VORICONAZOLE AGMED 200MG Prášek pro infuzní roztok

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum a je indikován u dospělých a dětí od 2 let v následujících

případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných Scedoporium spp. a Fusarium spp.

Přípravek Voriconazole AGmed se má podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako je hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie, mají být monitorovány a v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Voriconazole AGmed se doporučuje podávat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až

1. hodin.

   Léčba

   Dospělí

   Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného přípravku Voriconazole AGmed s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně podávaného přípravku (96 %; viz bod 5.2) je vhodné přecházení mezi intravenózním a perorálním podáním, pokud je indikováno z klinického hlediska.

   Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

   	Intravenózní	Perorální
   		Pacienti s tělesnouhmotností 40 kg a vyšší*	Pacienti s tělesnouhmotností nižší než 40 kg*
   Režim nasycovací dávky(prvních 24 hodin)	6 mg/kg každých 12 hodin	400 mg každých 12 hodin	200 mg každých 12 hodin
   Udržovací dávka(po prvních 24 hodinách)	4 mg/kg 2x denně	200 mg 2x denně	100 mg 2x denně

   * Týká se rovněž pacientů od 15 let.

   Délka léčby

   Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezené (viz bod 5.2).

   Úprava dávky (dospělí)

   Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg 2x denně.

   Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg 2x denně

   podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmostností nižší než 40 kg může být perorální dávka zvýšena na 150

   mg 2x denně.

   Pokud pacient nesnáší léčbu těmito vysokými dávkami, snižte perorální udržovací dávku postupně po 50 mg až

   na 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg). V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže:

   Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg)

   Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

   Doporučený dávkovací režim je následující:

   	Intravenózní	Perorální
   Režim nasycovací dávky(prvních 24 hodin)	9 mg/kg každých 12 hodin	Není doporučeno
   Udržovací dávka(po prvních 24 hodinách)	8 mg/kg 2x denně	9 mg/kg 2x denně(maximální dávka je 350 mg 2x denně)

   Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve

   věku 2 až < 12 let a 26 immunkompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let.

   Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2násobně vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

   Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)

   Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

   Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg]) Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

   Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo zkoumáno (viz body 4.8 a 5.2).

   Profylaxe u dospělých, dospívajících a dětí

   Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imiunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat pouze po dobu až 180 dnů po transplantaci v případě

   přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1).

   Dávkování

   Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

   Délka profylaxe

   Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích.

   Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezené (viz bod 5.2)

   Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

   Úprava dávkování

   Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu

   nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8).

   Úprava dávkování v případě souběžného podávání

   Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

   Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg

   každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

   Starší osoby

   U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

   Porucha funkce ledvin

   U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min), dochází k hromadění intravenózního vehikula, hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní podání intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat vorikonazol

   perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2). Použití u pacientů, kteří nepodstupují

   hemodialýzu, se nedoporučuje. Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4-hodinové

   hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

   Intravenózní vehikulum, hydroxypropylbetadex, se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

   Porucha funkce jater

   U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle klasifikace dle Childa a Pugha), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje užívat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

   Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce jater (třída C podle klasifikace dle Childa a Pugha) nezkoušel.

   Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normálních hodnot) jsou omezené.

   Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

   Pediatrická populace

   Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou

   uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

   Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu v pediatrické populaci jsou omezené.

   Způsob podání

   Přípravek Voriconazole AGmed je nutno rekonstituovat a naředit (viz bod 6.6) před podáním ve formě intravenózní infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu.

   Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Interagující léky uvedené v tomto bodě a v bodě 4.5 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léků, které mohou být kontraindikovány.

Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):

• Terfenadin, astemizol

• Cisaprid

• Pimozid, lurasidon

• Chinidin

• Ivabradin

• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)

• Sirolimus

• Naloxegol

• Tolvaptan

• Finerenon

• Eplerenon

• Voklosporin

• Venetoklax: Současné podávání je kontraindikováno při zahájení a během titrační fáze dávky

  venetoklaxu.

  Současné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:

• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např.

  fenobarbitalem, a třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

• Efavirenz:

  Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.

• Ritonavir:

  Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší dvakrát denně) je

  kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání s nižšími dávkami ritonaviru viz

  bod 4.4.

Hypersenzitivita

Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby

Doba léčby intravenózním přípravkem nemá trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární

Vorikonazol je spojován s prodloužením intervalu QTc. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u

pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické

chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé přípravky, které k jejich vzniku mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmogenními stavy, jako např.:

• Vrozené nebo získané prodloužení intervalu QTc

• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním

• Sinusová bradykardie

• Existující symptomatická arytmie

• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc. Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být monitorovány a v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající vliv jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřnásobně vyšších než obvyklá denní dávka, na interval QTc. U nikoho z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce související s podáním infuze

Při podávání intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, související s

podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz bod 4.8).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v

léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu přerušit, ledaže

by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita

  Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, a pseudoporfyrií. Při současném používání fotosenzibilizujích léků (např. methotrexátu apod.) existuje potenciálně zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali

  ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

  Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ, nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u

  pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních

  antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být

  prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky

Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta

objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteoridů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5).

Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících

vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry

nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informování o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem (viz bod 4.8).

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového nervu a

papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a mají současně onemocnění, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní

Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí, dospívajících i dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podávání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

  Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem

  pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku

  fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontroly u dermatologa i po

  ukončení léčby.

  Profylaxe

  V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně

  fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

  Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

  Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

  Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

  Je-li vorikonazol podáván souběžně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

  Glasdegib (substrát CYP3A4)

  Při souběžném podávání vorikonazolu se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýší rizika prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG.

  Inhibitory tyrozinkinázy (substrát CYP3A4)

  Při současném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrozinkinázy metabolizovanými CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrozinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se souběžnému užívání nelze vyhnout, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrozinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

  Rifabutin (silný induktor CYP450)

  Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

  Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

  Je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

  Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

  Souběžné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol

  významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečné údaje umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

  Methadon (substrát CYP3A4)

  Při souběžném podávání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván

  souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům (zahrnujícím

  prodloužení intervalu QT) a toxicitě methadonu. Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5).

  Krátkobobě působící opioidní analgetika (substráty CYP3A4)

  Při souběžném podávání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle působících opioidních analgetik se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při souběžném podávání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii souběžné podávání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených

  s opioidními analgetiky (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná.

  Dlouhodobě působící opioidní analgetika (substráty CYP3A4)

  Při souběžném podávání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opioidních analgetik metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace nežádoucích

  účinků spojených s opioidními analgetiky může být nezbytná (viz bod 4.5).

  Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

  Souběžné podávání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

  Pomocné látky

  Sodík

  Tento léčivý přípravek obsahuje 88,74 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 4,44 % doporučeného

  maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

  Maximální denní dávka tohoto přípravku odpovídá 26,62 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

  Tento přípravek je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je nutno vzít v úvahu zvláště u pacientů na dietě s nízkým obsahem soli.

  Hydroxypropylbetadex

  Tento léčivý přípravek obsahuje 2 400 mg cyklodextrinu(ů) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 120 mg/ml, což může ovlivnit vlastnosti (např. toxicitu) léčivé látky a jiných léčivých přípravků. Bezpečnostní aspekty

  cyklodextrinů byly zváženy v průběhu vývoje léčivého přípravku a během posouzení jeho bezpečnosti.

  Nejsou dostatečné údaje o účincích cyklodextrinů (CD) u dětí mladších 2 let. O poměru přínosů a rizik pro pacienta se proto má rozhodnout individuálně. Na základě studií na zvířatech a zkušeností u lidí se neočekávají škodlivé účinky CD v dávkách nižších než 20 mg/kg/den.

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, zejména látek metabolizovaných CYP3A4, protože vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC je závislé na substrátu (viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, byly studie lékových interakcí prováděny u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně (BID) až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou relevantní pro jiné populace a cesty podání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat interval QTc, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako "QD", dvakrát denně jako "BID", třikrát denně jako "TID" a neurčeno jako "ND") a jsou seřazeny podle terapeutických tříd. Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90 % intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125 % rozmezím. Hvězdička (*) indikuje vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu,, AUCt od času nula až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času nula do nekonečna.

Léčivé přípravky uvedené v tabulce slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány nebo mohou interagovat s vorikonazolem.

Sp. zn. sukls262248/2024

Těhotenství

O podávání vorikonazolu těhotným ženám není k dispozici dostatek informací.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není

známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem je nutno ukončit kojení.

Fertilita

Ve studii na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

Vorikonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

Souhrn bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými

malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, pyrexie, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, které by mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických

(270) studií dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů.

Kategorie četnosti jsou vyjádřeny jako: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

* nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh

** Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku

1 zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii

2 zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru

3 zahrnuje rigiditu šíje a tetanii

4 zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii

5 zahrnuje akatizii a parkinsonismus

6 viz odstavec “Poruchy zraku” v bodě 4.8

7 po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět zrakového nervu. Viz bod 4.4

8 viz bod 4.4

9 zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi

10 zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu

11 zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byly poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvosleposti, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šerosleposti, oscilopsie, fotopsie, scintilujícího skotomu, snížené zrakové ostrosti, zrakové percepce jasu, defekt zorného pole,

plovoucích zákalků ve sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi časté. Tyto zrakové poruchy

byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakovaných dávkách vorikonazolu. Poruchy zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly

k vysazení přípravku a nebyly spojeny s dlouhodobými následky. Poruchy zraku mohou být spojeny s

vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místo působení je nejspíše retina. Ve studii na zdravých dobrovolnících, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během sledování po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na

zrak (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce

V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažná základní onemocnění a užívali více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby vorikonazolem se u pacientů vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (vzácně), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba jej důkladně sledovat a v případě progrese lézí

vorikonazol vysadit.

Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou efelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního

karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4).

Jaterní testy

Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu byl 18,0 % (319/1 768) u dospělých a 25,8 % (73/283) u pediatrických pacientů, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně

z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních funkčních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Patří sem případy žloutenky, hepatitidy a jaterního selhání vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce související s infuzí

Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně zrudnutí, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdloby, nauzey, pruritu a vyrážky. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz bod 4.4).

Profylaxe

V otevřené, srovnávací, multicentrické studii srovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenní HSCT bez předchozí prokázané nebo pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích

účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla zkoumána u 288 pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zkoumána u dalších 158

pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let sledovaných v rámci programů použití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu u pediatrické populace podobný jako u dospělých. Nicméně u pediatrických pacientů byla ve srovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů, hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích

(zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % pediatrických pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u pediatrické populace by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu použití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U pediatrických pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u pediatrických pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován s clearance 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje s clearance 37,5 ± 24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organismu.