce
1 mg/kg (n = 36) nebo placeba (n = 30) jednou za dva týdny po dobu 20 týdnů ve dvojitě zaslepeném období. Průměrný věk při randomizaci byl 16,5 let a věkové rozmezí 4–58 let (36 % bylo ve věku
< 12 let a 71 % bylo ve věku < 18 let). Pro zařazení do studie se od pacientů požadovalo, aby měli hladiny ALT ≥ 1,5násobku horní meze normálu (ULN). Většina pacientů (58 %) měla při vstupu do
studie LDL cholesterol > 190 mg/dl a 24 % pacientů s LDL cholesterolem > 190 mg/dl užívalo léčivé přípravky ke snížení hladiny lipidů. Z 32 pacientů, kteří podstoupili biopsii jater před vstupem do studie, mělo 100 % fibrózu a 31 % mělo cirhózu. Věkové rozmezí pacientů s cirhózou prokázanou biopticky bylo 4-21 let.
Byly hodnoceny následující cílové parametry: normalizace ALT, snížení LDL cholesterolu, pokles jiného než HDL cholesterolu, normalizace AST, snížení triacylglycerolů, zvýšení HDL cholesterolu, snížení obsahu tuku v játrech hodnocené magnetickorezonančním zobrazováním v sekvenci multi-echo gradient echo (MEGE-MRI) a zlepšení jaterní steatózy měřené morfometrií.
Ve skupině léčené sebelipázou alfa bylo pozorováno statisticky významné zlepšení vícenásobných cílových parametrů v porovnání se skupinou na placebu při dokončení 20týdenního dvojitě zaslepeného období studie, jak je zobrazeno v tabulce 3. Absolutní snížení průměrné hladiny ALT bylo -57,9 U/l
(-53 %) ve skupině léčené sebelipázou alfa a -6,7 U/l (-6 %) ve skupině s placebem.
Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v LAL-CL02
| Cílový parametr | Sebelipáza alfa(n = 36) | Placebo (n = 30) | P-hodnotad |
| Primární cílový parametr | |||
| Normalizace ALTa | 31 % | 7 % | 0,0271 |
| Sekundární cílové parametry | |||
| LDL cholesterol, průměrná změna v % vůči výchozímu stavu | -28 % | -6 % | < 0,0001 |
| Non-HDL cholesterol, průměrná změna v % vůčivýchozímu stavu | -28 % | -7 % | < 0,0001 |
| Normalizace ASTb | 42 % | 3 % | 0,0003 |
| Triacylglyceroly, průměrná změna v % vůči výchozímu stavu | -25 % | -11 % | 0,0375 |
| HDL cholesterol, průměrná změna v % vůčivýchozímu stavu | 20 % | -0,3 % | < 0,0001 |
| Obsah tuku v játrech c, průměrná změna v % vůči výchozímu stavu | -32 % | -4 % | < 0,0001 |
a Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34 nebo 43 U/l v závislosti na věku a pohlaví.
b Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34-59 U/l v závislosti na věku a pohlaví. Hodnoceno u pacientů s abnormálními výchozími hodnotami (n = 36 pro sebelipázu alfa; n = 29 pro placebo).
c Hodnoceno u pacientů s provedenými vyšetřeními MEGE-MRI (n = 32 pro sebelipázu alfa; n = 25 pro placebo).
d Hodnoty p jsou z Fisherova exaktního testu pro cílové parametry normalizace a Wilcoxonova dvouvýběrového testu pro všechny ostatní cílové parametry.
Párové biopsie jater při výchozím stavu a ve 20. týdnu byly k dispozici u podskupiny pacientů (n = 26). V podskupině pacientů s párovými biopsiemi jater došlo u 63 % (10/16) pacientů léčených sebelipázou alfa ke zlepšení jaterní steatózy (alespoň ≥ 5% redukce) měřenému pomocí morfometrie v porovnání se 40 % (4/10) pacientů na placebu. Tento rozdíl nebyl statisticky významný.
Odslepené období
Pacienti, kteří se zúčastnili studie LAL-CL02, byli způsobilí pokračovat v léčbě v odslepených obdobích studie. 66 pacientů vstoupilo do prvního odslepeného období (až po 130 týdnů) při dávce sebelipázy alfa 1 mg/kg jednou za dva týdny. U pacientů, léčených sebelipázou alfa během dvojitě zaslepeného období, byla udržována snížení hladin ALT během prvních 20 týdnů léčby a další zlepšení byla pozorována u lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu. Dvanáct
(12) ze 66 pacientů v odslepeném období podstoupilo eskalaci dávky na 3 mg/kg jednou za dva týdny na základě klinické odpovědi.
Pacienti na placebu měli trvale zvýšené hladiny sérových aminotransferáz a abnormální hladiny sérových lipidů během dvojitě zaslepeného období. V souladu s tím, co bylo pozorováno u pacientů léčených sebelipázou alfa během dvojitě zaslepeného období, zahájení léčby sebelipázou alfa během odslepeného období vedlo k rychlým zlepšením hladin ALT a lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu.
Zlepšení hladin ALT a lipidových parametrů (LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu) bylo zachováno během prodlouženého odslepeného období léčby po dobu až 256 týdnů (5 let), přičemž celková průměrná délka léčby činila 42,5 měsíce.
Studie LAL-CL01/LAL-CL04
V samostatné otevřené studii (LAL-CL01/LAL-CL04) u dospělých pacientů s deficitem LAL se zlepšení koncentrací sérových aminotransferáz a lipidů udržovala během 260týdenního léčebného období. Osm z devíti pacientů bylo přeřazeno ze studie LAL-CL01 po 4 týdnech léčby (0,35 mg/kg jednou týdně, 1 mg/kg jednou týdně nebo 3 mg/kg jednou týdně) do studie LAL-CL04 (1 mg/kg jednou za dva týdny nebo 3 mg/kg jednou za dva týdny), přičemž 5 pacientům byla podávána dávka 1 mg/kg jednou za dva týdny a 3 pacientům 3 mg/kg jednou za dva týdny. Během období, kdy byla u pacientů přerušena léčba sebelipázou alfa, bylo pozorováno zvýšení hladin sérových aminotransferáz a LDL-cholesterolu a snížení hladiny HDL-cholesterolu.
Studie LAL-CL06
Studie LAL-CL06 byla multicentrická, otevřená studie u 31 dětí a dospělých s deficitem LAL. Byla navržena tak, aby zahrnovala pacienty, kteří nemuseli být způsobilí pro předchozí klinické studie kvůli věku, progresi onemocnění, předchozí léčbě hematopoetickými kmenovými buňkami nebo transplantaci jater, méně běžným projevům onemocnění nebo charakteristice onemocnění, která vylučovala účast ve studii kontrolované placebem. Věk alespoň 4 pacientů ve studii činil 2 až 4 roky. Studie sestávala
z období screeningu v délce až 45 dnů, období léčby až 96 týdnů a prodlouženého období léčby až
48 týdnů (celkem až 144 týdnů léčby). Medián trvání expozice sebelipáze alfa činil 33 měsíců (rozmezí: 14 až 33,5 měsíce).
Dvacet osm ze 31 pacientů dokončilo 96týdenní léčbu (1 pacient ukončil léčbu v 61. týdnu z důvodu odvolání souhlasu, 1 pacientka v 64. týdnu z důvodu těhotenství a 1 pacient v 76. týdnu kvůli přechodu na komerční léčbu). Dvacet pět z 28 pacientů, kteří dokončili 96týdenní léčbu, pokračovalo v léčbě sebelipázou alfa během prodlouženého období léčby. Všem 31 pacientům byla podávána sebelipáza alfa při počáteční dávce 1 mg/kg jednou za dva týdny. U třinácti ze 31 pacientů byly provedeny eskalace dávky podle protokolu studie. U jedenácti z těchto 13 pacientů proběhla počáteční eskalace dávky
z 1 mg/kg jednou za dva týdny na 3 mg/kg jednou za dva týdny a u 4 z těchto pacientů byla provedena další eskalace dávky na 3 mg/kg jednou za týden.
Hladiny sérových aminotransferáz (ALT/AST) byly zvýšeny na výchozí úrovni u přibližně 75 % pacientů a přibližně polovina pacientů měla hladiny> 1,5 x ULN. Do 4. týdne byla zřejmá snížení ALT a AST a udržela se během dlouhodobé léčby sebelipázou alfa, přičemž průměrné změny od výchozího stavu do 144. týdne činily u ALT -40,3 U/l (-32,0 %) a u AST -42,2 U/l (34,2 %).
Krátce po zahájení léčby (4. týden) byla pozorována přechodná zvýšení celkového cholesterolu, non-
HDL-C a LDL-C, poté hladiny klesly pod výchozí úroveň do dalšího hodnocení prováděného v 8. týdnu. Toto pozorování je v souladu s mobilizací akumulovaných lipidových substrátů
z postižených tkání a bylo zaznamenáno u předchozích klinických studií sebelipázy alfa. Pokračující dlouhodobá léčba sebelipázou alfa měla za následek zlepšení profilu lipidů v séru, přičemž průměrné změny LDL-C, triacylglycerolů a non-HDL-C od výchozího stavu do 144. týdne činily -
54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl resp. -63,7 mg/dl a průměrné procentuální změny činily -31,2 %, -19,1 % resp. -
30,3 %. Bylo pozorováno zvýšení hladin HDL-C, s průměrným zvýšením od výchozího stavu do
144. týdne 10,2 mg/dl a průměrným procentuálním zvýšením 39,7 %.
Biopsie jater u dětí a dospělé populace
Biopsie jater je uznávaný standard pro histologické vyšetření aktivity jaterních chorob a fibrózy i přes taková omezení jako je variabilita odběru vzorků, potenciální komplikace invazivní techniky
a subjektivní hodnocení.
Biopsie jater od 59 pacientů zařazených do studií LAL-CL02 a LAL-CL06 byly hodnoceny nezávislým patologem v centrálním zařízení se zaslepením času hodnocení a přiřazené léčby. Všechny biopsie byly vyhodnoceny semikvantitativně, co se týče histologických vlastností, jako je například Ishakovo skóre fibrózy, portální zánět, lobulární zánět, makrovezikulární steatóza a mikrovezikulární steatóza. Pro kvantifikaci procenta steatózy, fibrogenních buněk, kolagenu a makrofágů byla použita počítačová morfometrie.
Biopsie jater byly vyhodnotitelné pro Ishakovo skóre fibrózy u 59 pacientů při výchozím stavu
a u 38 pacientů ve 12. měsíci (tj. 12 měsíců po expozici sebelipáze alfa). 36 pacientů mělo Ishakovo skóre jak ve výchozím stavu, tak ve 12. měsíci.
Ve výchozím stavu měli 3 z 59 pacientů (5 %) Ishakovo skóre 0 (bez fibrózy) a 15 (25 %) pacientů mělo Ishakovo skóre 6, naznačující prokázanou nebo pokročilou cirhózu. Do 12. měsíce bylo zaznamenáno zlepšení Ishakova skóre, 9 ze 38 pacientů (24 %) mělo Ishakovo skóre 0 a 7 pacientů
(18 %) mělo Ishakovo skóre 6. Celkem 31 ze 36 pacientů (86,1 %) mělo 12. měsíc Ishakovo skóre, které se zlepšilo nebo se nevyvíjelo. U 10 pacientů (28 %) bylo zaznamenáno ≥ 2bodové snížení Ishakova skóre od výchozího stavu do 12. měsíce, přičemž zahrnovalo změny ze stupně 2 na stupeň 0, ze stupně 3 na stupeň 1 a 0, ze stupně 5 na stupeň 0 (> 3bodové snížení) a ze stupně 6 na stupně 4 a 3. Celkově byla u těchto 10 pacientů s ≥ 2bodovým snížením Ishakova skóre během téhož období zaznamenána významná zlepšení také v jiných hodnoceních souvisejících se studií, jako je například snížení ALT, LDL-C, HDL-C a non-HDL-C.
Na základě kritérií způsobilosti se u pacientů ve studii LAL-CL06 zpravidla očekávalo vyšší stádium cirhózy a těžce léčitelného onemocnění než u pacientů ve studii LAL-CL02 kvůli pokročilejšímu jaternímu onemocnění ve výchozím stavu. Výsledky biopsie jater ve studiích LAL-CL02 a LAL CL06 byly navzájem konzistentní. Ve výchozím stavu měla v obou studiích většina pacientů mikrovezikulární steatózu (57 z 59, 97 %), včetně 45 z 59 pacientů (76 %) se skóre 4 (stupnice 0 až 4,
hodnota 4 = závažné, což odpovídá > 66% postižení/náhradě hepatocytů), jak se očekávalo podle výchozího onemocnění. Ve 12. měsíci se procento pacientů s těžkou mikrovezikulární steatózou snížilo, přičemž u 17 z 38 pacientů (45 %) bylo zaznamenáno > 66 % postižení/náhrada hepatocytů (skóre 4).
Pediatrická populace
Osmdesát osm ze 125 pacientů (70 %), kterým byla podávána sebelipáza alfa během klinických studií, bylo v pediatrickém a adolescentním věkovém rozmezí (1 měsíc až 18 let) v okamžiku první dávky.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1. Registr deficitu LAL
Lékaři a zdravotníci jsou vyzýváni k účasti a zařazování všech pacientů, u nichž je diagnostikován deficit LAL, do registru deficitu LAL.
Farmakokinetika sebelipázy alfa u dětí a dospělých byla stanovena pomocí farmakokinetické analýzy populace 102 pacientů s deficitem LAL, kterým byla intravenózně podávána infuze sebelipázy alfa ve 4 klinických studiích LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 a LAL-CL06 (tabulka 4).
Předpokládané farmakokinetické a expoziční parametry sebelipázy alfa z klinických hodnocení jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 4.
Tabulka 4: Průměrné hodnoty (SD) předpokládaných farmakokinetických a expozičních parametrů po opakovaném podání 1 mg/kg sebelipázy alfa u pacientů s deficitem LAL podle věkových skupin
| Parametr | Věk < 4 roky (n = 5) | Věk 4–12 let(n = 32) | Věk 12–18 let(n = 34) | Věk ≥ 18 let (n = 31) |
| CL (l/h) | 17,2 (7,07) | 22,8 (11,2) | 32,7 (10,8) | 37,6 (13,8) |
| Q (l/h) | 1,96 (0,963) | 1,41 (0,633) | 1,61 (0,551) | 1,54 (0,594) |
| Vc (l) | 2,06 (1,22) | 2,72 (1,43) | 4,06 (2,01) | 6,01 (5,43) |
| Vss (l) | 6,13 (1,22) | 6,79 (1,43) | 8,13 (2,01) | 10,1 (5,43) |
| t½β (h) | 1,88 (0,69) | 2,71 (1,63) | 2,18 (1,28) | 2,24 (1,05) |
| AUCss(ng × h/ml) | 521 (174) | 1 410 (774) | 1 610 (658) | 2 060 (793) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 247 (80,6) | 679 (370) | 786 (315) | 997 (367) |
Poznámka: Odhady jsou odvozeny z údajů ze studií LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 a LAL-CL06. AUCss = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase v ustáleném stavu, CL = clearance,
Cmax,ss = maximální koncentrace v séru pozorovaná za ustáleného stavu, PK = farmakokinetika; Q = periferní clearance; t½β = terminální eliminační poločas; Vc = centrální distribuční objem; Vss = distribuční objem
v ustáleném stavu
Linearita/nelinearita
Nelze učinit závěr ohledně linearity farmakokinetiky sebelipázy alfa na základě omezených údajů při vyšších expozicích. Po podání dávky 1 mg/kg nebo 3 mg/kg jednou za dva týdny není pozorována žádná kumulace léčiva, i když se pozorování kumulace léčiva při dávce 3 mg/kg jednou za dva týdny zakládají na omezeném počtu pacientů. Kumulace po podávání dávek jednou týdně se neočekává na základě relativně rychlé clearance léčiva.
Zvláštní populace
Během analýzy kovariance farmakokinetického modelu populace pro sebelipázu alfa se zjistilo, že věk, pohlaví a enzymatické zrání nemají významný vliv na CL (clearance léčiva) a Vc (centrální distribuční objem) sebelipázy alfa. Tělesná hmotnost a plocha povrchu těla jsou významnými kovariáty CL. Sebelipáza alfa nebyla zkoumána u pacientů starších 65 let.
Informace o farmakokinetice sebelipázy alfa u jiných než bělošských etnických skupin jsou omezené.
Sebelipáza alfa je protein a očekává se, že bude metabolicky degradován hydrolýzou peptidů. V důsledku toho se neočekává, že zhoršená funkce jater ovlivní farmakokinetiku sebelipázy alfa. O pacientech se závažným poškozením funkce jater není dostatek údajů.
Eliminace sebelipázy alfa ledvinami se považuje za menší cestu clearance. O pacientech s poškozením funkce ledvin není dostatek údajů.
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů, i zde existuje možnost imunogenity (viz bod 4.8).
Farmaceutické údaje - KANUMA 2MG/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky.
Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána až na dobu 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C nebo až na dobu 12 hodin při teplotě do 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo až 12 hodin při teplotách do 25 °C, pokud ředění probíhalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z čirého skla (třídy I) se zátkou ze silikonizovaného butylkaučuku a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem obsahující 10 ml koncentrátu.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
Jedna injekční lahvička přípravku KANUMA je určena pouze k jednorázovému použití. Přípravek KANUMA se musí naředit infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) za použití aseptické techniky.
Naředěný roztok je nutné podávat pacientům za použití infuzní sady s nízkým vázáním proteinů vybavené vřazeným 0,2 µm filtrem s nízkým vázáním proteinů a povrchovou plochou větší než 4,5 cm2 podle dostupnosti, aby nedošlo k ucpání filtru.
Příprava infuze sebelipázy alfa
Přípravek KANUMA připravte a použijte podle následujících kroků. Použijte aseptickou techniku.
-
Určete počet injekčních lahviček, které se mají naředit pro infuzi, na základě hmotnosti pacienta a předepsané dávky.
-
Doporučuje se nechat injekční lahvičky přípravku KANUMA dosáhnout teploty 15–25 °C před naředěním, aby se minimalizoval potenciál tvorby proteinových částic sebelipázy alfa v roztoku. Nenechávejte injekční lahvičky mimo chladničku déle než 24 hodin před naředěním k infuzi. Chraňte před mrazem, teplem, neohřívejte injekční lahvičky v mikrovlnné troubě a chraňte před světlem.
-
Injekční lahvičky neprotřepávejte. Před naředěním vizuálně zkontrolujte koncentrát v injekčních lahvičkách; koncentrát má být čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až slabě zabarvený (žlutý). Kvůli proteinovému charakteru léčivého přípravku v roztoku obsaženém v injekční lahvičce může dojít ke slabé flokulaci (např. tenká, průhledná vlákna), ovšem koncentrát je i tak vhodný pro použití.
-
Pokud bude koncentrát zakalený nebo v něm budou přítomny cizí částice, nepoužívejte jej.
-
Pomalu odeberte až 10 ml koncentrátu z každé injekční lahvičky a nařeďte infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Viz tabulka 5, kde jsou doporučené celkové objemy infuze podle hmotnostních rozmezí. Roztok jemně promíchejte, ale neprotřepávejte.
| Tabulka 5: Doporučené infuzní objemy* | |||
| Hmotnostní rozmezí (kg) | Dávka 1 mg/kg | Dávka 3 mg/kg | Dávka 5 mg/kg** |
| Celkový objem infuze (ml) | Celkový objem infuze (ml) | Celkový objem infuze (ml) | |
| 1-2,9 | 4 | 8 | 12 |
| 3-5,9 | 6 | 12 | 20 |
| 6-10,9 | 10 | 25 | 50 |
| 11-24,9 | 25 | 50 | 150 |
| 25-49,9 | 50 | 100 | 250 |
| 50-99,9 | 100 | 250 | 500 |
| 100-120,9 | 250 | 500 | 600 |
* Objem infuze má být založen na předepsané dávce a je nutné jej připravit na konečnou koncentraci sebelipázy alfa 0,1-1,5 mg/ml.
** Pro pacienty s deficitem LAL vyskytujícím se v prvních 6 měsících života, kteří nedosahují optimální klinickou odpověď při dávce 3 mg/kg.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
