LIBTAYO 350MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory PD-1/PD-L1 (protein 1 programované buněčné smrti/ligand proteinu 1). ATC kód: L01FF06

Mechanismus účinku

Cemiplimab je plně humánní monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu G4 (IgG4), která se váže na receptor programované buněčné smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Výsledkem zapojení PD-1 a jeho ligandů PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány antigen prezentujícími buňkami a mohou být exprimovány nádorovými a/nebo jinými buňkami

v mikroprostředí nádoru, je inhibice funkce T-buněk, například proliferace, sekrece cytokinů a cytotoxické aktivity. Cemiplimab potencuje T-buněčné odpovědi, včetně protinádorových odpovědí, prostřednictvím blokády vazby PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2.

Klinická účinnost a bezpečnost

CSCC

Pokročilý CSCC

Účinnost a bezpečnost cemiplimabu u pacientů s mCSCC (uzlinové nebo vzdálené metastázy) nebo laCSCC, kteří nemohli podstoupit kurativní operaci či léčebné ozařování, byly studovány v klinickém hodnocení R2810-ONC-1540 (Studie 1540). Studie 1540 byla otevřenou, multicentrickou studií

fáze 2, do níž bylo zařazeno 193 pacientů s mCSCC nebo laCSCC ve skupinách 1 až 3

s kombinovaným mediánem doby sledování celkem 15,7 měsíců. Medián doby sledování byl 18,5 měsíců ve skupině mCSCC léčenou cemiplimabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny (Q2W) (skupina 1), 15,5 měsíců ve skupině laCSCC léčenou cemiplimabem v dávce 3 mg/kg Q2W (skupina 2) a 17,3 měsíce ve skupině mCSCC léčenou cemiplimabem v dávce 350 mg Q3W

(skupina 3). V další kohortě 165 pacientů s pokročilým CSCC (mCSCC a laCSCC) v dávce 350 mg

Q3W byl medián doby sledování 8,7 měsíců (skupina 6).

Vyřazeni byli pacienti s některým z následujících stavů: autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou terapii imunosupresivními látkami během posledních 5 let; transplantace solidního orgánu v anamnéze; pneumonitida během posledních 5 let v anamnéze; předchozí léčba protilátkami

anti-PD-1/PD-L1 nebo jiným inhibitorem kontrolního bodu imunitní reakce; aktivní infekce vyžadující léčbu, včetně známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C; chronická lymfocytární leukemie (CLL); mozkové metastázy nebo skóre výkonnosti (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.

Ve Studii 1540 pacienti dostávali cemiplimab intravenózně do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo dokončení plánované léčby [3 mg/kg Q2W po 96 týdnů (skupina 1 nebo 2) nebo 350 mg Q3W po 54 týdnů (skupina 3)]. Pokud pacienti s lokálně pokročilým onemocněním vykázali dostatečnou odpověď na léčbu, byla povolena operace s léčebným záměrem. Hodnocení odpovědi tumoru byla prováděna každých 8 resp. 9 týdnů (u pacientů dostávajících 3 mg/kg Q2W resp. 350 mg Q3W). Primárním cílovým parametrem účinnosti Studie 1540 bylo potvrzení výskytu objektivních odpovědí (ORR) hodnocené nezávislou centrální analýzou (ICR). U pacientů s mCSCC bez externě viditelných cílových lézí se ORR stanovovala podle kritérií hodnocení odpovědi na terapii u solidních nádorů (RECIST 1.1). U pacientů s externě viditelnými cílovými lézemi (laCSCC a mCSCC) se ORR stanovovala pomocí souborného cílového parametru, který spojoval hodnocení radiologických údajů pomocí ICR (RECIST 1.1) a digitální medicínské snímkování (kritéria WHO). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo trvání odpovědi (DOR) hodnocené pomocí ICR. Dalšími sekundárními cílovými parametry byly ORR a DOR dle posouzení zkoušejícího (IA), přežití bez progrese (PFS) hodnocené pomocí ICR a IA, celkové přežití (OS), výskyt úplných odpovědí (CR) hodnocený pomocí ICR a změna skóre výsledků v dotazníku kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny Core 30 (EORTC QLQ-C30) hlášených pacientem.

V analýze účinnosti u 193 pacientů s pokročilým CSCC ze Studie 1540 skupina 1 až 3 mělo

115 pacientů mCSCC a 78 pacientů laCSCC. Medián věku byl 72 let (rozmezí 38 až 96): 78 (40,4 %) pacientů bylo ve věku 75 let nebo více, 66 pacientů (34,2 %) bylo ve věku od 65 let do méně než

75 let a 49 pacientů (25,4 %) bylo mladších 65 let. Celkem 161 (83,4 %) pacientů byli muži a

187 (96,9 %) pacientů bylo bílé rasy; PS podle ECOG bylo 0 (44,6 %) a 1 (55,4 %). Celkem 33,7 % pacientů dostalo alespoň 1 předchozí protinádorovou systémovou terapii, u 81,3 % pacientů byl karcinom předléčen operativně a 67,9 % pacientů před studií podstoupilo ozařování. Mezi pacienty s mCSCC mělo 76,5 % vzdálené metastázy a 22,6 % mělo pouze uzlinové metastázy.

Výsledky účinnosti založené na závěrečné analýze Studie 1540 skupina 1 až 3 jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti – Studie 1540 – metastazující CSCC podle dávkových skupin, lokálně pokročilý CSCC

CI: interval spolehlivosti; ICR: nezávislá centrální analýza; NR: nebylo dosaženo; NE: nelze hodnotit.

a. Ve skupině 1, 2 a 3 byl medián trvání následného sledování 18,5; 15,5 a 17,3 měsíce.

b. Zahrnuje pouze pacienty s úplným vyléčením předchozího kožního problému; u pacientů s laCSCC byla ve Studii 1540 k potvrzení úplné odpovědi vyžadována biopsie.

c. Založeno na Kaplan-Meierových odhadech.

Účinnost a stav PD-L1

Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru.

Adjuvantní léčba vysoce rizikového CSCC

Účinnost cemiplimabu byla hodnocena v adjuvantní léčbě pacientů s CSCC s vysokým rizikem recidivy po operaci následované radioterapií ve studii C-POST, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3. U účastníků studie existovalo vysoké riziko recidivy onemocnění kvůli uzlinovým charakteristikám (extrakapsulární šíření metastáz nebo postižení

≥ 3 lymfatických uzlin) a/nebo neuzlinovým charakteristikám (tzv. in-transit metastázy, léze T4, perineurální invaze nebo lokálně recidivující nádor s alespoň jednou další nežádoucí vlastností). Účastníci dokončili adjuvantní radioterapii v rozmezí 2 až 10 týdnů od randomizace.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se systémovým autoimunitním onemocněním, které během posledních 5 let vyžadovalo léčbu imunosupresivními léky, pacienti s anamnézou transplantace solidních orgánů, pacienti po předchozí alogenní nebo autologní transplantaci kmenových buněk, pacienti s nekontrolovanou infekcí HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C a také pacienti se skóre výkonnosti ECOG PS ≥ 2. Pacienti s CLL byli způsobilí, pokud během 6 měsíců nevyžadovali systémovou léčbu CLL.

Ve studii C-POST bylo 415 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k podávání cemiplimabu (n = 209) nebo placeba (n = 206). V 1. části bylo 334 pacientů zařazeno do skupiny dostávající 350 mg cemiplimabu (n = 171) nebo placebo (n = 163) intravenózně každé 3 týdny po dobu 12 týdnů,

a následně 700 mg cemiplimabu nebo placeba intravenózně každých 6 týdnů po dobu dalších 36 týdnů

a 81 pacientů bylo zařazeno do skupiny dostávající 350 mg cemiplimabu (n = 38) nebo placebo (n = 43) intravenózně každé 3 týdny po dobu až 48 týdnů. Léčba pokračovala až do recidivy onemocnění, výskytu nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 48 týdnů.

V 2. části studie, která byla nezaslepená a volitelná, měli pacienti, u nichž kdykoli během studie došlo k recidivě onemocnění a byli v rameni s placebem, možnost podstoupit následnou léčbu cemiplimabem v dávce 350 mg intravenózně každé 3 týdny. Pacienti, u nichž došlo k recidivě onemocnění ≥ 3 měsíce po dokončení 48 týdnů plánované léčby cemiplimabem, a kteří byli v rameni s cemiplimabem, měli možnost používat cemiplimab v dávce 350 mg intravenózně každé 3 týdny.

V 2. části mohli být pacienti léčeni po dobu až 96 týdnů.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez onemocnění (DFS) definované jako doba od randomizace do první zdokumentované recidivy onemocnění dle posouzení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Zobrazovací vyšetření byla provedena na konci každého 12týdenního cyklu během období 48 týdnů. V rámci období následného sledování bylo zobrazovací vyšetření prováděno každé 4 měsíce během prvních 2 let plánovaného následného sledování a poté každých 6 měsíců až do recidivy.

Charakteristiky hodnocené populace byly: medián věku 71 let (rozmezí: 33 až 95); 83,9 % mužů; 91,1 % bělochů, 3,1 % Asijců; 63,6 % mělo ECOG PS 0 a 36,4 % ECOG PS 1. U 82,7 % pacientů

byly lokalizací nádoru hlava a krk (HN) a u 17,3 % pacientů jiná část těla (non-HN). Vysoce rizikovou charakteristikou byla uzlinová u 58,3 % pacientů a výhradně neuzlinová u 41,7 % pacientů.

Výsledky účinnosti ve studii C-POST jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii C-POST u vysoce rizikového CSCC v adjuvantní a primární analýze

IS: interval spolehlivosti; NE: nelze vyhodnotit; NR: nebylo dosaženo (ukončení sběru dat – 4. října 2024)

a. Medián trvání následného sledování: cemiplimab: 24,5 měsíce; placebo: 23,8 měsíce

b. Úmrtí, která byla dle posouzení zkoušejícího považována za příhody DFS; nezahrnují úmrtí u pacientů,

u nichž došlo k recidivě v minulosti.

c. Založeno na Kaplanově-Meierově metodě

d. Založeno na stratifikovaném modelu proporcionálních rizik

e. Založeno na dvoustranné p-hodnotě

V době aktualizované analýzy (ukončení sběru dat 7. dubna 2025), bylo hlášeno 29 (13,9 %) příhod DFS ve skupině s cemiplimabem a 68 (33,0 %) příhod DFS ve skupině s placebem při mediánu následného sledování 31 měsíců ve skupině s cemiplimabem a 30 měsíců ve skupině s placebem (HR 0,35; 95% IS 0,23, 0,55). V době předem specifikované primární analýzy nebyly výsledky OS dostatečně průkazné.

Obrázek 1: DFS ve studii C-POST u vysoce rizikového CSCC v analýze aktualizované na základě adjuvantní léčby^a

a. Na základě aktualizované analýzy (uzávěrka dat 7. dubna 2025)

BCC

Účinnost a bezpečnost cemiplimabu u pacientů s laBCC nebo mBCC, u kterých došlo k progresi během léčby HHI, netolerovali předchozí terapii HHI nebo neměli lepší výsledky než SD po

9 měsících léčby HHI (bez léčebných přestávek), byly hodnoceny ve Studii 1620, otevřené multicentrické nerandomizované studii. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou terapii imunosupresivy v průběhu 5 let; s anamnézou transplantace solidních orgánů; po předchozí léčbě anti-PD-1/PD-L1 inhibitory nebo jinou terapií inhibitory kontrolního bodu imunitní reakce; s infekcí virem HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C; nebo ECOG skóre výkonnosti (PS) ≥2.

Pacienti dostávali cemiplimab 350 mg intravenózně každé 3 týdny po dobu 5 cyklů po 9 týdnech, po nichž následovaly 4 cykly po 12 týdnech až do 93 týdnů léčby. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo dokončení plánované léčby. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů během cyklů 1 až 5 a každých 12 týdnů během cyklů 6 až 9. Hlavními cílovými parametry účinnosti bylo potvrzení výskytu ORR a DOR hodnocené ICR. Sekundární výsledky účinnosti zahrnovaly potvrzení výskytu ORR a DOR podle IA, PFS, OS, CR hodnocené ICR a dobou do odpovědi. U pacientů s mBCC bez externě viditelných cílových lézí byl ORR stanoven pomocí kritérií RECIST 1.1. U pacientů s externě viditelnými cílovými lézemi (laBCC a mBCC) byl ORR stanoven souborným cílovým parametrem, který spojoval hodnocení radiologických údajů pomocí ICR (RECIST 1.1) a digitálního medicínského snímkování (kritéria WHO).

Do analýzy účinnosti Studie 1620 bylo zahrnuto celkem 138 pacientů s pokročilým BCC, 84 pacientů s laBCC a 54 pacientů s mBCC.

Ve skupině s laBCC byl medián věku 70,0 let (rozmezí: 42 až 89): 31 (37 %) pacientů bylo ve věku

<65 let a 53 (63 %) bylo ve věku 65 let nebo starších. Celkem 56 (67 %) pacientů byli muži a

57 (68 %) pacientů bylo bílé rasy; PS podle ECOG byl 0 (61 %) a 1 (39 %); osmdesát tři procent (83 %) pacientů podstoupilo alespoň 1 předchozí chirurgický zákrok související s rakovinou a 35 % pacientů podstoupilo > 3 předchozí operace související s rakovinou (medián: 3,0 operace, rozmezí: 1 až 43); 50 % pacientů dostalo alespoň 1 předchozí protinádorovou radioterapii (RT) (medián:

1,0 RT, rozmezí: 1 až 6).

Ve skupině s mBCC byl medián věku 63,5 let (rozmezí: 38 až 90): 27 (50 %) pacientů ve věku <65 let a 27 (50 %) ve věku 65 let nebo starších. Celkem 38 (70 %) pacientů byli muži a 47 (87 %) pacientů bylo bílé rasy; PS podle ECOG byl 0 (67 %) a 1 (33 %); osmdesát pět procent (85 %) pacientů podstoupilo alespoň 1 předchozí chirurgický zákrok související s rakovinou a 28 % pacientů podstoupilo > 3 předchozí chirurgické zákroky související s rakovinou (medián: 2,0 operace, rozmezí: 1 až 8); 59 % pacientů dostalo alespoň 1 předchozí protinádorovou radioterapii (RT) (medián: 1,0 RT,

rozmezí: 1 až 4).

Všech 138 pacientů bylo dříve léčeno HHI a 12 % (16/138) pacientů bylo dříve léčeno jak vismodegibem, tak sonidegibem (jako samostatné linie léčby). Z 84 pacientů s laBCC 71 % (60/84) pacientů přerušilo léčbu HHI kvůli progresi onemocnění, 38 % (32/84) pacientů přerušilo léčbu HHI kvůli intoleranci a 2 % (2/84) ukončilo léčbu pouze kvůli nedostatečné odpovědi. Z 54 pacientů s mBCC přerušilo léčbu HHI z důvodu progrese onemocnění 76 % (41/54) pacientů, 33 % (18/54) pacientů přerušilo léčbu HHI kvůli intoleranci a 6 % (3/54) přerušilo pouze kvůli nedostatečné odpovědi. Zkoušející mohli u konkrétního pacienta vybrat více než jeden důvod pro ukončení předchozí léčby HHI.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího bazocelulárního karcinomu ve Studii 1620

CI: interval spolehlivosti; +: označuje pokračování při posledním hodnocení; ICR: nezávislá centrální analýza;

NR: nebylo dosaženo; NE: nelze hodnotit

1. Medián doby sledování: laBCC: 15,9 měsíce, mBCC: 8,4 měsíce

2. Zahrnuje 2 pacienty s laBCC, kteří splnili kritéria pro zařazení pouze na základě „Ne lepší než stabilní onemocnění (SD) po 9 měsících léčby HHI“. Výsledky BOR podle ICR byly SD pro 1 pacienta a NE pro 1 pacienta.

3. Zahrnuje 3 pacienty s mBCC, kteří splnili kritéria pro zařazení pouze na základě „Ne lepší než SD po 9 měsících léčby HHI“. Výsledky BOR podle ICR byly PR u 1 pacienta a SD u 2 pacientů.

4. U lokálně pokročilých pacientů s BCC byla ve Studii 1620 k potvrzení úplné odpovědi vyžadována

   biopsie.

5. Založeno na Kaplan-Meierových odhadech.

Účinnost a stav PD-L1

Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru.

NSCLC

První linie léčby NSCLC cemiplimabem v monoterapii

Účinnost a bezpečnost cemiplimabu ve srovnání s chemoterapií obsahující platinovou kombinaci u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, kteří nebyli kandidáty na definitivní chemoradiaci nebo s metastazujícím NSCLC, kteří měli nádorovou expresi PD-L1 ≥50 %, zjištěnou s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, byla hodnocena ve Studii 1624, randomizované otevřené multicentrické studii.

Bylo zařazeno celkem 710 pacientů.

Studie vyloučila pacienty s aberacemi nádorového genomu kódujícího EGFR, ALK nebo ROS1, ECOG skóre výkonnosti (PS) ≥2, zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi, nekontrolovanou infekcí hepatitidou B nebo hepatitidou C nebo HIV, s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze, kteří nikdy nebyli kuřáci nebo kteří měli autoimunitní onemocnění, které v průběhu dvou let léčby vyžadovalo systémovou terapii. Léčba mozkových metastáz byla povolena a pacienti mohli být zařazeni, pokud byli adekvátně léčeni a neurologicky se vrátili k výchozí hodnotě alespoň 2 týdny před randomizací. Radiologické potvrzení stability nebo odpovědi nebylo požadováno.

Randomizace byla stratifikována podle histologie (nespinocelulární vs. spinocelulární) a geografické oblasti (Evropa, Asie nebo zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené cemiplimabem v dávce 350 mg intravenózně každé 3 týdny po dobu až 108 týdnů nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího po dobu 4 až 6 cyklů: paklitaxel + cisplatina nebo karboplatina; gemcitabin + cisplatina nebo karboplatina; nebo pemetrexed + cisplatina nebo karboplatina s následnou volitelnou udržovací léčbou pemetrexedem (tento režim se nedoporučuje u pacientů se spinocelulárním NSCLC).

Léčba cemiplimabem pokračovala až do progrese onemocnění definovaného RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo až do 108 týdnů. Pacientům, u kterých se při léčbě cemiplimabem vyskytla progrese onemocnění definovaná podle RECIST 1.1 hodnocená nezávislou hodnotící komisí (IRC), bylo povoleno pokračovat v léčbě cemiplimabem s přidáním 4 cyklů histologicky specifické chemoterapie, dokud nebyla pozorována další progrese. Pacientům, u kterých se při chemoterapii vyskytla progrese onemocnění definovaná podle RECIST 1.1 hodnocená IRC, bylo povoleno dostávat léčbu cemiplimabem až do další progrese, nepřijatelné toxicity nebo až do 108 týdnů.

Z 203 randomizovaných pacientů léčených chemoterapií, kteří měli progresi onemocnění definovanou

podle RECIST 1.1 hodnocenou IRC, přešlo na léčbu cemiplimabem 150 (73,9 %) pacientů. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů. Primárními cílovými parametry účinnosti bylo celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) hodnocené zaslepenou IRC pomocí

RECIST 1.1. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Mezi 710 pacienty byly výchozími charakteristikami: medián věku 63 let (45 % bylo ve věku 65 let nebo více), 85 % mužů, 86 % pacientů bílé rasy, ECOG skóre výkonnosti 0 a 1 u 27 % resp. 73 %, a 12 % pacientů s anamnézou mozkových metastáz. Charakteristiky onemocnění byly lokálně pokročilé (16 %), metastazující (84 %), spinocelulární (44 %) a nespinocelulární (56 %).

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a u pacientů léčených cemiplimabem ve srovnání s

chemoterapií.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6, obrázku 2 a obrázku 3.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti léčby nemalobuněčného karcinomu plic ve Studii 1624

CI: interval spolehlivosti; NE: nelze hodnotit; +: Probíhající odpověď

a. Medián doby sledování: cemiplimab: 13,1 měsíce; chemoterapie: 13,1 měsíce

b. Založeno na Kaplan-Meierových odhadech

c. Založeno na stratifikovaném modelu proporcionálních rizik

d. Založeno na dvoustranné p-hodnotě

e. Založeno na Clopperově-Pearsonově přesném intervalu spolehlivosti

Obrázek 2: OS ve Studii 1624 u NSCLC

Obrázek 3: PFS ve Studii 1624 u NSCLC

První linie léčby NSCLC cemiplimabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny

Účinnost a bezpečnost cemiplimabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny byly hodnoceny ve

Studii 16113, randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u

466 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, kteří nebyli kandidáty na definitivní chemoradiaci nebo s metastazujícím NSCLC, bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru a kteří nepodstoupili předchozí systémovou léčbu metastazujícího NSCLC. Testování na jiné aberace nádorového genomu než EGFR, ALK nebo ROS1 nebylo pro zařazení do Studie 16113 povinné.

Studie vyloučila pacienty s aberacemi nádorového genomu kódujícího EGFR, ALK nebo ROS1; zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi; aktivní infekcí hepatitidou B nebo hepatitidou C, nekontrolovanou infekcí HIV nebo pacienty, kteří mají nebo měli autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou terapii. Pacienti s anamnézou mozkových metastáz mohli být zařazeni, pokud byli adekvátně léčeni a neurologicky se vrátili k výchozí hodnotě alespoň 2 týdny před randomizací. Radiologické potvrzení stability nebo odpovědi nebylo požadováno.

Randomizace byla stratifikována podle histologie (nespinocelulární vs. spinocelulární) a exprese

PD-L1 (<1 % vs 1 % až 49 % vs ≥50 %) hodnocené testem VENTANA PD-L1 (SP263). Pacienti byli

randomizováni (2:1) buď do skupiny léčené cemiplimabem v dávce 350 mg intravenózně každé

3 týdny po dobu 108 týdnů plus chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny po dobu 4 cyklů, nebo do skupiny s placebem podávaným intravenózně každé 3 týdny po dobu 108 týdnů plus chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny po dobu 4 cyklů.

Léčba cemiplimabem nebo placebem pokračovala až do progrese onemocnění definovaného RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo až do 108 týdnů. Léčba chemoterapií byla podávána po dobu 4 cyklů, s následnou udržovací léčbou pemetrexedem podle klinického stavu pacienta nebo do progrese onemocnění definovaného RECIST 1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Chemoterapie ve

Studii 16113 se skládala z léčby karboplatinou nebo cisplatinou v kombinaci s paklitaxelem nebo pemetrexedem s povinnou udržovací léčbou u režimů s pemetrexedem. Hodnocení stavu nádoru bylo

prováděno každých 9 týdnů počínaje týdnem 9 během roku 1 a každých 12 týdnů počínaje týdnem 55 během roku 2. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Klíčovými sekundárními cílovými parametry hodnocenými zaslepenou IRC pomocí RECIST 1.1, byly přežití bez progrese (PFS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Ze 466 pacientů mělo 327 (70 %) nádory exprimující PD-L1 (u ≥1 % nádorových buněk). Z toho bylo 217 pacientů ve skupině s cemiplimabem s chemoterapií a 110 pacientů ve skupině s placebem a chemoterapií. Výchozími charakteristikami 327 pacientů s nádory exprimujícími PD-L1 u ≥1 % nádorových buněk byly: medián věku 62 let (38 % bylo ve věku 65 let nebo více), 83 % mužů, 87 % pacientů bílé rasy, ECOG skóre výkonnosti 0 a 1 u 16 % resp. 83 % a 6 % pacientů s anamnézou mozkových metastáz; 51 % pacientů byli současní kuřáci, 34 % pacientů byli dřívější kuřáci a 15 % pacientů nikdy nekouřilo (méně než 100 cigaret za život). Charakteristiky onemocnění byly lokálně pokročilé (14 %), metastazující (86 %), spinocelulární histologie (45 %) a nespinocelulární histologie (55 %).

Při primární analýze u celkové populace s mediánem doby sledování 16,4 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k léčbě cemiplimabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií.

Výsledky účinnosti u pacientů s nádory exprimujícími PD-L1 ≥1 % jsou uvedeny v tabulce 7 a na

obrázku 4 a obrázku 5.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti léčby nemalobuněčného karcinomu plic ve Studii 16113

(pacienti s expresí PD-L1 ≥1 %)^a

CI: interval spolehlivosti; NE: nelze hodnotit; +: označuje pokračování při posledním hodnocení (uzávěrka dat 14. června 2021)

a. Medián doby sledování: cemiplimab a chemoterapie: 15,9 měsíců, placebo a chemoterapie: 16,1 měsíce

b. Založeno na Kaplan-Meierových odhadech

c. Založeno na stratifikovaném modelu proporcionálních rizik

d. Založeno na Clopperově-Pearsonově přesném intervalu spolehlivosti

V době předem specifikované závěrečné analýzy vykazovali pacienti s nádory exprimujícími PD-L1

≥1 %, randomizovaní k léčbě cemiplimabem v kombinaci s chemoterapií, s mediánem doby sledování 27,9 měsíců, nadále klinicky významné přežití a přínos přežití bez progrese ve srovnání se samotnou chemoterapií.

Obrázek 4: OS ve Studii 16113 u NSCLC (pacienti s expresí PD-L1 ≥1 % – (závěrečná analýza)^a

a. Na základě závěrečné analýzy OS (uzávěrka dat 14. června 2022)

Obrázek 5: PFS ve Studii 16113 u NSCLC (pacienti s expresí PD-L1 ≥1 % – (závěrečná analýza)^a

a. Na základě závěrečné analýzy PFS (uzávěrka dat 14. června 2022)

Karcinom děložního hrdla

Účinnost a bezpečnost cemiplimabu byla hodnocena u pacientek s rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla, u nichž došlo k progresi karcinomu v průběhu chemoterapie na bázi platiny nebo po této terapii, s bevacizumabem nebo bez něj, ve Studii 1676, randomizované, otevřené, multicentrické studii. Pacientky byly zařazeny bez ohledu na stav exprese nádorového PD-L1. Ze studie byly vyloučeny pacientky s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou terapii imunosupresivy během posledních 5 let a předchozí léčbu protilátkami anti-PD-1/PD-L1.

Stratifikační faktory pro analýzu účinnosti byly geografická oblast (Severní Amerika, Asie, zbytek světa) a histologie [spinocelulární karcinom (SCC), adenokarcinom/adenospinocelulární karcinom (AC)]. Randomizace byla stratifikována také podle toho, zda byly pacientky již dříve léčeny bevacizumabem a podle ECOG skóre výkonosti. Pacientky byly randomizovány (1:1) do skupiny léčené cemiplimabem v dávce 350 mg intravenózně každé 3 týdny nebo k intravenózní chemoterapii dle volby zkoušejícího – pemetrexedem, topotekanem, irinotekanem, gemcitabinem nebo vinorelbinem po dobu až 96 týdnů.

Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo do ukončení plánované léčby. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů a poté každých 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS u pacientek se SCC následované celou populací. Sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS, ORR dle kritérií RECIST 1.1 a DOR dle posouzení zkoušejícího.

Medián věku byl 51 let (22 až 87 let); 63 % pacientek bylo bílé rasy, 29 % pacientek byly Asiatky, 3,5 % pacientek byly černošky; 49 % pacientek bylo dříve léčeno bevacizumabem, 47 % mělo ECOG PS 0 a u 53 % pacientek bylo PS podle ECOG 1; 78 % pacientek mělo SCC a 22 % mělo AC, 94 % mělo metastazující onemocnění; 57 % mělo 1 předchozí linii léčby rekurentního nebo metastazujícího onemocnění a 43 % mělo > 1 předchozí linii léčby rekurentního nebo metastazujícího onemocnění.

Medián doby sledování v primární analýze celé populace byl 18,2 měsíce.

Cemiplimab prokázal statisticky významné zlepšení OS u SCC i v celé léčené populaci ve srovnání s

chemoterapií.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8, obrázku 6 a obrázku 7.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti léčby karcinomu děložního hrdla ve Studii 1676

a. Medián doby sledování: 18,2 měsíce (uzávěrka dat 4. ledna 2021)

b. Založeno na Kaplan-Meierových odhadech

c. Založeno na stratifikovaném modelu proporcionálních rizik stratifikováno podle histologie a geografické

oblasti

d. Založeno na jednostranné p-hodnotě na stratifikovaném modelu proporcionálních rizik (cemiplimab vs chemoterapie)

e. Založeno na Clopperově-Pearsonově přesném intervalu spolehlivosti

V aktualizované analýze OS (uzávěrka dat 4. ledna 2022), s mediánem doby sledování 30,2 měsíce ukázal cemiplimab pokračující přínos pro přežití ve srovnání s chemoterapií (poměr rizik (HR): 0,66; 95% CI [0,55; 0,79]) (viz obrázek 6).

Obrázek 6: OS ve Studii 1676 u karcinomu děložního hrdla – celá populace (aktualizovaná analýza)^a

a. Na základě výsledků aktualizované analýzy OS, která byla provedena rok po primární analýze.

Obrázek 7: PFS ve Studii 1676 u karcinomu děložního hrdla – celá populace (primární analýza)

Analýzy podskupin:

V analýze podskupin celkového přežití podle histologie na základě aktualizované exploratorní analýzy OS byl HR pro skupinu SCC 0,69 (95% CI: 0,56; 0,85) a HR pro skupinu AC byl 0,55 (95% CI: 0,36;

0,81).

V rámci podskupin byla provedena exploratorní analýza přežití dle stavu exprese PD-L1 nádorových buněk (TC) pomocí testu VENTANA PD-L1 SP263 Assay. Ze 608 zařazených pacientek bylo 42 % vzorků testováno na PD-L1. Mezi těmito vzorky mělo 64 % PD-L1 ≥1 % a 36 % mělo PD-L1 <1 %. Při aktualizované exploratorní analýze OS s mediánem doby sledování 30,2 měsíce byl HR pro skupinu PD-L1 ≥1 % 0,70 (95% CI: 0,48; 1,01) a HR pro PD-L1 <1 % skupiny byl 0,85 (95% CI:

0,53; 1,36).

Starší pacienti

Monoterapie

Z 1 281 pacientů léčených cemiplimabem v monoterapii v klinických studiích bylo 52,2 %

(669/1 281) mladších 65 let, 25,9 % (332/1 281) bylo ve věku od 65 let do méně než 75 let a 21,9 %

(280/1 281) bylo ve věku 75 let nebo více.

Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti. U pacientů ve věku 65 let a více byl zaznamenán trend k vyšší frekvenci závažných nežádoucích účinků a ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty mladšími 65 let léčenými cemiplimabem v monoterapii.

Kombinovaná léčba

Z 312 pacientů léčených cemiplimabem v kombinaci s chemoterapií bylo 59 % (184/312) mladších

65 let, 35,3 % (110/312) bylo ve věku 65 do méně než 75 let a 5,8 % (18/312) bylo ve věku 75 let

nebo více.

Mezi staršími a mladšími pacienty léčenými cemiplimabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Pediatrická populace

Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika cemiplimabu byly hodnoceny u 57 dětských a mladých dospělých pacientů s relabovanými nebo refrakterními solidními nádory a nádory CNS, nově diagnostikovaným difuzním intrinsickým pontinním gliomem (DIPG), nově diagnostikovaným high-grade gliomem (HGG) nebo recidivujícím HGG ve studii 1690. Tato studie byla otevřenou multicentrickou studií a skládala se ze dvou paralelně probíhajících fází, fáze 1 a fáze účinnosti.

Ve fázi 1 byla hodnocena bezpečnost a farmakokinetika monoterapie cemiplimabem u 25 pacientů

(0 až méně než 18 let): 8 pacientů s relabovanými nebo refrakterními solidními nádory a 17 pacientů s relabovanými nebo refrakterními nádory CNS. Šestnáct pacientů se solidním nádorem nebo nádorem CNS dostávalo cemiplimab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny a 9 pacientů s nádory CNS dostávalo cemiplimab v dávce 4,5 mg/kg každé 2 týdny. Ve fázi účinnosti byla hodnocena účinnost a bezpečnost cemiplimabu v kombinaci s radioterapií u 32 pacientů (3 až 25 let) s nádory CNS: u 11 pacientů s nově diagnostikovaným DIPG, 12 pacientů s nově diagnostikovaným HGG a 9 pacientů s recidivujícím HGG. Všichni pacienti ve věku 12 let a starší dostávali cemiplimab v dávce 3 mg/kg a pacienti ve věku 3 až méně než 12 let dostávali cemiplimab v dávce 4,5 mg/kg každé 2 týdny.

Cemiplimab byl podáván 30minutovou intravenózní infuzí.

Účinnost cemiplimabu v kombinaci s radioterapií nebyla u studovaných populací stanovena, protože nebylo prokázáno zlepšení OS ani PFS oproti historickým údajům.

Nebyla zjištěna žádná nová rizika ani bezpečnostní signály.

Údaje o koncentraci shromážděné od 1 063 pacientů s různými solidními tumory, kteří dostávali cemiplimab intravenózně, byly spojeny v populační FK analýze.

Při dávce 350 mg Q3W se průměrná koncentrace cemiplimabu v rovnovážném stavu pohybovaly mezi Ctrough 59 mg/l a koncentrace na konci infuze (Cmax) 171 mg/l. Expozice v rovnovážném stavu je dosaženo po přibližně 4 měsících léčby.

Expozice cemiplimabu v ustáleném stavu u pacientů se solidními nádory je při dávce 350 mg Q3W a

3 mg/kg Q2W podobná.

U pacientů s vysoce rizikovým CSCC byly vytvořeny průměrné simulované koncentrace pomocí aktualizovaného populačního FK modelu a 1 000 virtuálních pacientů na režim. U těchto pacientů při dávce 350 mg Q3W po dobu 12 týdnů následované dávkou 700 mg Q6W po dobu dalších 36 týdnů se průměrné koncentrace cemiplimabu v ustáleném stavu pohybovaly mezi Ctrough 52,5 mg/l

a koncentrací na konci infuze (Cmax) 233 mg/l, zatímco při dávce 350 mg Q3W po dobu 48 týdnů se průměrné koncentrace cemiplimabu v ustáleném stavu pohybovaly mezi Ctrough 66,3 mg/l

a koncentrací na konci infuze (Cmax) 154 mg/l.

Absorpce

Cemiplimab se podává intravenózně, a proto je jeho biologická dostupnost úplná.

Distribuce

Cemiplimab se primárně distribuuje v cévním systému s distribučním objemem v rovnovážném stavu (Vss) 5,9 l. Medián Tmax nastává na konci 30minutové infuze.

Biotransformace

Specifické studie metabolismu nebyly prováděny, protože cemiplimab je protein. Očekává se, že

cemiplimab se degraduje na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Clearance cemiplimabu je lineární v dávkách 1 mg/kg až 10 mg/kg každé dva týdny. Clearance cemiplimabu po první dávce je přibližně 0,25 l/den. Ukazuje se, že celková clearance se časem snižuje o přibližně 11 %, důsledkem čehož je clearance v rovnovážném stavu (Clss) 0,22 l/den; snížení Cl se nepovažuje za klinicky relevantní. Poločas v rámci intervalu dávkování v ustáleném stavu je 22 dní.

Linearita/nelinearita

U režimů dávkování 1 mg/kg až 10 mg/kg každé 2 týdny byla pozorovaná farmakokinetika cemiplimabu lineární a úměrná dávce, což ukazuje na nasycení systémové cílové cesty.

Zvláštní populace

Populační FK analýza naznačuje, že na expozici cemiplimabu nemají klinicky významný vliv následující faktory: věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa, typ rakoviny, hladina albuminu, porucha funkce ledvin a lehká až středně těžká porucha funkce jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u pediatrických pacientů byla odhadnuta na základě aktualizovaného populačního FK modelu obsahujícího FK data od 1 227 dospělých s různými solidními nádory, kteří dostávali intravenózní monoterapii cemiplimabem, sloučená s FK daty od 55 pediatrických až mladých dospělých pacientů ve věku 1 až 24 let, kteří dostávali cemiplimab intravenózně v dávce 3 mg/kg nebo 4,5 mg/kg každé 2 týdny, s radioterapií nebo bez ní. Expozice u pediatrických pacientů byla srovnatelná s expozicí u dospělých, kteří dostávali cemiplimab intravenózně v dávce 350 mg každé

3 týdny, přičemž mírně vyšší expozice byla pozorována u pediatrických pacientů ve věku 0 až méně než 12 let, kteří dostávali 4,5 mg/kg každé 2 týdny. Celkově byl nejnižší předpokládaný medián Ctrough,ss a nejvyšší Cmax,ss u všech pediatrických pacientů v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů, kteří dostávali 350 mg intravenózně každé 3 týdny.

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na expozici cemiplimabu byl hodnocen populační FK analýzou u pacientů s lehkou (Clcr 60 až 89 ml/min; n= 396), středně těžkou (Clcr 30–59 ml/min; n= 166) nebo těžkou (Clcr 15–29 ml/min; n= 7) poruchou funkce ledvin. Mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly v expozici cemiplimabu. Cemiplimab nebyl studován u pacientů s Clcr <21 ml/min (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na expozici cemiplimabu byl hodnocen populační FK analýzou u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (n= 22) (celkový bilirubin [TB] vyšší než 1,0- až 1,5násobek horní hranice normálu hodnot [HHN] a jakákoli hodnota aspartátaminotransferázy [AST]) a pacientů se středně těžkou poruchou jater (n=3) (celkový bilirubin >1,5násobek HHN až 3,0násobek HHN) a

jakákoli hodnota AST); v expozici cemiplimabu v porovnání s pacienty s normální funkcí jater nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl cemiplimab studován. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování (viz bod 4.2).

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Sacharóza

Prolin Polysorbát 80 Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

Neotevřená injekční lahvička 4 roky

Po otevření

Po otevření se léčivý přípravek musí ihned naředit a použít pro infuzi (viz bod 6.6 návod k ředění léčivého přípravku před podáním).

Po přípravě infuze

Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Pokud se naředěný roztok nepodá okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou

v odpovědnosti uživatele.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána následovně:

• při pokojové teplotě do 25 °C po dobu nepřesahující 8 hodin od doby přípravy infuze do ukončení infuze

  nebo

• v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C po dobu nepřesahující 10 dnů od doby přípravy infuze do ukončení infuze. Před podáním nechte naředěný roztok ohřát na pokojovou teplotu.

  Chraňte před mrazem.

Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření nebo naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Přípravek LIBTAYO se dodává v 10ml čiré injekční lahvičce ze skla třídy 1, s šedou chlorbutylovou zátkou FluroTec a těsnícím uzávěrem s odtrhovacím víčkem.

Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

Příprava a podání

• Před podáním léčivý přípravek vizuálně zkontrolujte na přítomnost částic a změny zbarvení. Přípravek LIBTAYO je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok, který může obsahovat stopová množství průsvitných až bílých částic.

• Jestliže je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje cizorodé částice kromě několika málo průsvitných až bílých částic, injekční lahvičku zlikvidujte.

• Injekční lahvičku neprotřepávejte.

• Z injekční lahvičky přípravku LIBTAYO odeberte 7 ml (350 mg) a přeneste je do vaku pro intravenózní infuzi obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Naředěný roztok jemným obracením promíchejte. Roztok neprotřepávejte. Konečná koncentrace naředěného roztoku má být mezi 1 mg/ml až 20 mg/ml. Pro 700 mg dávky použijte 2 injekční lahvičky.

• Přípravek LIBTAYO se podává intravenózní infuzí po dobu 30 minut přes intravenózní linku obsahující sterilní, nepyrogenní, in-line nebo add-on filtr s nízkou vazbou proteinů (velikost pórů 0,2 mikronů až 5 mikronů).

• Stejnou infuzní linkou společně nepodávejte žádné jiné léčivé přípravky.

  Přípravek LIBTAYO je určen jen k jednorázovému podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.