PRIMAQUINE 15MG Tableta

4

1. Pediatrická populace 4

2. Geriatrická populace 4

1. Dávkování a způsob podání 5

   1. Úvahy ohledně dávkování 5

   2. Doporučená dávka a úprava dávkování 5

      4.4 Způsob podání 6

      4.5. Vynechaná dávka 6

2. Předávkování 7

3. Lékové formy, síla, složení a balení 7

4. Varování a bezpečnostní opatření 8

   1. Specifická populace 10

      1. Těhotenství 10

         1. Kojení 10

         2. Pediatrická populace 10

         3. Geriatrická populace 10

5. Nežádoucí účinky 11

   1. Přehled nežádoucích účinků 11

   2. Nežádoucí účinky v klinických studiích 11

      1. Nežádoucí účinky v klinických studiích – pediatrie 11

   3. Méně časté nežádoucí účinky v klinických studiích 11

   8.5. Nežádoucí účinky po uvedení na trh (post-marketingové) 11

   Hlášení podezření na nežádoucí účinky 12

6. Lékové interakce 12

   1. Interakce s chováním pacienta 12

   2. Lékové interakce 12

   3. Interakce s potravinami 14

   4. Interakce s bylinnými přípravky 14

   5. Interakce s laboratorními testy 14

7. Klinická farmakologie 14

   1. Mechanismus účinku 14

   2. Farmakodynamika 14

   10.3 Farmakokinetika 15

8. Skladování, stabilita a likvidace 17

Část 2: Vědecké informace 18

1. Farmaceutické informace 18

2. Klinické studie 18

   1. Klinické studie podle indikace Radikální léčba (prevence relapsu) malárie způsobené Plasmodium vivax a Plasmodium ovale 18

16 Ne-klinická toxikologie 19

Přípravek PRIMAQUINE (primachin-difosfát) je indikován k radikální léčbě (prevenci relapsu) malárie způsobené Plasmodium vivax a Plasmodium ovale.

Je třeba zohlednit oficiální pokyny týkající se správného používání antimalarických léčivých přípravků.

Geriatrická populace (> 65 let věku): Účinnost a bezpečnost primachinu nebyly u starších pacientů s malárií vyvolanou P. vivax a P. ovale hodnoceny. Vzhledem k vyšší četnosti snížené renální, jaterní nebo srdeční funkce a přítomnosti doprovodných onemocnění či jiné lékové terapie u starších osob je nutné sledovat účinnost a nežádoucí účinky (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření).

1. Úvahy ohledně dávkování

   Primachin se doporučuje pouze pro radikální léčbu malárie způsobené P. vivax a P. ovale (prevence relapsu u malárie P. vivax a P. ovale), nebo po ukončení supresivní léčby chlorochin-difosfátem v oblastech, kde je malárie P. vivax nebo P. ovale endemická.

   Pacienti trpící atakou malárie P. vivax nebo P. ovale nebo s parazitem v červených krvinkách by měli být nejprve absolvovat léčbu krevním schizontocidem, který rychle ničí erytrocytární parazity a ukončuje záchvat. Poté by měl být podán primachin-difosfát za účelem eradikace exo-erytrocytárních parazitů.

   Pokud se primachin používá k prevenci opožděných primárních záchvatů a relapsu malárie způsobené P. vivax nebo P. ovale u osob, které se vrátily domů z oblastí, kde jsou tyto druhy plasmodií endemické, podávání primachinu se obecně zahajuje během posledních 2 týdnů léčby chlorochinem či jiným vhodným antimalarikem, nebo bezprostředně po jejím skončení.

   Při podávání primachinu za účelem prevence relapsu by měl být vodítkem stav G6PD u pacientů.

2. Doporučená dávka a úprava dávkování Dospělí pacienti bez deficitu G6PD:

   Pro pacienty s tělesnou hmotností do 70 kg:

   • Pro mírné (temperátní) kmeny: 1 tableta 15 mg (báze primachinu) denně po dobu 14 dnů.

   • Pro tropické kmeny s častými relapsy: 2 tablety po 15 mg (báze primachinu), tj. 30 mg denně po dobu 14 dnů.

     Pro pacienty s tělesnou hmotností> 70 kg:

   • Je nutné použít dávku minimálně 30 mg denně, bez ohledu na kmen, aby bylo dosaženo celkové dávky 3,5 až 7 mg/kg (báze primachinu) během 14 dnů (viz 14 Klinické studie).

     Dospělí pacienti s mírným až středně závažným deficitem G6PD:

   • 0,75 mg/kg báze primachinu jednou týdně po dobu 8 týdnů (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření), přičemž jednotlivá dávka nesmí překročit 45 mg.

     Pediatričtí pacienti bez deficitu G6PD:

   • Obvyklá dávka je 0,25 až 0,5 mg/kg/den po dobu 14 dnů, aby bylo dosaženo celkové dávky 3,5 až 7 mg/kg (báze primachinu) (viz 14 Klinické studie).

   • Přípravek PRIMAQUINE není vhodný pro děti s tělesnou hmotností nižší než 30 kg nebo pro děti, které nejsou schopny polykat tablety.

   • U dětí s tělesnou hmotností 30 až 59 kg podávejte 1 tabletu denně po dobu 14 dnů, bez ohledu na kmen.

   • U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 60 kg a více použijte dávkování pro dospělé.

   Pediatričtí pacienti s mírným až středně závažným deficitem G6PD:

   • 0,75 mg/kg báze primachinu jednou týdně po dobu 8 týdnů (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření), přičemž jednotlivá dávka nesmí překročit 45 mg (viz tabulka níže).

   • Přípravek PRIMAQUINE není vhodný pro děti s tělesnou hmotností nižší než 20 kg nebo pro děti, které nejsou schopny polykat tablety.

   Tělesná hmotnost pacienta	Jedna dávka týdně po dobu 8 týdnů
   20-39 kg	1 tableta
   40-59 kg	2 tablety
   ≥ 60 kg	3 tablety

   Starší pacienti:

   Neexistují žádné specifické studie u starších osob. Vzhledem k vyšší četnosti snížené renální, jaterní nebo srdeční funkce a přítomnosti doprovodných onemocnění nebo jiné lékové terapie u starších osob je nutné sledovat účinnost a nežádoucí účinky (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření).

   Porucha funkce jater:

   Účinnost a bezpečnost primachinu nebyly hodnoceny u pacientů s poruchou funkce jater. Primachin je metabolizován v játrech za vzniku aktivních metabolitů a není známo, zda by účinnost mohla být u pacientů s poruchou funkce jater ovlivněna. Pokud je primachin těmto pacientům podáván, je nutné sledovat účinnost a nežádoucí účinky, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz 10.3 Farmakokinetika).

   Porucha funkce ledvin:

   Bezpečnost primachinu po opakovaném podání nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pokud je primachin těmto pacientům podáván, je nutné sledovat výskyt nežádoucích účinků, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz 10.3 Farmakokinetika).

   4.4 Způsob podání

   Užívání primachinu po jídle může zmírnit bolesti břicha nebo křeče spojené s požitím léku.

   4.5. Vynechaná dávka

   Pokud je dávka vynechána, musí být užita co nejdříve. Pokud je však již čas na další dávku, je třeba pokračovat v pravidelnému dávkovacímu schématu. Dvojnásobná dávka se nesmí užít.

Přípravek PRIMAQUINE je kontraindikován u:

• Pacientů s přecitlivělostí na primachin nebo na jakoukoli složku přípravku či součásti obalu. Úplný seznam pomocných látek viz 6 Lékové formy, síla, složení a balení.

• Akutně nemocných pacientů trpících systémovým onemocněním projevujícím se sklonem ke granulocytopenii, jako je revmatoidní artritida a lupus erythematodes, protože primachin může u těchto pacientů vyvolat leukopenii.

• Pacientů, kteří současně užívají jiné potenciálně hemolytické léky nebo látky tlumící myeloidní buňky kostní dřeně.

• Pacientů, kteří nedávno užívali nebo užívají mepakrin. Zdá se, že mepakrin potencuje toxicitu antimalarických sloučenin, které jsou strukturálně příbuzné primachinu.

• Pacientů se závažným deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).

• Těhotenství.

Tuto kapitolu SPC se nepodařilo konvertovat. Zkontrolujte dokument PDF.

Interakce přípravku PRIMAQUINE s individuálními rizikovými faktory v chování (např. kouření cigaret, užívání konopí a/nebo konzumace alkoholu) nebyla studována.

Interakce s laboratorními testy nebyly stanoveny.

Skladujte při teplotě 15–30 °C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Oficiální název: Primachine-difosfát

Chemický název: (RS)-8-(4-amino-1-methylbutylamino)-6-methoxychinolin-difosfát Molekulární vzorec: C15H21N3O·2H3PO4

Molekulární hmotnost: 455.34 Strukturní vzorec:

Fyzikálně-chemické vlastnosti: Primachin-difosfát je oranžovo-červená krystalická pevná látka. Podle lékopisných norem je popisován jako „rozpustný“ ve vodě. Primachin je dvojsytná sloučenina s hodnotami pKa 3,2 a 10,4. Primachin-difosfát má chirální uhlík v diaminovém postranním řetězci, a proto vykazuje stereoisomerii. Existuje jako enantiomery R(+) i S(–), ale komerčně dostupné jsou pouze přípravky obsahující racemickou směs. U primachin-difosfátu nebyl hlášen žádný polymorfismus.

1. Klinické studie
   1. Klinické studie podle indikace Radikální léčba (prevence relapsu) malárie způsobené

      Plasmodium vivax a Plasmodium ovale

      Na základě rozsáhlých klinických zkušeností, přezkoumaných v několika metaanalýzách pro P. vivax, poskytuje primachin účinnou radikální léčbu infekcí P. vivax i P. ovale (míra vyléčení relapsů

      >60 až 100 %) u pacientů léčených režimy 15 až 30 mg denně po dobu 14 dnů po odpovídající schizontocidní léčbě. Faktory ovlivňující účinnost jsou: celková dávka po dostatečně dlouhou dobu léčby, tělesná hmotnost pacienta, dodržování léčby a typ kmene P. vivax. Pro mírné (temperátní) kmeny je nutná minimální celková dávka 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,25 mg/kg/den po dobu 14 dnů léčby. To odpovídá 15 mg primachinu denně po dobu 14 dnů u pacientů s průměrnou tělesnou hmotností 60 kg.

      Pro tropické kmeny P. vivax s častými relapsy, převládající ve východní Asii a Oceánii, je nutná minimální celková dávka 7 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,5 mg/kg/den po dobu 14 dnů léčby. To odpovídá 30 mg primachinu denně po dobu 14 dnů u pacientů s průměrnou tělesnou hmotností 60 kg. Pacienti s tělesnou hmotností nad 70 kg mohou být vystaveni vyššímu riziku selhání léčby, pokud jsou léčeni nízkými dávkami; omezený počet publikovaných studií použil u

      těchto pacientů vyšší denní dávky primachinu (30 nebo 45 mg denně), aby dosáhl doporučených celkových dávek primachinu.

      • Údaje u dětí

        V pediatrických randomizovaných kontrolovaných studiích účinnosti se sledováním po dobu nejméně 8 týdnů, zahrnujících více než 600 pacientů, byla většina dětí starší 5 let a většina (> 80 %) dostávala denní vysokou dávku 0,50 mg/kg v různých léčebných režimech. U pacientů, kteří dostávali dávku 0,5 mg/kg po dobu 14 dnů (přibližně 140 pacientů), byla účinnost podobná té, která byla pozorována u dospělých pacientů.

      • Pacienti s deficitem G6PD

Celková dávka primachinu převažuje nad rytmem jeho podávání (efekt „celkové dávky“), proto týdenní podávání (tj. režim 0,75 mg/kg týdně po dobu 8 týdnů) umožňuje zmírnit riziko hemolýzy u pacientů s mírným až středně závažným/středním deficitem G6PD při zachování účinnosti primachinu.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u zvířat při úrovních expozice blízkých úrovním klinické expozice (odhadováno na 9násobek expozice při dávce 30 mg u lidí u makaků krabožravých a na 1,9násobek expozice u lidí u potkanů) a které mohou mít význam pro klinické použití, byly následující: V 28denních studiích subchronické toxicity byly hlášeny zánětlivé a degenerativní změny jater a ledvin, zvýšené hladiny AST a ALT (méně než 10násobně), alkalické fosfatázy, kreatinfosfokinázy a laktátdehydrogenázy a nižší hladiny glukózy v krvi nalačno. U potkanů se vyskytly histopatologické nálezy zahrnující zánětlivé a degenerativní změny příčně pruhovaného svalstva, postihující myokard, bránici, jazyk a kosterní svalstvo. U opic se rovněž vyskytla involuce (zmenšení) brzlíku, edém a glióza v mozkové kůře. Kromě toho byl u potkanů při expozici nižší, než je expozice u lidí, pozorován mírný pokles počtu krevních destiček.

V literatuře je primachin uváděn jako slabé genotoxické činidlo, které vyvolává jak genové mutace, tak chromozomální/DNA zlomy. Publikace uvádějí pozitivní výsledky v testech reverzních genových mutací in vitro za použití bakterií (Amesův test) a ve studiích in vivo za použití hlodavců (výměna sesterských chromatid v buňkách kostní dřeně myší, chromozomální abnormality v buňkách kostní dřeně myší a zlomy vláken DNA v mnoha orgánech potkanů). Údaje o genotoxicitě získané in vitro nebo na modelech hlodavců naznačují potenciální riziko pro člověka.

Se studií karcinogenity primachinu nebyly provedeny žádné studie.

Literární údaje o reprodukční toxicitě naznačují potenciální toxicitu pro embryofetální vývoj. Ve studiích na potkanech byly pozorovány nepříznivé účinky na plod (viscerální anomálie, skeletální

variace atd.) při dávkách, které byly toxické pro matky. Se studií fertility primachinu nebyly provedeny žádné studie; nicméně ve studiích s opakovaným dávkováním nebyly pozorovány žádné účinky na gonády (pohlavní žlázy).

Tuto kapitolu SPC se nepodařilo konvertovat. Zkontrolujte dokument PDF.

Tuto kapitolu SPC se nepodařilo konvertovat. Zkontrolujte dokument PDF.

• Methemoglobinemie (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření)

  Srdeční poruchy:

• Prodloužení intervalu QT

  Gastrointestinální poruchy:

• Bolest břicha

• Nauzea (pocit na zvracení)

• Zvracení

• Pocity v nadbřišku (epigastrický dyskomfort)

  Poruchy kůže a podkožní tkáně:

• Pruritus (svědění)

• Makulopapulózní vyrážka

• Hladiny methemoglobinu jsou obvykle <10 %, ale u osob s deficitem NADH-methemoglobinreduktázy nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory může dojít k závažné methemoglobinemii (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření, 5 Předávkování).

• Leukopenie byla pozorována u pacientů s revmatoidní artritidou nebo lupus erythematodes (viz 2 Kontraindikace).

  Srdeční poruchy:

• Srdeční arytmie a prodloužení intervalu QT se vyskytují hlavně při vyšších dávkách (viz 7 Varování a bezpečnostní opatření, 5 Předávkování).

  Gastrointestinální poruchy:

• Příznaky jsou často zmírněny užíváním léku během jídla (viz 4 Dávkování a způsob podání).

  Poruchy nervového systému:

• Závratě

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Křeče v břiše, zvracení, žloutenka, pálivé bolesti v nadbřišku, poruchy CNS (včetně bolesti hlavy a nespavosti), kardiovaskulární poruchy (včetně srdeční arytmie a prodloužení intervalu QT), methemoglobinemie (projevující se cyanózou), středně závažná leukocytóza nebo leukopenie, granulocytopenie a anémie. Může dojít k akutní hemolýze, která je obzvláště závažná u pacientů s deficitem G6PD.

Léčba by měla zahrnovat buď podání aktivního uhlí, nebo vhodná opatření k odstranění primachinu ze žaludku vyvoláním zvracení či výplachem žaludku, a zajištění respirační a kardiovaskulární podpory. K potlačení tlumivého účinku primachinu na srdce lze intravenózně podat natrium-laktát. Může být nutná elektrická stimulace srdce (kardiostimulace). K podpoře vylučování močí lze podávat chlorid amonný v dávkách až 12 g denně perorálně. Symptomatická methemoglobinemie by měla být léčena 1 až 2 mg methylthioninium-chloridu (methylenové modř) na kg tělesné hmotnosti.

1. Lékové formy, síla, složení a balení Tabulka – Lékové formy, síla a složení

   Cesta podání