Přípravek Caprelsa je indikován k léčbě agresivního a symptomatického medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) s mutací RET (rearranged during transfection) u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím onemocněním.

Přípravek Caprelsa je indikován u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 5 let a starších.

Léčbu má zahájit a vést lékař, který má zkušenosti s léčbou MTC, s používáním protinádorových léčiv

a s vyhodnocováním elektrokardiogramu (EKG).

RET (rearranged during transfection) status

Vzhledem k tomu, že účinnost přípravku Caprelsa je na základě dostupných údajů považována u pacientů bez identifikované mutace RET za nedostatečnou, musí být před zahájením léčby přípravkem Caprelsa přítomnost mutace RET stanovena validovaným testem. Pokud je to možné, mají být vzorky tkáně pro stanovení stavu mutace RET odebírány v době zahájení léčby, a nikoliv v době stanovení diagnózy.

Dávkování u dospělých pacientů s MTC

Doporučená dávka je 300 mg jednou denně, užívá se s jídlem, nebo bez jídla v přibližně stejnou denní

dobu.

Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin, pacient si vynechanou dávku nevezme. Pacient nemá užít dvojnásobnou dávku (dvě dávky ve stejnou dobu), aby nahradil zapomenutou dávku.

Úprava dávky u dospělých pacientů s MTC

Před zahájením léčby je nutné pečlivě zhodnotit QTc interval. V případě toxicity stupně 3 nebo vyšší podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) nebo prodloužení intervalu QTc na EKG je třeba dávkování vandetanibu alespoň dočasně přerušit a znovu zahájit sníženou dávkou po odeznění toxických projevů nebo zlepšení toxicity na stupeň 1 podle CTCAE (viz bod 4.4). Denní dávku 300 mg lze snížit na 200 mg (dvě 100mg tablety) a dále na 100 mg, pokud je třeba.

Pacienta je třeba vhodným způsobem monitorovat. Nežádoucí účinky včetně prodloužení intervalu QTc nemusí vzhledem k 19dennímu poločasu rychle odeznít (viz bod 4.4).

Dávkování u pediatrických pacientů s MTC

Dávkování u pediatrických pacientů má být založeno na BSA v mg/m². Pediatričtí pacienti léčení přípravkem Caprelsa a osoby pečující o tyto pacienty musí mít k dispozici průvodce dávkováním a musí být informováni o správném dávkování při úvodním předepsání léku a při každé následující úpravě dávkování. Doporučené režimy dávkování a informace o úpravách dávky jsou uvedeny

v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkovací nomogram u pediatrických pacientů s MTC

a počáteční dávka je dávka, kterou má být zahájena léčba

b vyšší dávky vandetanibu než 150 mg/m2 nebyly v klinických studiích u pediatrických pacientů použity

c pacienti s nežádoucími účinky vyžadujícími snížení dávky mají přestat vandetanib užívat po dobu nejméně jednoho týdne. Dávkování může být obnoveno ve snížené dávce poté, kdy dojde k plnému zotavení z nežádoucích účinků.

Úprava dávky u pediatrických pacientů s MTC

• V případě toxicity stupně 3 nebo vyšší nebo prodloužení intervalu QTc na EKG je třeba dávkování vandetanibu alespoň dočasně přerušit a znovu zahájit sníženou dávkou po odeznění toxických projevů nebo zlepšení toxicity na stupeň 1 podle CTCAE.

• Pacienti užívající počáteční dávku (^a v tabulce 1) mají léčbu znovu zahájit sníženou dávkou (^c v tabulce 1).

• Pacienti užívající zvýšenou dávku (^b v tabulce 1) mají léčbu znovu zahájit počáteční

  dávkou (^a v tabulce 1). V případě další toxicity stupně 3 nebo vyšší podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) nebo prodloužení intervalu QTc na EKG, má být dávkování přípravkem Caprelsa alespoň dočasně přerušeno a znovu zahájeno sníženou dávkou (^c v tabulce 1), když toxicita odezní nebo se zlepší na CTCAE stupeň 1.

• Pokud dojde k další příhodě odpovídající toxicitě CTCAE stupně 3 nebo vyšší, nebo se

  prodlouží interval QTc na EKG, má být užívání vandetanibu trvale ukončeno.

  Pacient musí být vhodným způsobem monitorován. Vzhledem k 19dennímu poločasu nemusí nežádoucí účinky včetně prodloužení QTc intervalu rychle odeznít (viz bod 4.4).

  Trvání léčby

  Vandetanib lze podávat až do doby progrese onemocnění nebo dokud přínos pokračování léčby již nepřevyšuje její rizika, tedy s ohledem na závažnost nežádoucích účinků (viz bod 4.8) v závislosti na stupni klinické stabilizace nádoru.

  Zvláštní populace pacientů Pediatrická populace

  Přípravek Caprelsa nemá být podáván dětem mladším 5 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Caprelsa nebyla u dětí mladších 5 let stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

  Neexistují žádné zkušenosti s užíváním tohoto přípravku u pediatrických pacientů s dědičným MTC ve věku mladším 9 let (viz bod 5.1). Dávkování pro pacienty ve věku 5–18 let má probíhat v souladu s nomogramem v tabulce 1. Vyšší dávky než 150 mg/m² vandetanibu nebyly u pediatrických pacientů v klinických studiích použity.

  Starší pacienti

  U starších pacientů není třeba upravovat počáteční dávku. U pacientů s MTC starších než 75 let jsou

  pouze omezené klinické zkušenosti týkající se vandetanibu.

  Porucha funkce ledvin u dospělých pacientů s MTC

  Farmakokinetická studie u dobrovolníků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin

  prokázala, že expozice vandetanibu po jednorázové dávce je zvýšena až 1,5krát; 1,6krát a 2krát

  u pacientů s výchozí lehkou, středně těžkou (clearance kreatininu ≥ 30 až < 50 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) (viz bod 5.2). Podle klinických údajů není třeba měnit počáteční dávku u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin existují pouze omezené údaje s dávkou 300 mg: u 5 ze 6 pacientů bylo třeba v důsledku nežádoucího účinku prodloužení QT intervalu snížit dávku na 200 mg. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba počáteční dávku snížit na 200 mg; bezpečnost a účinnost dávky 200 mg však nebyla stanovena (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje vandetanib podávat, neboť existují pouze omezené údaje

  u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a v této skupině nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

  Porucha funkce ledvin u pediatrických pacientů s MTC

  Nejsou žádné zkušenosti s užíváním vandetanibu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k dostupným údajům u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin:

• U pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje změna úvodní

  dávky.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dávku snížit, jak je uvedeno v tabulce 1. Individuální režim dávkování vedený lékařem je zapotřebí zejména u pediatrických pacientů s nízkou BSA.

• Podávání vandetanibu se u pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

  nedoporučuje.

  Porucha funkce jater

  Protože existují pouze omezené údaje u pacientů s poruchou funkce jater a bezpečnost a účinnost nebyla v této skupině stanovena, nedoporučuje se podávat vandetanib dospělým a pediatrickým pacientům s poruchou funkce jater [sérový bilirubin vyšší než 1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí (ULRR). Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s Gilbertovou chorobou a alaninaminotransferázou (ALT), aspartátaminotransferázou (AST) nebo alkalickou fosfatázou (ALP) vyššími než 2,5násobek ULRR, nebo vyššími než 5násobek ULRR, pokud je lékařem stanovena souvislost s metastázami v játrech (viz bod 4.4).

  Farmakokinetické údaje u dobrovolníků naznačují, že u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou

  poruchou funkce jater není třeba upravovat počáteční dávku (viz bod 5.2).

  Způsob podání

  Přípravek Caprelsa je určen k perorálnímu podání. U pacientů, kteří mají potíže s polykáním, lze

  tablety s vandetanibem rozpustit v polovině sklenice nesycené pitné vody. Nemá se používat jiná

  tekutina. Tableta se vhodí do vody a bez drcení se míchá, dokud se nerozpadne (asi 10 minut) a vzniklá disperze se ihned vypije. Ulpělé částice se znovu dispergují v polovině sklenky vody a vypijí. Tuto disperzi je možné podat též nazogastrickou sondou nebo přes gastrostomickou trubici.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Vrozený syndrom dlouhého QTc.

• Pacienti s intervalem QTc delším než 480 ms.

• Souběžné podávání vandetanibu a následujících léčivých přípravků známých tím, že prodlužují interval QTc a/nebo vyvolávají torsades de pointes: arsen, cisaprid, intravenózní erythromycin (i. v.), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiarytmika třídy IA a III (viz bod 4.5).

• Kojení (viz bod 4.6).

Vzhledem k doprovodným rizikům je důležité, aby byla léčba vandetanibem omezena na pacienty, kteří tuto léčbu skutečně potřebují, tj. pacienty se symptomatickou agresivní formou nemoci. Samotná symptomatická nemoc nebo progresivní nemoc nejsou dostatečným důvodem pro potřebu zahájit léčbu vandetanibem. Výskyt změn biomarkerů, např. kalcitoninu (CTN) a/nebo karcinoembryogenního antigenu (CEA), stejně tak jako výskyt změn objemu nádoru v průběhu pečlivého sledování mohou pomoci identifikovat nejen pacienty, kteří potřebují léčbu, ale též vhodný okamžik k zahájení léčby vandetanibem.

Prodloužení intervalu QTc a torsades de pointes

Vandetanib v dávce 300 mg je spojen s podstatným a na koncentraci závislým prodloužením intervalu QTc (v průměru 28 ms, medián 35 ms). K prvnímu prodloužení intervalu QTc dochází nejčastěji v průběhu prvních 3 měsíců léčby, ale může se objevit i později. Prodloužení intervalu QTc je zvláště problematické s ohledem na poločas vandetanibu (19 dnů) (viz bod 4.8). Prodloužení intervalu QTc na EKG na 500 ms při dávkování 300 mg denně u pacientů s MTC ve studii fáze III bylo pozorováno u 11 % pacientů. Prodloužení intervalu QTc na EKG se zdá být závislé na dávce. Méně často byly hlášeny torsades de pointes a komorové tachykardie u pacientů, kterým byl podáván vandetanib v dávce 300 mg denně. Riziko torsades může být zvýšené u pacientů

s elektrolytovou dysbalancí (viz bod 4.8).

Léčba vandetanibem se nesmí zahajovat u pacientů, kteří mají interval QTc na EKG delší než 480 ms. Vandetanib by se neměl podávat ani pacientům s anamnézou torsades de pointes.

Vandetanib nebyl studován u pacientů s komorovými arytmiemi a recentním infarktem myokardu.

Před léčbou, 1, 3, 6 a 12 týdnů po zahájení léčby a každé 3 měsíce nejméně po dobu jednoho roku je třeba provádět vyšetření EKG a stanovení sérové koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku a hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Toto časové schéma je třeba uplatnit i po snížení dávky v důsledku prodloužení intervalu QTc a po přerušení dávkování na dobu delší než 2 týdny.

V průběhu léčby i po léčbě je třeba provádět monitorování EKG a krevní testy, pokud je to klinicky

indikováno. V častém monitorování intervalu QTc na EKG je třeba pokračovat.

Sérové koncentrace draslíku, hořčíku a vápníku je třeba udržovat v rozmezí normálních koncentrací, aby se snížilo riziko prodloužení intervalu QTc na EKG. Další monitorování intervalu QTc, elektrolytů a funkce ledvin se požaduje zvláště v případě průjmu, zhoršení průjmu/dehydrataci, elektrolytové dysbalanci a/nebo zhoršené funkci ledvin. Pokud dojde ke značnému prodloužení intervalu QTc, ale interval je do 500 ms, měl by být konzultován kardiolog.

Souběžné podávání vandetanibu s látkami, které jsou známy tím, že prodlužují interval QTc na EKG, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné podávání vandetanibu a ondansetronu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Syndrom reverzibilní zadní encefalopatie, PRES (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS)

PRES je syndrom subkortikálního vazogenního edému diagnostikovaný při MRI mozku, byl méně často pozorován při léčbě vandetanibem v kombinaci s chemoterapií. PRES byl též pozorován

u pacientů léčených vandetanibem v monoterapii. Na tento syndrom je třeba myslet u všech pacientů, kteří mají epileptické záchvaty, bolest hlavy, poruchy vidění, jsou zmatení nebo jinak mentálně alterovaní. U každého pacienta, který má epileptické záchvaty, je zmatený nebo mentálně alterovaný, je třeba provést MRI mozku.

Závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) a jiné kožní reakce V souvislosti s léčbou vandetanibem byly hlášeny SCAR, včetně toxické epidermální nekrolýzy

(TEN) a Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti informováni o známkách a příznacích a mají být pečlivě sledováni

s ohledem na výskyt kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN je třeba vandetanib vysadit a pacienta odeslat k vyšetření a léčbě na specializované oddělení. V případě, že se SJS nebo TEN potvrdí, musí být léčba vandetanibem trvale ukončena a zvážena alternativní léčba (podle potřeby).

U pacientů léčených vandetanibem byly pozorovány fotosenzitivní reakce. Vzhledem k možnému riziku výskytu fototoxických reakcí spojených s léčbou vandetanibem je třeba opatrnosti při vystavení se slunečnímu záření a doporučuje se použít ochranný oděv a/nebo opalovací krém.

Lehké až středně těžké kožní reakce lze zvládnout symptomatickou léčbou, snížením dávky nebo přerušením léčby.

Průjem

Průjem je příznakem souvisejícím s nemocí samotnou a dobře známým nežádoucím účinkem vandetanibu. K léčbě průjmu se doporučuje podávat obvyklé protiprůjmové prostředky. Častěji je nutné monitorovat QTc a hladiny sérových elektrolytů. Pokud se rozvine těžký průjem (CTCAE stupeň 3–4), je třeba léčbu vandetanibem přerušit, dokud průjem neustane. Po zlepšení stavu lze léčbu znovu zahájit se sníženou dávkou (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení

U pacientů s metastázami do mozku, kterým je podáván vandetanib, je třeba opatrnosti, neboť bylo hlášeno nitrolební krvácení.

Srdeční selhání

U pacientů léčených vandetanibem bylo pozorováno srdeční selhání. U pacientů se srdečním selháním může být nezbytné dočasné nebo i trvalé přerušení léčby. Přerušení léčby vandetanibem nemusí vést k reverzibilitě srdečního selhání. Některé případy byly smrtelné.

Hypertenze

U pacientů léčených vandetanibem byla pozorována hypertenze včetně hypertenzní krize. Pacienti mají být sledováni pro možný výskyt hypertenze a podle potřeby kontrolováni. Pokud nelze vysoký krevní tlak kontrolovat režimovými opatřeními, nelze znovu zahájit léčbu vandetanibem, dokud není krevní tlak pod farmakologickou kontrolou. Snížení dávky může být nezbytné (viz bod 4.8).

Komplikace při hojení ran

Nebyly provedeny žádné formální studie účinku vandetanibu na hojení ran. Zhoršené hojení ran se může objevit u pacientů léčených inhibitory signální dráhy VEGF a bylo hlášeno u pacientů užívajících vandetanib. Ačkoli důkazy o optimální délce přerušení léčby před plánovanou operací jsou velmi omezené, má být zváženo dočasné přerušení léčby vandetanibem po dobu nejméně 4 týdnů před

plánovaným chirurgickým zákrokem na základě individuálního přínosu a rizika. Rozhodnutí obnovit léčbu vandetanibem po velkém chirurgickém zákroku má být provedeno na základě klinického posouzení adekvátního hojení ran.

Osteonekróza

U pacientů léčených vandetanibem byly hlášeny případy osteonekrózy, včetně případů osteonekrózy čelisti. Některé případy byly hlášeny u pacientů, kteří v minulosti podstoupili nebo byli současně léčeni antiresorpční terapií kostí. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby vandetanibem má být provedeno vyšetření dutiny ústní. Pacienti mají být poučeni o dodržování ústní hygieny. Pokud je to možné, má být léčba vandetanibem zahájena alespoň 4 týdny před plánovaným stomatochirurgickým výkonem nebo invazivními stomatologickými zákroky, zejména u pacientů užívajících léky související s osteonekrózou, jako jsou bisfosfonáty. U pacientů s osteonekrózou je třeba zvážit ukončení léčby vandetanibem (viz bod 4.8).

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Caprelsa toto riziko pečlivě zvážit.

Selhání ledvin

U pacientů léčených vandetanibem bylo hlášeno selhání ledvin (viz bod 4.8). Může být nezbytné

přerušení, úprava nebo vysazení dávky (viz bod 4.2).

Expozice vandetanibu je zvýšená u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥30 až <50 ml/min) má být snížena počáteční dávka vandetanibu na 200 mg a má být pečlivě sledován QT interval.

Vandetanib se nedoporučuje podávat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance pod 30 ml/min) (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). Nejsou dostupné žádné informace o pacientech v terminálním stádiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin vyšší než 1,5násobek horní hranice normy) se nedoporučuje podávat vandetanib, neboť existují pouze omezené údaje u pacientů s poruchou funkce jater a bezpečnost a účinnost nebyla stanovena. Farmakokinetické údaje od dobrovolníků ukazují, že není potřebné upravovat počáteční dávku u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Vzestup koncentrací alaninaminotransferázy

U pacientů léčených vandetanibem často dochází k vzestupu koncentrací alaninaminotransferázy. S pokračováním léčby dojde ve většině případů k obnovení původního stavu, v ostatních případech pak po přerušení léčby na dobu 1–2 týdnů. Doporučuje se pravidelně sledovat koncentraci alaninaminotransferázy.

Intersticiální plicní nemoc

U pacientů léčených vandetanibem byla pozorována intersticiální plicní nemoc (ILD) a některé její případy byly smrtelné. Pokud dojde u pacienta k rozvoji dušnosti, kašle a horečky, je třeba léčbu vandetanibem přerušit a ihned provést vyšetření. Pokud je ILD potvrzena, je třeba léčbu vandetanibem trvale vysadit a pacienta adekvátně léčit.

Induktory CYP3A4

Je třeba vyloučit souběžné podávání vandetanibu a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital) (viz bod 4.5).

Koncentrace CTN nižší než 500 pg/ml

Prospěch z léčby vandetanibem u pacientů s koncentrací CTN nižší než 500 pg/ml nebyl stanoven,

a proto se doporučuje opatrnost u pacientů s hladinou CTN < 500 pg/ml vzhledem k rizikům spojeným

s léčbou vandetanibem.

Pediatrická populace

Na základě měření výšky při všech návštěvách, byl u všech dětí a dospívajících v pediatrické studii užívajících vandetanib prokázán lineární růst. Nicméně, dlouhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientů nejsou k dispozici.

Karta pacienta

Všichni, kdo předepisují přípravek Caprelsa, musí být seznámeni s informacemi určenými pro lékaře a doporučeními k léčbě. Lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem Caprelsa a při každém předepsání přípravku vybavit pacienta kartou pacienta.

Farmakokinetické interakce

Vliv vandetanibu na jiné léčivé přípravky

Expozice midazolamu (substrát pro CYP3A4) u zdravých dobrovolníků nebyla ovlivněna současným podáním jednorázové dávky 800 mg vandetanibu.

Vandetanib je inhibitorem transportéru 2 organických kationtů (OCT-2). Při souběžném podávání vandetanibu a metforminu zdravým dobrovolníkům s divokým typem OCT2 se AUC(0-t) a Cmax metforminu (substrát pro OCT2) zvýšila o 74 %, resp. 50 %, a Clr metforminu se snížila o 52 %. U pacientů, kterým je souběžně podáván vandetanib a metformin, se doporučuje vhodné klinické a/nebo laboratorní monitorování a u těchto pacientů může být potřebná nižší dávka metforminu.

Při souběžném podávání digoxinu (substrát pro P-gp) zdravým dobrovolníkům se hodnoty AUC(0-t) a Cmax zvýšily o 23 %, resp. 29 %, v důsledku inhibice P-gp vandetanibem. Bradykardizující účinek digoxinu může dále zvyšovat riziko prodloužení intervalu QTc a torsades de pointes vandetanibem. U pacientů souběžně léčených digoxinem a vandetanibem se doporučuje vhodné klinické monitorování (např. EKG) a/nebo laboratorní monitorování a u těchto pacientů může být potřebná nižší dávka digoxinu (monitorování vandetanibu viz body 4.2 a 4.4).

V případě kombinace s vandetanibem se doporučuje klinické monitorování u dalších substrátů pro

P-gp, jako je např. dabigatran.

Vliv jiných léčivých přípravků na vandetanib

U zdravých dobrovolníků nebyla pozorována klinicky významná interakce mezi vandetanibem (jednorázová dávka 300 mg) a silným inhibitorem CYP3A4 itrakonazolem (opakované dávky 200 mg jednou denně). U zdravých dobrovolníků mužů byla expozice vandetanibu snížena o 40 %, pokud byl podáván souběžně se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem. Podávání vandetanibu se silnými induktory CYP3A4 je třeba vyloučit.

Při souběžném podávání omeprazolu zdravým dobrovolníkům se C^max vandetanibu snížila o 15 %

a hodnota AUC(0-t) vandetanibu se nezměnila. Při současném podávání s ranitidinem se hodnoty Cmax a AUC(0-t) vandetanibu nezměnily. Pokud je vandetanib podáván souběžně s omeprazolem nebo ranitidinem, není třeba upravovat dávkování vandetanibu.

Farmakodynamické interakce

Biliární exkrece nezměněného vandetanibu je jednou z vylučovacích cest pro vandetanib. Vandetanib není substrátem pro „multidrug resistance protein 2“ (MRP2), p-glykoprotein (P-gp) nebo „breast cancer resistance protein“ (BCRP).

Léčivé přípravky známé tím, že prodlužují QTc interval

Bylo prokázáno, že vandetanib prodlužuje QTc interval na EKG, méně často byly hlášeny torsades de pointes. Souběžné podávání vandetanibu s léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval a/nebo indukují torsades de pointes, je buďto kontraindikováno nebo se nedoporučuje, a to v závislosti na dostupnosti jiné alternativní léčby.

• Kombinace kontraindikované (viz bod 4.3): cisaprid, intravenózní erythromycin (i. v.), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, arsen, antiarytmika třídy IA a III.

• Kombinace, které se nedoporučují: methadon, haloperidol, amisulprid, chlorpromazin, sulpirid, zuklopenthixol, halofantrin, pentamidin a lumefantrin.

Pokud neexistuje vhodná alternativní léčba, lze nedoporučované kombinace podávat souběžně s vandetanibem při dodatečném sledování QTc intervalu na EKG, hodnocení elektrolytů a další kontrole při nástupu nebo zhoršení průjmu.

Výsledky farmakodynamických a farmakokinetických interakčních studií ukazují, že souběžné podávání s ondansetronem zdravým pacientům má pouze malý vliv na farmakokinetiku vandetanibu, ale má malý aditivní vliv na prodloužení intervalu QTc o přibližně 10 ms. Z tohoto důvodu se nedoporučuje souběžné podávání ondansetronu a vandetanibu. Pokud je ondansetron podáván spolu s vandetanibem, je třeba pečlivě monitorovat hladiny elektrolytů v séru a EKG a důsledně korigovat jakékoliv abnormality.

Antagonisté vitaminu K

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombotických příhod u pacientů s nádorovým onemocněním je použití antikoagulancií časté. Vzhledem k vysoké intraindividuální variabilitě odpovědi na podání antikoagulancia a možnosti interakce mezi antagonisty vitaminu K a chemoterapeutiky se doporučuje provádět častější hodnocení INR (International Normalised Ratio), pokud bylo rozhodnuto o léčbě antagonisty vitaminu K.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy a muži ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a alespoň 4 měsíce po podání poslední dávky vandetanibu.

Těhotenství

Existují pouze omezené údaje o použití vandetanibu v průběhu těhotenství. Vandetanib vykazuje významný vliv na všechna stadia samičí reprodukce u laboratorních potkanů (viz bod 5.3), což je v souladu s ohledem na farmakologický účinek vandetanibu.

Pokud je vandetanib podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby vandetanibem, je třeba pacientku seznámit s možným nebezpečím vzniku vývojových vad plodu nebo rizikem potratu. V léčbě se má pokračovat pouze tehdy, pokud potenciální prospěch pro matku převáží nad rizikem pro plod.

Kojení

Neexistují údaje o použití vandetanibu u kojících žen. Vandetanib a/nebo jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka u laboratorních potkanů a byly nalezeny v plazmě mláďat, pokud byl vandetanib podáván v průběhu kojení (viz bod 5.3).

V průběhu léčby vandetanibem je kojení kontraindikováno.

Fertilita

Údaje o účincích vandetanibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Výsledky studií na zvířatech naznačují, že vandetanib může narušit fertilitu mužů i žen (viz bod 5.3).

Účinky na reprodukci u pediatrických pacientů léčených vandetanibem nejsou známy.

Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily vliv vandetanibu na schopnost řídit a ovládat stroje. Byly však hlášeny případy únavy a rozmazaného vidění a pacienti, kteří mají tyto příznaky, mají být opatrní, pokud řídí či ovládají stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem, vyrážka, nauzea, hypertenze a bolest hlavy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v průběhu klinických studií u pacientů, kterým byl podáván vandetanib k léčbě MTC a po uvedení přípravku na trh. Frekvence nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 2, nežádoucí účinky podle Rady pro mezinárodní organizace lékařských věd (CIOMS III), jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a na podkladě preferenčních termínů a dále podle frekvence. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* 13,4 % pacientů léčených vandetanibem mělo QTc (podle Bazetta) ≥ 500 ms ve srovnání s 1,0 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U více než 91 % pacientů bylo prodloužení QTcF o > 20 ms, u 35 % o >60 ms a u 1,7 % o >100 ms. U 8 % pacientů došlo ke snížení dávky v důsledku prodloužení QTc.

** včetně 2 úmrtí u pacientů s QTc > 550 ms (jedno v důsledku sepse a jedno v důsledku srdečního selhání).

*** Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů léčených vandetanibem v monoterapii byly pozorovány příhody jako torsades de pointes, intersticiální plicní nemoc (někdy fatální) a PRES (RPLS). Předpokládá se, že jde o méně časté nežádoucí účinky u pacientů, kterým je podáván vandetanib k léčbě MTC.

U pacientů, kterým byl podáván vandetanib k léčbě MTC, se často vyskytovaly oční příhody, jako je neostré vidění. Plánovaná vyšetření štěrbinovou lampou odhalila u léčených pacientů zákal rohovky (keratopatie); ovšem pravidelná vyšetření štěrbinovou lampou u pacientů léčených vandetanibem se nevyžadují.

Střední hodnoty koncentrací hemoglobinu při různých délkách expozice u pacientů léčených vandetanibem byly zvýšeny o 0,5–1,5 g/dl ve srovnání s výchozí hodnotou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pediatrická populace

Údaje z klinických studií s vandetanibem u pediatrických pacientů s MTC (viz bod 5.1) získané

v průběhu vývoje léčiva jsou omezené na 16 pacientů ve věku od 9 do 17 let s dědičným medulárnímkarcinomem štítné žlázy (Studie IRUSZACT0098). Ačkoli je studie malá, je z hlediska cílové populace vzhledem k vzácnosti MTC u dětí považována za reprezentativní.

Bezpečnostní nálezy v této studii jsou v souladu s bezpečnostním profilem vandetanibu u dospělých pacientů s MTC. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientů nejsou k dispozici.

V případě předávkování vandetanibem neexistuje specifická léčba a nebyly určeny ani možné příznaky předávkování. Ve studii u zdravých dobrovolníků a pacientů po opakovaných dávkách

300 mg a vyšších byla pozorována vyšší frekvence a závažnost některých nežádoucích účinků, jako je vyrážka, průjem a hypertenze. Je třeba uvažovat i o možnosti prodloužení intervalu QTc a torsades de pointes. Dávky vandetanibu > 150 mg/m² nebyly u pediatrických pacientů v klinických studiích podávány.

Nežádoucí účinky spojené s předávkováním je třeba léčit symptomaticky; zvláště správně musí být léčen těžký průjem. V případě předávkování je třeba přerušit podávání vandetanibu a je třeba přijmout opatření k vyloučení výskytu nežádoucích účinků, tj. monitorování EKG v průběhu 24 hodin ke stanovení prodloužení QTc intervalu. Nežádoucí účinky spojené s předávkováním mohou být prodloužené vzhledem k dlouhému poločasu vandetanibu (viz bod 5.2).