Přípravek TOBI Podhaler je indikován k léčbě chronických plicních infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa při cystické fibróze u dospělých a dětí ve věku 6 let a starších.

Ohledně údajů v různých věkových skupinách viz body 4.4 a 5.1.

Je nutné mít na paměti oficiální doporučení o použití antibakteriálních látek.

Dávkování

Dávka přípravku TOBI Podhaler je stejná pro všechny pacienty v rámci schváleného věkového rozmezí, bez ohledu na věk nebo tělesnou hmotnost. Doporučená dávka je 112 mg tobramycinu (4x tobolka 28 mg), dvakrát denně po dobu 28 dnů. Přípravek TOBI Podhaler se používá ve střídavých cyklech 28 dní léčby následovaných 28 dny bez léčby. Interval mezi dvěma inhalacemi (každá

4 tobolky) se má co nejvíce blížit 12 hodinám a nemá být kratší než 6 hodin.

Zapomenuté dávky

V případě zapomenuté dávky, kdy do další dávky zbývá více než 6 hodin, pacient musí použít dávku co nejdříve. V opačném případě musí pacient vyčkat na další dávku a neinhalovat více tobolek, aby nahradil vynechanou dávku.

Trvání léčby

Léčba přípravkem TOBI Podhaler má pokračovat v cyklech tak dlouho, dokud je dle názoru lékaře léčba přípravkem TOBI Podhaler pro pacienty klinickým přínosem. Pokud je zjevné, že dochází ke klinickému zhoršení stavu plicních funkcí, je třeba zvážit přidání dodatečné nebo alternativní léčby pseudomonádové infekce. Viz též informace o klinickém prospěchu a snášenlivosti v bodech 4.4, 4.8 a 5.1.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥65 let)

Vzhledem k nedostatečným údajům o této populaci nelze podpořit doporučení pro nebo proti úpravě dávky.

Porucha funkce ledvin

Tobramycin je primárně vylučován v nezměněné formě močí a funkční stav ledvin ovlivňuje expozici tobramycinu. Pacienti s hladinou sérového kreatininu 2 mg/dl nebo více a dusíkem močoviny v krvi (BUN) 40 mg/dl nebo více nebyli zařazeni do klinických studií a v této populaci neexistují údaje, které by podpořily doporučení pro nebo proti úpravě dávky přípravku TOBI Podhaler. Obezřetnost je nutná při předepisování přípravku TOBI Podhaler pacientům se známou nebo předpokládánou ledvinnou dysfunkcí.

Údaje o nefrotoxicitě viz bod 4.4.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Protože se tobramycin nemetabolizuje, neočekává se vliv poruchy funkce jater na expozici tobramycinu.

Pacienti po orgánové transplantaci

Odpovídající údaje o pacientech po orgánové transplantaci léčených přípravkem TOBI Podhaler nejsou k dispozici. U pacientů po orgánové transplantaci nelze vydat doporučení pro nebo proti úpravě dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TOBI Podhaler u dětí ve věku do 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Inhalační podání.

Přípravek TOBI Podhaler se podává inhalací s použitím inhalátoru Podhaler (podrobný návod

k použití viz bod 6.6). Přípravek nesmí být podán jinou cestou nebo s použitím jiného inhalátoru.

Pečovatel musí být nápomocen dětem zahajujícím léčbu přípravkem TOBI Podhaler, zejména těm ve věku 10 let a mladším, a musí na ně i nadále dohlížet, dokud nejsou schopny používat inhalátor Podhaler správně samy bez pomoci.

Tobolky přípravku TOBI Podhaler se nesmí polykat. Každá tobolka přípravku TOBI Podhaler se inhaluje nadvakrát se zadržením dechu a zkontroluje se, zda je prázdná.

Pokud pacienti používají více různých inhalačních léčivých přípravků a podrobují se fyzikální léčbě dýchacích cest, doporučuje se podávat přípravek TOBI Podhaler jako poslední.

Hypersenzitivita na léčivou látku a na kterýkoliv aminoglykosid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ototoxicita

Ototoxicita, která se manifestuje jako auditorní toxicita (nedoslýchavost) a vestibulární toxicita, byla popsána po parenterálním podání aminoglykosidů. Vestibulární toxicita se může projevit vertigem,

ataxií nebo závratí. Tinitus může být varovným příznakem ototoxicity a proto nástup tohoto příznaku vyžaduje opatrnost.

Nedoslýchavost a tinitus byly v klinických studiích hlášeny u pacientů léčených přípravkem TOBI Podhaler (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku TOBI Podhaler pacientům se známou nebo předpokládanou auditorní nebo vestibulární dysfunkcí je nutná obezřetnost.

U pacientů s jakoukoli známkou auditorní dysfunkce nebo u predisponovaných rizikových pacientů, může být nezbytné zvážit audiologické vyšetření před zahájením léčby přípravkem TOBI Podhaler.

Riziko ototoxicity způsobené variantami mitochondriální DNA

Případy ototoxicity po podání aminoglykosidů byly pozorovány u pacientů s určitými variantami mitochondriálně kódovaného genu 12S rRNA (MT-RNR1), zejména varianty m.1555A>G.

U některých pacientů se vyskytla ototoxicita, i když jejich sérové hladiny aminoglykosidů byly v doporučeném rozmezí. V případě, že je u matky pacienta znám výskyt ototoxicity v důsledku používání aminoglykosidů nebo jsou u pacienta známy varianty mitochondriální DNA, může být nutné zvážit alternativní léčbu bez aminoglykosidů, pokud zvýšené riziko trvalé ztráty sluchu nepřeváží závažnost infekce a nedostatek bezpečných a účinných alternativních terapií.

Pokud si pacient v průběhu léčby přípravkem TOBI Podhaler stěžuje na tinitus nebo nedoslýchavost, má lékař zvážit jeho odeslání na audiologické vyšetření.

Viz též níže “Monitorování sérových koncentrací tobramycinu”. Nefrotoxicita

Při léčbě parenterálními aminoglykosidy byla hlášena nefrotoxicita. V klinických studiích

s přípravkem TOBI Podhaler nefrotoxicita pozorována nebyla, nicméně po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno akutní poškození ledvin (AKI) související s použitím inhalovaného tobramycinu (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku TOBI Podhaler pacientům se známou nebo suspektní poruchou funkce ledvin je nutná zvýšená opatrnost. Je nutné vyšetřit základní renální funkce. Hladiny močoviny a kreatininu je třeba vyšetřit vždy po šesti dokončených cyklech léčby přípravkem TOBI Podhaler.

Viz též bod 4.2 a “Monitorování sérových koncentrací tobramycinu”níže. Monitorování sérových koncentrací tobramycinu

U pacientů se známou nebo suspektní poruchou sluchu nebo funkce ledvin mají být monitorovány sérové koncentrace tobramycinu. Pokud se u pacientů léčených přípravkem TOBI Podhaler objeví ototoxicita nebo nefrotoxicita, je třeba léčbu tobramycinem přerušit do té doby, než sérová koncentrace léku klesne pod 2 µg/ml.

Toxicita tobramycinu se objevuje při sérových koncentracích nad 12 µg/ml. Pokud koncentrace přesáhne tuto hranici, je nutné léčbu přerušit.

Sérovou koncentraci tobramycinu je nutné monitorovat pouze validovanými metodami. Odběr krve z prstu se nedoporučuje kvůli riziku kontaminace vzorku.

Bronchospasmus

Při inhalaci léků může dojít k bronchospasmu a jeho výskyt byl hlášen při léčbě přípravkem TOBI Podhaler v klinických studiích. Bronchospasmus má být léčen v souladu s běžnými medicínskými postupy.

První dávka přípravku TOBI Podhaler má být aplikována pod dohledem a po podání bronchodilatancia, pokud je součástí aktuálně prováděné léčby pacienta. Před a po inhalaci přípravku TOBI Podhaler je třeba provést měření FEV1.

Pokud jsou u pacienta zjištěny známky bronchospasmu vyvolaného léčbou, musí lékař důkladně vyhodnotit, zda prospěch z pokračování v léčbě přípravkem TOBI Podhaler vyváží riziko pro pacienta. Pokud je podezření na alergickou reakcí, je nutno přípravek TOBI Podhaler vysadit.

Kašel

Výskyt kašle byl hlášen při léčbě přípravkem TOBI Podhaler v klinických studiích. Podle údajů z klinické studie byla inhalace prášku přípravku TOBI Podhaler spojena s vyšším výskytem kašle v porovnání s tobramycinem ve formě roztoku k rozprašování (TOBI). Kašel neměl souvislost s

bronchospasmem. Při léčbě přípravkem TOBI Podhaler se může u dětí do 13 let věku v porovnání se staršími subjekty kašel objevit častěji.

Pokud kašel vyvolaný léčbou přípravkem TOBI Podhaler přetrvává, má lékař zvážit, zda nepoužít jako alternativní léčbu schválený roztok k rozprašování s obsahem tobramycinu. Pokud kašel zůstane beze změny, je nutné zvážit nasazení jiného antibiotika.

Hemoptýza

Hemoptýza je komplikací cystické fibrózy a je častější u dospělých. Pacienti s hemoptýzou (> 60 ml) byli z klinických studií vyloučeni, takže údaje o použití přípravku TOBI Podhaler u těchto pacientů nejsou k dispozici. To je třeba zvážit před předepsáním přípravku TOBI Podhaler, vzhledem k tomu, že prášek k inhalaci TOBI Podhaler byl spojen s vyšší četností výskytu kašle (viz výše). Užití přípravku TOBI Podhaler u pacientů s klinicky významnou hemoptýzou je možné nebo smí pokračovat pouze tehdy, pokud přínos léčby převýší riziko indukce dalšího krvácení.

Jiná opatření

Pacienti léčení současně parenterálními aminoglykosidy (nebo jinými léky ovlivňujícími renální exkreci, např. diuretiky) mají být klinicky vhodným způsobem monitorováni s ohledem na riziko kumulativní toxicity. To zahrnuje monitorování sérových hladin tobramycinu. U predisponovaných pacientů, u nichž v důsledku předcházející déle trvající systémové léčby aminoglykosidy existuje zvýšené riziko, je vhodné provést před zahájením léčby přípravkem TOBI Podhaler vyšetření ledvin a audiologické vyšetření.

Viz též výše “Monitorování sérových koncentrací tobramycinu”.

Opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku TOBI Podhaler pacientům se známými nebo suspektními neuromuskulárními poruchami jako jsou myasthenia gravis nebo Parkinsonova choroba. Aminoglykosidy mohou zhoršit svalovou slabost díky potenciálnímu kurareformnímu účinku na neuromuskulární funkce.

Vývoj P. aeruginosa rezistentní na antibiotika a superinfekce ostatními patogeny představují potenciální rizika spojená s léčbou antibiotiky. V klinických studiích bylo u některých pacientů léčených přípravkem TOBI Podhaler ve vyšetřených izolátech zjištěno zvýšení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) pro P. aeruginosa. Pozorované zvýšení MIC bylo v obdobích bez léčby ve většině případů reverzibilní.

Teoreticky existuje riziko, že se u pacientů léčených přípravkem TOBI Podhaler mohou časem vyvinout izoláty P. aeruginosa rezistentní na intravenózní tobramycin (viz též bod 5.1). Vývoj rezistence během inhalační terapie tobramycinem by mohl limitovat léčebné možnosti během akutních exacerbací; to má být sledováno.

Údaje o různých věkových skupinách

V 6měsíční (3 léčebné cykly) studii přípravku TOBI Podhaler v porovnání s roztokem tobramycinu k rozprašování, která zahrnovala většinou dospělé pacienty již léčené tobramycinem s chronickou

plicní infekcí P. aeruginosa, bylo potlačení hustoty P. aeruginosa ve sputu podobné napříč věkovými ^{skupinami v obou ramenech; nicméně zvýšení hodnoty FEV}1 ^{ze základní hodnoty bylo v obou} ramenech větší v mladších věkových skupinách (6 – < 20) než v podskupině dospělých (20 let a starších). Viz také bod 5.1 – profil odpovědi přípravku TOBI Podhaler v porovnání s tobramycinem ve formě roztoku k rozprašování. Dospělí pacienti měli tendenci přerušit léčbu přípravkem TOBI Podhaler mnohem častěji z důvodu snášenlivosti než u roztoku k rozprašování. Viz též bod 4.8.

Pokud je zřejmé klinické zhoršení stavu plic, je nutné zvážit další nebo alternativní antipseudomonádovou terapii.

Pozorovaný přínos pro plicní funkci a potlačení P. aeruginosa je nutno hodnotit v kontextu tolerance přípravku TOBI Podhaler pacientem.

Bezpečnost a účinnost nebyla sledována u pacientů s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 25 % nebo > 80 % očekávaných hodnot nebo u pacientů s kolonizací Burkholderia cepacia.

S přípravkem TOBI Podhaler nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě interakčního profilu tobramycinu po intravenózním podání a po inhalaci ve formě aerosolu se nedoporučuje současné a/nebo následné podání přípravku TOBI Podhaler s jinými léčivými přípravky

s nefrotoxickým nebo ototoxickým potenciálem.

Současné podání přípravku TOBI Podhaler s diuretiky (jako jsou kyselina etakrynová, furosemid, močovina nebo intravenózní mannitol) se nedoporučuje. Tyto sloučeniny mohou zvýšit toxicitu aminoglykosidů ovlivňováním koncentrací antibiotik v séru a tkáni.

Viz též informaci o předchozím a současném použití systémových aminoglykosidů a diuretik v bodě 4.4.

Mezi další léčivé přípravky, u nichž bylo hlášeno zvýšení potenciální toxicity parenterálně podávaných aminoglykosidů patří:

• amfotericin B, cefalotin, cyklosporin, takrolimus, polymyxiny (riziko zvýšené nefrotoxicity);

• sloučeniny platiny (riziko zvýšené nefrotoxicity a ototoxicity);

• anticholinesterázy, botulotoxin (neuromuskulární účinky).

V klinických studiích pacienti léčení přípravkem TOBI Podhaler pokračovali v používání alfa dornázy, bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů a makrolidů. Lékové interakce s těmito léky nebyly pozorovány.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití tobramycinu ve formě inhalací u těhotných žen. Studie provedené s tobramycinem u zvířat nesvědčí pro teratogenní účinky (viz bod 5.3). Aminoglykosidy však mohou způsobit poškození plodu (např. vrozenou hluchotu), pokud jsou u těhotné ženy při léčbě dosaženy vysoké systémové koncentrace. Systémová expozice po inhalaci přípravku TOBI Podhaler je velmi nízká, nicméně nemá být přípravek TOBI Podhaler používán během těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné, tj. jen pokud prospěch pro matku vyváží riziko pro plod. Pacientky, které používají přípravek TOBI Podhaler během těhotenství nebo které otěhotní v průběhu léčby přípravkem TOBI Podhaler, je nutno informovat o možném riziku pro plod.

Kojení

Po systémovém podání je tobramycin vylučován do lidského mateřského mléka. Množství tobramycinu vyloučeného do lidského mateřského mléka po inhalačním podání není známo, předpokládá se však, že je velice nízké vzhledem k nízké systémové expozici. Vzhledem k možnosti

ototoxického a nefrotoxického účinku tobramycinu u kojenců je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem TOBI Podhaler, při zvážení významu léčby pro matku.

Fertilita

Po subkutáním podání nebyl v pokuse na zvířatech pozorován vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

TOBI Podhaler nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v základní, aktivním komparátorem kontrolované studii bezpečnosti přípravku TOBI Podhaler v porovnání s roztokem tobramycinu k rozprašování, byly u pacientů s cystickou fibrózou a infekcí P. aeruginosa kašel, produktivní kašel, horečka, dyspnoe, orofaryngeální bolest, dysfonie a hemoptýza.

V placebem kontrolované studii s přípravkem TOBI Podhaler byly nežádoucí účinky, u nichž byla hlášena četnost výskytu u přípravku TOBI Podhaler vyšší než u placeba, faryngolaryngealní bolest, dysgeuzie a dysfonie.

Převážná část nežádoucích účinků hlášených u přípravku TOBI Podhaler byla mírná nebo střední intenzity a míra závažnosti se nelišila mezi cykly nebo mezi celou studií a cykly s léčbou.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou uváděny podle systému orgánových tříd MedDRA. V každé třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti výskytu, nejčetnější nežádoucí účinky nejdříve. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Odpovídající kategorie četnosti každého nežádoucího účinku je navíc založena na následující konvenci (CIOMS III): velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až

< 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Četnosti výskytu v tabulce 1 jsou založeny na počtu hlášení z aktivním komparátorem kontrolované studie.

Hypakuze Časté

Tinitus Časté

Hemoptýza Velmi časté

Epistaxe Časté

Dyspnoe Velmi časté

Dysfonie Velmi časté

Produktivní kašel Velmi časté

Kašel Velmi časté

Sípání Časté

Chrůpky Časté

Hrudní diskomfort Časté

Nazální kongesce Časté

Bronchospasmus Časté

Afonie Časté

Změna barvy sputa Není známo

Orofarnygeální bolest Velmi časté

Zvracení Časté

Průjem Časté

Podráždění krku Časté

Nauzea Časté

Dysgeuzie Časté

Vyrážka Časté

Muskuloskeletální bolest na hrudi Časté

Akutní poškození ledvin (AKI) Není známo

Horečka Velmi časté

Malátnost Není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kašel byl nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v obou klinických studiích. Nicméně v žádné z obou klinických studií nebyla pozorována souvislost mezi bronchospasmem a epizodami kašle.

V aktivním komparátorem kontrolované studii bylo audiometrické vyšetření provedeno ve vybraných centrech a zahrnovalo zhruba čtvrtinu všech subjektů ve studii. U čtyř pacientů ze skupiny léčené přípravkem TOBI Podhaler se objevilo významné zhoršení sluchu, které bylo přechodné u tří pacientů a přetrvalo v jednom případě.

V aktivním komparátorem kontrolované otevřené studii měli pacienti ve věku 20 let a starší tendenci přerušit léčbu přípravkem TOBI Podhaler mnohem častěji než u roztoku k rozprašování; přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům činilo zhruba polovinu všech přerušení u každé lékové formy. U dětí do 13 let věku bylo přerušení léčby četnější v rameni s TOBI roztokem k rozprašování, zatímco u pacientů ve věku 13 až 19 let byla četnost přerušení u obou lékových forem podobná.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nežádoucí účinky specificky spojené s předávkováním přípravkem TOBI Podhaler nebyly identifikovány. Maximální tolerovaná dávka přípravku TOBI Podhaler nebyla stanovena. Při monitorování předávkování mohou pomoci sérové koncentrace tobramycinu. V případě známek akutní toxicity se doporučuje okamžité vysazení přípravku TOBI Podhaler a sledování renálních funkcí.

V případě náhodného perorálního požití tobolek přípravku je toxicita nepravděpodobná, protože tobramycin se špatně vstřebává z neporušeného trávicího traktu. Při odstraňování tobramycinu z těla může pomoci hemodialýza.