KORJUNY 50MCG Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Korjuny je indikován k intraperitoneální léčbě maligního ascitu u dospělých s karcinomy pozitivními na epiteliální buněčné adhezní molekuly (epithelial cellular adhesion molecule, EpCAM), kteří nejsou způsobilí k další systémové protinádorové léčbě.

Přípravek Korjuny musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním

protinádorových léčivých přípravků. Testování EpCAM

Exprese EpCAM v klinických studiích byla určena pomocí validovaného imunocytochemického testu aplikovaného na vzorky maligního ascitu, s prahem pozitivity ≥ 400 buněk pozitivních na EpCAM na 10⁶ analyzovaných buněk ascitu.

Pokud není k dispozici in vitro diagnostický prostředek označený CE se stanoveným účelem, mají být alternativní testy používané v klinické praxi validovány a mají prokázat vhodné analytické výkonnostní charakteristiky pro tento zamýšlený účel.

Dávkování

Před intraperitoneální infuzí se doporučuje podat léky k profylaktické léčbě příznaků z uvolnění cytokinů, včetně analgetik, antipyretik a nesteroidních antiflogistik (viz body 4.4 a 5.1).

Nežádoucí účinky léčby katumaxomabem je třeba léčit podle lékařské indikace a v souladu se současným standardem péče.

Dávkovací schéma přípravku Korjuny zahrnuje čtyři intraperitoneální infuze uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Dávkovací schéma přípravku Korjuny

Pacienti mají zůstat pod pečlivým lékařským dohledem nejméně 24 hodin po první infuzi přípravku Korjuny. U zbývajících dávek mají být pacienti po infuzi přípravku Korjuny hospitalizováni nejméně 6 hodin nebo déle podle uvážení ošetřujícího lékaře, aby byla zajištěna bezpečnost pacienta.

Interval mezi jednotlivými dny infuze může být podle uvážení ošetřujícího lékaře prodloužen, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích účinků. Celková délka léčby nesmí přesáhnout 21 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater a/nebo s metastázami na více než 70 % jater a/nebo

s trombózou/obstrukcí portální žíly nebyli studováni. Léčbu těchto pacientů přípravkem Korjuny je třeba zvážit až po důkladném posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyli studováni. Léčbu těchto pacientů přípravkem Korjuny je třeba zvážit až po důkladném posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Korjuny u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Korjuny se musí podávat pouze intraperitoneální infuzí.

Přípravek Korjuny se nesmí podávat jako intraperitoneální bolus ani jinou cestou podání. Informace

o perfuzním systému, který je třeba použít, viz bod 6.5.

Přípravek Korjuny musí být podáván intraperitoneální infuzí s konstantní rychlostí, a to po dobu nejméně 3 hodin. V klinických studiích byly zkoumány infuze podávané po dobu 3 a 6 hodin. U první ze čtyř dávek lze v závislosti na zdravotním stavu pacienta zvážit podávání infuze po dobu 6 hodin.

Opatření, která je nutno učinit před podáním léčivého přípravku

Před podáním přípravku Korjuny se koncentrát pro infuzní roztok naředí v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Naředěný infuzní roztok přípravku KORJUNY se podává intraperitoneální infuzí s konstantní rychlostí pomocí vhodného systému infuzní pumpy.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na myší (potkaní a/nebo myší) proteiny.

Přípravek Korjuny se nesmí podávat formou bolusu nebo jinak než intraperitoneálně.

Příznaky související s uvolněním cytokinů (syndrom z uvolnění cytokinů; CRS, cytokine release syndrome)

Vzhledem k tomu, že uvolňování prozánětlivých a cytotoxických cytokinů je iniciováno vazbou katumaxomabu na imunitní a nádorové buňky, byly během podávání katumaxomabu a po něm hlášeny klinické příznaky související s uvolněním cytokinů, včetně horečky, hypotenze, gastrointestinálních příznaků, bolesti hlavy, myalgie, artralgie, tachykardie, zimnice, respiračních příznaků, kožních příznaků a únavy.

Navzdory premedikaci (viz body 4.2 a 5.1) se u pacientů může vyskytnout výše popsaný CRS až stupně 4 (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, že mají okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich kdykoli objeví známky nebo příznaky CRS. CRS je třeba léčit podle lékařské indikace

a v souladu se současným standardem péče.

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS, systemic inflammatory response syndrome)

Během léčby katumaxomabem a po ní byly hlášeny ojedinělé případy SIRS (při současném výskytu horečky, zvýšené srdeční a dechové frekvence a abnormálního počtu leukocytů). Pacienty je třeba poučit, že mají okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich kdykoli objeví známky nebo příznaky SIRS. SIRS je třeba léčit podle lékařské indikace a v souladu se současným standardem péče.

Akutní infekce

V případě přítomnosti faktorů narušujících imunitní systém, zejména akutních infekcí, se podávání katumaxomabu nedoporučuje. Pacienty je třeba sledovat, zda se u nich neobjeví známky a příznaky infekce před podáním přípravku Korjuny a po něm, a je třeba je náležitým způsobem léčit.

Stavy ovlivňující hemodynamický stav pacientů

Nezbytným předpokladem léčby přípravkem Korjuny jsou náležitá léčebná opatření týkající se drenáže ascitu, která mají zajistit stabilní funkci oběhového systému a ledvin. Tato opatření musí zahrnovat alespoň drenáž ascitu až do zastavení spontánního toku nebo úlevy od příznaků.

Před každou infuzí přípravku Korjuny je třeba posoudit objem krve, krevní proteiny, krevní tlak, tep a funkci ledvin. Je nezbytné, aby před každou infuzí přípravku Korjuny odezněly stavy, jako je

hypovolemie, hypoproteinemie, hypotenze, oběhová dekompenzace a akutní porucha funkce ledvin. Funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. V klinických studiích bylo po infuzích katumaxomabu pozorováno přechodné zvýšení jaterních parametrů, které se následně u většiny pacientů krátce po ukončení poslední infuze katumaxomabu opět snížilo. Ve vzácných případech může dojít k polékovému poškození jater (DILI, drug induced liver injury) vyvolanému katumaxomabem nebo k hepatitidě, jež mohou vést k selhání jater, včetně úmrtí. U pacientů léčených přípravkem Korjuny je třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky klinicky významného zvýšení jaterních parametrů.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater a/nebo s metastázami na více než 70 % objemu jater a/nebo

s trombózou/obstrukcí portální žíly nebyli studováni. Léčbu těchto pacientů katumaxomabem je třeba zvážit až po důkladném posouzení poměru přínosů a rizik (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Katumaxomab není vylučován ledvinami. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyli studováni. Léčbu těchto pacientů přípravkem Korjuny je třeba zvážit až po důkladném posouzení poměru přínosů a rizik (viz bod 5.2).

Bolest břicha

Jako nežádoucí účinek byla často hlášena bolest břicha. Tento přechodný účinek je považován za částečný důsledek intraperitoneální cesty podání.

Sledování

Po ukončení infuze přípravku Korjuny se doporučuje odpovídající sledování pacienta za pečlivého lékařského dohledu po dobu nejméně 24 hodin po první infuzi přípravku Korjuny a nejméně 6 hodin po následujících infuzích.

Výkonnostní stav a index tělesné hmotnosti (BMI, body mass index)

V pivotní studii IP-REM-AC-01 nebyli studováni pacienti s výkonnostním skóre dle Karnofského

< 60 a s BMI < 17 nebo > 40 kg/m². Léčba těchto pacientů přípravkem Korjuny je na uvážení ošetřujícího lékaře.

Karta pacienta

Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem Korjuny. Pacientovi je třeba vydat kartu pacienta a poučit jej, že ji má mít neustále při sobě. Karta pacienta popisuje běžné známky a příznaky CRS a SIRS a pacienta instruuje, kdy má vyhledat lékařskou pomoc.

Pomocná látka

Tento léčivý přípravek obsahuje 21,6 mikrogramu polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce přípravku Korjuny 10 mikrogramů a 108 mikrogramů polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce přípravku Korjuny 50 mikrogramů. Polysorbáty mohou vyvolávat alergické reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Množství sodíku podávaného v jedné infuzi je vyšší než množství obsažené v léčivém přípravku v důsledku naředění koncentrátu injekčním roztokem chloridu sodného

o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Před každým podáním přípravku Korjuny se podá dalších 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a současně s každým podáním

přípravku Korjuny se podá 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Viz bod 6.6.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Ženy ve fertilním věku

Podávání přípravku Korjuny se u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotenství

Údaje o podávání katumaxomabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nejsou dostatečné (viz bod 5.3). Podávání přípravku Korjuny se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se katumaxomab a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence / děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě

a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Korjuny.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku katumaxomabu na fertilitu.

Přípravek Korjuny má na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje malý vliv.

Pacientům s příznaky spojenými s infuzí je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly pyrexie (62 %), bolest břicha (42 %), nauzea (41 %) a zvracení (38 %). Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou syndrom systémové zánětlivé odpovědi a selhání jater.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou odvozeny z integrované analýzy bezpečnosti na základě jedenácti studií, včetně čtyř studií u pacientů s maligním ascitem a sedmi studií u pacientů s různými jinými nádorovými onemocněními. Zahrnuje údaje z hlavního období pivotní studie IP-REM-AC-01, kdy byla studie randomizovaná a kontrolovaná. Z 517 pacientů zahrnutých do analýzy byl 293 pacientům podáván katumaxomab intraperitoneální infuzí po dobu 6 hodin a 224 pacientům byl katumaxomab podáván intraperitoneální infuzí po dobu 3 hodin.

V tabulce 2 jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Seskupení podle frekvence jsou definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti.

* Nežádoucí účinky označené hvězdičkou jsou zahrnuty z důvodu zahrnutí studií (n=7) v jiných indikacích, než je maligní ascites (např. u onkologických pacientů podstupujících kurativní chirurgický zákrok a intraoperační podání katumaxomabu).

** n=7 příhod CRS bylo specificky hlášeno jako nežádoucí účinek u 6 z 517 subjektů léčených katumaxomabem

v jedenácti studiích zahrnutých do analýzy (frekvence „časté“). Frekvence CRS ve výše uvedené tabulce však vychází z retrospektivní analýzy CRS založené na algoritmu, který byl použit v pivotní studii IP-REM-AC-01 a zohledňoval diagnózu CRS i kombinaci příznaků, jako je horečka, hypotenze, gastrointestinální příznaky, bolest hlavy, myalgie, artralgie, tachykardie, zimnice, respirační příznaky, kožní příznaky a únava.

*** n=3 příhody cytolytické hepatitidy byly hlášeny u tří subjektů. Dvě příhody však byly mírné intenzity a jedna byla střední intenzity, přičemž všechny 3 příhody byly vyhodnoceny jako nezávažné.

**** n=5 příhod selhání jater bylo hlášeno u tří subjektů. všechny příhody byly střední intenzity a byly hodnoceny jako nezávažné. Většina těchto nežádoucích účinků spočívala ve zvýšených hodnotách jaterních/hepatobiliárních laboratorních hodnot.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) identifikovaný na základě výskytu jeho charakteristických příznaků (horečka, hypotenze, gastrointestinální příznaky, bolest hlavy, myalgie, artralgie, tachykardie, zimnice, respirační příznaky, kožní příznaky a únava) v úzké časové souvislosti (horečka a nejméně dva další nežádoucí účinky v časovém rozmezí čtyř dnů). V době provádění pivotní studie se u 72 % pacientů vystavených katumaxomabu (ISS2) vyskytl během infuze katumaxomabu nebo během jednoho dne po ní alespoň jeden nežádoucí účinek, který je považován za charakteristický příznak CRS. Vzhledem k tomu, že analýza byla vysoce nespecifická, byly údaje z pivotní studie znovu analyzovány podle algoritmu založeného na aktuálních definicích a pokynech týkajících se CRS. Na základě této opakované analýzy se u 23 % pacientů léčených katumaxomabem vyskytl CRS v hlavním období studie nebo v přechodovém období pivotní klinické studie fáze II/III.

Ve většině případů byl CRS stupně 1 nebo 2 podle CTCAE. Ze 41 podezření na CRS byly 3 příhody stupně 1, 27 příhod stupně 2, 10 příhod stupně 3 a 1 příhoda stupně 4. Příznaky z uvolnění cytokinů lze zmírnit nebo jim předejít premedikací (viz body 4.2 a 4.4).

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)

SIRS (při současném výskytu horečky, zvýšené srdeční a dechové frekvence a abnormálního počtu leukocytů) byl hlášen u 2 z 203 pacientů vystavených katumaxomabu v pivotní studii (157 v hlavním období studie, 46 po převedení z kontrolní skupiny na katumaxomab). U obou pacientů byl SIRS stupně 4, vyžadoval hospitalizaci / prodloužení hospitalizace a vedl k přerušení léčby.

Bolest břicha

U 38,9 % pacientů v hlavním období pivotní studie byla jako nežádoucí účinek hlášena bolest břicha, která u 8,9 % pacientů byla stupně 3 nebo vyššího stupně, po symptomatické léčbě však odezněla.

Jaterní laboratorní hodnoty

Po podání katumaxomabu byly často pozorovány přechodně zvýšené hladiny jaterních enzymů (alaninaminotrasferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST], alkalické fosfatázy [ALP], gamaglutamyltransferázy [GGT]) a celkového bilirubinu. Změny laboratorních hodnot nebyly obecně klinicky významné a po ukončení léčby se většinou vrátily na výchozí hodnoty. V pivotní klinické

studii fáze II/III došlo u 12 pacientů (5,6 %) léčených katumaxomabem ke zvýšení hladiny ALT

v hodnotě > 3 × horní hranice normy (ULN) ve spojení s bilirubinem > 2 × ULN. U 2 z 12 pacientů se tyto hodnoty po ukončení infuze nadále zvyšovaly, zatímco u 10 z 12 pacientů byly zvýšené hodnoty reverzibilní a krátce po poslední infuzi katumaxomabu začaly klesat. O další diagnostice nebo léčbě je třeba uvažovat pouze v případě klinicky relevantního nebo přetrvávajícího zvýšení hodnot.

Délka infuze

Údaje o infuzi katumaxomabu podávané po dobu 3 hodin jsou k dispozici ze studií týkajících se maligního ascitu a ze studií týkajících se jiných onkologických indikací, zejména karcinomu vaječníků a žaludku. Bezpečnostní profil katumaxomabu je při podání infuze po dobu 3 hodin obecně srovnatelný s jeho bezpečnostním profilem při podání infuze po dobu 6 hodin, a to pokud jde

o povahu, frekvenci a závažnost nežádoucích účinků. Při podávání infuze po dobu 3 hodin byla pozorována zvýšená frekvence některých nežádoucích účinků, včetně zimnice a hypotenze (stupně 1 nebo 2), průjmu (všech stupňů), únavy (stupně 1 nebo 2), anémie (všech stupňů) a pleurálního výpotku (stupně 1 nebo 2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Vyšší plánované dávky katumaxomabu byly zkoumány ve studiích s eskalací dávky, a to až do jednotlivých léčebných cyklů katumaxomabu obsahujících 10–20–50–200–200 mikrogramů. Celkově byly účinky pozorované u dávek katumaxomabu vyšších než navrhovaná dávka v souladu se známými nežádoucími účinky spojenými s podáváním katumaxomabu a jeho mechanismem účinku.

U laboratorních hodnot, zejména pokud jde o změny jaterních parametrů, došlo k přechodnému zvýšení, které bylo závislé na dávce a obvykle se kumulovalo.

Léčba

Pro katumaxomab není k dispozici žádné antidotum. V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu podle uvážení lékaře.