PREVYMIS 240MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,

ATC kód: J05AX18

Mechanismus účinku

Letermovir inhibuje cytomegalovirový komplex DNA terminázy, který je potřebný ke štěpení

a sbalení nově vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se zráním virionu.

Antivirová aktivita

Medián EC50 ^{letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl}

2,1 nM (rozmezí = 0,7 nM až 6,1 nM, n=74). Virová rezistence

V buněčné kultuře

CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky cytomegalovirové DNA terminázy. V buněčné kultuře ^{byly potvrzeny mutanty} CMV se sníženou citlivostí na ^{letermovir. Hodnoty EC}50

pro rekombinantní mutanty CMV exprimující substituce v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C,

L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) byly 1,6- až < 10násobně vyšší

^než hodnoty EC50 u ^{referenčního viru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky}

relevantní. Hodnoty EC50 u rekombinantních ^mutantů CMV exprimujících pUL51 substituci A95V nebo pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,

C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly 10- ^až 9 300^{násobně vyšší než} hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce byly pozorovány u pacientů, u kterých

došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe (viz níže).

V klinických hodnoceních

V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba po dobu až 84 dní u 131 dospělých příjemců HSCT byla provedena analýza sekvence DNA vybraných

oblastí genu UL56 (aminokyseliny 231 až 369), a to na vzorcích získaných od 12 subjektů léčených

letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden subjekt (který dostával 60 mg/den) měl genotypovou variantu (GV) rezistentní na letermovir (V236M).

V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byla provedena analýza sekvence DNA v celých kódujících oblastí genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 dospělých subjektů v populaci FAS léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné

k analýze. U dvou subjektů byla zjištěna GV rezistentní na letermovir, u obou se substitucí v pUL56. Jeden subjekt měl substituci V236M a další subjekt měl substituci E237G. U jednoho dalšího subjektu, který měl při zařazení detekovatelnou DNA CMV (a proto nebyl v populaci FAS), byly po ukončení používání letermoviru detekovány substituce v pUL56, a to C325W a R369T.

V klinickém hodnocení fáze 3 (P040) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 32 dospělých subjektů (bez ohledu na léčebnou skupinu), u kterých došlo k selhání profylaxe nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV

viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

V klinickém hodnocení fáze 3 (P002) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 52 dospělých subjektů léčených letermovirem, které prodělaly CMV onemocnění nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

V klinickém hodnocení fáze 2b (P030) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 10 pediatrických subjektů léčených letermovirem při návštěvě k vyšetření infekce CMV. U 2 subjektů byly detekovány celkem 2 substituce spojené

s rezistencí na letermovir, obě nalezeny v pUL56. Jeden subjekt měl substituci R369S a druhý subjekt měl substituci C325W.

Zkřížená rezistence

Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná. Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči inhibitorům CMV DNA polymerázy (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Skupina rekombinantních kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir,

foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene se substitucí E237G v pUL56, která je spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem.

Elektrofyziologie srdce

V randomizovaném, jednodávkovém, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg p.o.) kontrolovaném zkříženém důkladném hodnocení QT provedeném ve 4 obdobích u 38 zdravých dospělých subjektů byly hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir v dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími ve srovnání s letermovirem v dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+] P001: Profylaxe do 14. týdne (~100 dní) po HSCT

K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P001) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] podstupujících alogenní HSCT. Subjekty byly randomizovány (2:1) do skupiny léčené buď letermovirem v dávce 480 mg jednou denně, upravené na 240 mg, pokud se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště a rizika (vysoké vs. nízké) reaktivace CMV v době vstupu do studie. Letermovir byl nasazen po HSCT (0. až 28. den

po HSCT) a byl dále podáván až do 14. týdne po HSCT. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo

intravenózně; dávka letermoviru byla stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po HSCT s ohledem na primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím následným sledováním do 48. týdne po HSCT.

CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po HSCT a poté každé dva týdny do 24. týdne po HSCT, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly sledovány do 48. týdne

po HSCT.

Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir (včetně 99 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku intravenózně) a 192 dostalo placebo (včetně 48 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku intravenózně). Medián doby do nasazení letermoviru byl 9 dní po transplantaci. Třicet sedm procent

(37 %) subjektů mělo při vstupu do studie štěp přihojen (engraftment). Medián věku byl 54 let

(rozmezí: 18 až 78 let); 56 (15,0 %) subjektů bylo ve věku 65 let nebo starší: 58 % byli muži; 82 % byli běloši; 10 % byli Asijci; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Při vstupu do studie dostávalo 50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus. Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie (38 %),

myeloblastický syndrom (15 %) a lymfom (13 %). Dvanáct procent (12 %) subjektů bylo při vstupu pozitivních na CMV DNA.

Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho

nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex (HLA) (sourozenec) s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících tří lokusů HLA-genu: HLA-A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli (Graft-

Versus-Host Disease - GVHD) stupně 2 nebo vyššího vyžadující systémové podávání kortikosteroidů.

Primární cílový parametr účinnosti

Primární cílový parametr účinnosti pro klinicky významnou infekci CMV byl ve studii P001 definován jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, který vyžadoval preemptivní léčbu CMV, nebo výskyt onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup Non-Completer=Failure - NC=F, kdy subjekty, které ze studie vystoupily před 24. týdnem po HSCT nebo u kterých ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek, byly počítány jako selhání.

V analýze primárního cílového parametru vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce 4. Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota < 0,0001).

Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po HSCT u subjektů léčených letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD, podávání kortikosteroidů a CMV negativní sérostatus u dárce.

Letermovir vs Placebo

P-hodnota dvoustranného stratifikovaného log-rank testu <0.0001

44,3 %

41,3 % Placebo

18,9 %

Letermovir

6,8 %

60

Kumulativní hodnota klinicky významné infekce CMV (%)

50

40

30

20

10

0

Týden 0 Týden 14 Týden 24

V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými letermovirem a placebem žádný rozdíl.

Účinnost byla ve všech podskupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně podskupin

s nízkým a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných

imunosupresivních režimech (viz obrázek 2).

Celkem (N=325, 170)

Vrstva rizika

Vysoké riziko (n=102, 45) Nízké riziko (n=223, 125)

Zdroj kmenových buněk

Periferní krev (n=241, 117)

Kostní dřeň (n=72, 43)

Dárcovská neshoda

Shoda příbuzný (n=108, 58)

Neshoda příbuzný (n=52, 18)

Shoda nepříbuzný (n=122, 70) Neshoda nepříbuzný (n=43, 24)

Haploidentický dárce Ano (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Přípravný režim

Myeloablativní (n=154, 85)

Příprava se sníženou intenzitou (n=86, 48)

Nemyeloablativní (n=85, 37)

Imunosupresivní režim

Cyklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Rozdíl letermovir - placebo (%) a 95% CI

NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako selhání.

P040: Profylaxe od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT

Účinnost prodloužení profylaxe letermovirem od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů)

po HSCT u pacientů s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění byla hodnocena v multicentrickém,

dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P040) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] alogenní HSCT. Vhodní jedinci, kteří dokončili profylaxi letermovirem během ~100 dnů po HSCT, byli randomizováni (2:1) k podávání letermoviru nebo placeba od

14. týdne do 28. týdne po HSCT. Subjekty byly monitorovány do 28. týdne po HSCT pro primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím sledováním po ukončení léčby až do 48. týdne po HSCT.

Z 218 léčených subjektů dostalo 144 subjektů letermovir a 74 placebo. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 až 74 let); 62 % byli muži; 79 % byli běloši; 11 % byli Asijci; 2 % byli černoši; a 10 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Nejčastějšími důvody pro transplantaci byly akutní myeloidní

leukemie (42 %), akutní lymfocytární leukemie (15 %) a myelodysplastický syndrom (11 %).

Při vstupu do studie měly všechny subjekty rizikové faktory pro pozdní CMV infekci a onemocnění, přičemž 64 % mělo dva nebo více rizikových faktorů. Rizikové faktory zahrnovaly: HLA příbuzný (sourozenec) dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících tří lokusů HLA genu: HLA-

A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s alespoň jednou neshodou v jednom

z následujících čtyř lokusů HLA genu: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; použití štěpů ex vivo zbavených T-buněk; podání antithymocytárního globulinu;

podání alemtuzumabu; užívání systémového prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Primární cílový parametr účinnosti

Primárním cílovým parametrem účinnosti hodnocení P040 byla incidence klinicky významné infekce CMV do 28. týdne po HSCT. Klinicky významná CMV infekce byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV, nebo zahájení anti-CMV PET na základě dokumentované CMV viremie a klinického stavu subjektu. Byl použit přístup pozorovaného selhání (OF, observed failure), kdy subjekty, u nichž se rozvinula klinicky významná CMV infekce nebo předčasně ukončily studii s viremií, byly počítány jako selhání.

Letermovir prokázal lepší účinnost oproti placebu v analýze primárního cílového parametru, jak ukazuje tabulka 5. Odhadovaný rozdíl mezi léčbami -16,1 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnost konzistentně upřednostňovala letermovir napříč podskupinami

na základě charakteristik subjektu (věk, pohlaví, rasa) a rizikových faktorů pro pozdní CMV infekci a onemocnění.

P002: Dospělí CMVséronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-]

Pro vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u CMV onemocnění u příjemců

transplantované ledviny byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném,

aktivním komparátorem kontrolovaném klinickém hodnocení non-inferiority fáze 3 (P002) u dospělých příjemců transplantované ledviny s vysokým rizikem [D+/R-]. Subjekty byly

randomizovány (1:1) k podávání buď letermoviru nebo valgancikloviru. Letermovir byl podáván

současně s aciklovirem. Valganciklovir byl podáván současně s placebem k acikloviru. Randomizace byla stratifikována podle použití nebo nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Užívání letermoviru nebo valgancikloviru bylo zahájeno mezi 0. a 7. dnem

po transplantaci ledviny a pokračovalo do 28. týdne (~200 dnů) po transplantaci. Subjekty byly monitorovány do 52. týdne po transplantaci.

Mezi 589 léčenými subjekty dostalo 292 subjektů letermovir a 297 dostalo valganciklovir. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 18 až 82 let); 72 % byli muži; 84 % byli běloši; 2 % byli Asijci; 9 % byli černoši; 17 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a 60 % obdrželo ledvinu od zemřelého dárce. Nejčastějšími primárními důvody k transplantaci byly vrozené cystické onemocnění ledvin (17 %),

hypertenze (16 %) a diabetes/diabetická nefropatie (14 %).

Primární cílový parametr účinnosti

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie P002 byla incidence onemocnění CMV (onemocnění

cílového orgánu vyvolané CMV nebo syndrom CMV, potvrzené nezávislou posuzovací komisí) do 52. týdne po transplantaci. Byl použit přístup založený na OF, kdy subjekty, které z jakéhokoli

důvodu předčasně ukončily studii nebo jim v daném časovém bodě chyběly údaje, nebyly považovány

za selhání.

Letermovir prokázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárního cílového parametru, jak ukazuje tabulka 6.

Účinnost byla srovnatelná ve všech podskupinách, včetně pohlaví, věku, rasy, regionu

a použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce.

Pediatrická populace

P030: pediatričtí příjemci alogenních transplantátu krvetvorných kmenových buněk

K vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u cytomegalovirové infekce nebo

onemocnění u pediatrických příjemců transplantátu byla účinnost letermoviru hodnocena

v multicentrickém, otevřeném, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2b (P030) u pediatrických

příjemců alogenního HSCT. Hodnocené léčivo bylo nasazeno po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a bylo podáváno do 14. týdne po HSCT. Hodnocené léčivo bylo podáváno buď perorálně nebo intravenózně; dávka letermoviru byla založena na věku, tělesné hmotnosti a lékové formě.

Ze 63 léčených subjektů bylo 8 ve věku 0 až méně než 2 roky, 27 bylo ve věku 2 až méně než 12 let a 28 bylo ve věku 12 až méně než 18 let. Při zahájení dostalo 87 % myeloablativní režim, 67 % dostávalo cyklosporin a 27 % dostávalo takrolimus. Nejčastějšími primárními důvody transplantace

byly akutní myeloidní leukémie (18 %) a aplastická anémie (10 %) v celkové populaci a kombinovaná imunodeficience (37,5 %) a familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (25,0 %) u dětí mladších

2 let.

Sekundární cílový parametr účinnosti

Cílové parametry účinnosti v klinickém hodnocení P030 byly sekundární a zahrnovaly výskyt klinicky významné infekce CMV do 14. týdne po HSCT a do 24. týdne po HSCT. Klinicky významná infekce CMV byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV, nebo zahájení preemptivní léčby CMV na základě doložené virémie CMV a klinickém stavu subjektu. Incidence

klinicky významné infekce CMV byla 7,1 % do 14. týdne po HSCT a 10,7 % do 24. týdne po HSCT.

Farmakokinetika letermoviru byla popsána po perorálním a intravenózním podání zdravým dospělým subjektům. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je saturace/autoinhibice OATP1B1/3.

Farmakokinetika letermoviru byla také popsána po perorálním a intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT (viz tabulka 7) a pediatrickým příjemcům HSCT (viz tabulka 9 a tabulka 10)

a po perorálním podání dospělým příjemcům transplantované ledviny (viz tabulka 8).

Zdravé dospělé subjekty

Při perorálním podávání letermoviru v dávce 480 mg jednou denně byly geometrické průměrné

hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu 71 500 ng^•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.

Letermovir dosáhl ustáleného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 pro AUC a 1,0 pro ^Cmax^.

Dospělí příjemci HSCT

AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů hodnocení fáze 3 P001 za pomoci populačních

farmakokinetických analýz (viz tabulka 7). Rozdíly v expozicích mezi léčebnými režimy nejsou klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných v hodnocení P001.

Dospělí příjemci transplantované ledviny

AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů populační farmakokinetické analýzy s použitím údajů klinického hodnocení fáze 3 P002 (viz tabulka 8). Účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii P002.

Absorpce

U zdravých dospělých subjektů byl letermovir rychle absorbován, přičemž maximálních

plazmatických ^{koncentrací bylo dosaženo v} mediánu (tmax) 1,5 ^až 3,0 hodiny a k poklesu koncentrace

došlo dvoufázově. U dospělých příjemců HSCT byla při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla odhadnuta na přibližně 37 %. U dospělých příjemců transplantované ledviny byla biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 60 % při perorálním podání 480 mg letermoviru jednou denně bez cyklosporinu.

Vliv cyklosporinu

U dospělých příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně s cyklosporinem.

Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je u dospělých a pediatrických pacientů

s tělesnou hmotností alespoň 30 kg doporučená dávka letermoviru 240 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Pokud se intravenózní letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům

s tělesnou hmotností méně než 30 kg, není nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Vliv potravy

U zdravých dospělých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru ve formě tablet se standardním vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici ^{(AUC) a vedlo kpřibližně 30% zvýšení maximálních hladin (C}max^{) letermoviru. Letermovirve formě} tablet lze perorálně podávat s jídlem nebo bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních (viz

bod 4.2).

U zdravých dospělých subjektů vedlo perorální podání jedné 240mg dávky letermoviru ve formě granulí s kašovitou potravou (pudink nebo jablečné pyré) ke zvýšení celkové expozice (AUC) ^{přibližně o13 % a 20 % a vedlo kpřibližně 25% a 33% zvýšení maximální hladiny (C}max^{) letermoviru.}

Letermovir ve formě granulí lze podávat s kašovitou potravou, jako tomu bylo v pediatrickém hodnocení (viz bod 4.2).

Distribuce

Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání dospělým příjemcům

HSCT průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu odhaduje na 45,5 litru.

Letermovir je in vitro rozsáhle vázán (98,2 %) na proteiny lidské plazmy, a to nezávisle

na hodnoceném koncentračním rozmezí (3 mg/l až 100 mg/l). Jistá saturace byla pozorována

při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plazmou 0,56 a není závislý na koncentračním rozmezí (0,1 až 10 mg/l).

V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech, přičemž v mozku byly pozorovány koncentrace nízké.

Biotransformace

Většinu látek v plazmě, které nějak souvisejí s letermovirem, tvoří nezměněná mateřská látka

(96,6 %). V plazmě nebyly detekovány žádné významné metabolity. Letermovir se částečně eliminuje glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1A3.

Eliminace

U zdravých dospělých subjektů je při intravenózním podání letermoviru v dávce 480 mg průměrná hodnota zdánlivého eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavními eliminačními cestami

letermoviru jsou vylučování do žluči a přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje jaterní vychytávací transportéry OATP1B1 a 3, následované glukuronidací katalyzovanou UGT1A1/3.

Na základě populační farmakokinetické analýzy je u dospělých příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg zdánlivá clearance letermoviru v ustáleném stavu odhadována na 4,84 l/hod.

Interindividuální variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %. Exkrece

Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno

ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším množstvím (6 % dávky) acylglukuronidového metabolitu ve stolici. Acyl-glukuronid je ve stolici nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné (< 2 % dávky).

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha funkce jater

AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů

se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha [CP-B], skóre 7-9) o přibližně

81 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha [CP-C], skóre 10-15) přibližně 4násobně vyšší. Změny expozice letermoviru u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.

Výrazné vzestupy expozice volnému letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Klinická studie u populace s poruchou funkce ledvin

AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů

se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m²) o přibližně 115 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73m²) přibližně o 81 % vyšší. Změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin

se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.

Po transplantaci ledviny (P002)

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla AUC letermoviru přibližně o 12 % vyšší

u dospělých subjektů s lehkou (CrCl větší než nebo rovnou 60 až méně než 90 ml/min), o 27 % vyšší

u dospělých subjektů se středně těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 30 až méně než 60 ml/min) a

o 35 % vyšší u dospělých subjektů s těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 15 až méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, ve srovnání s dospělými subjekty s CrCl větší než nebo rovnou 90 ml/min. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

Tělesná hmotnost

Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší. Na základě populační farmakokinetické analýzy u dospělých

příjemců transplantované ledviny (P002) se odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižší u subjektů

s tělesnou hmotností vyšší než 80 kg ve srovnání se subjekty s tělesnou hmotností nižší než nebo rovnou 80 kg. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné.

Rasa

Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání s bělochy u Asijců o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky významná.

Pohlaví

Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u dospělých žen

ve farmakokinetice letermoviru žádný rozdíl.

Starší osoby

Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný

vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

AUC letermoviru u pediatrických příjemců HSCT byla odhadnuta pomocí populační farmakokinetické analýzy za využití pozorovaných farmakokinetických údajů z hodnocení P030 (viz tabulka 9 a

tabulka 10). Expozice u pediatrických příjemců HSCT ve všech pásmech tělesné hmotnosti jsou v rozmezích expozic dosahovaných při referenčních expozicích u dospělých příjemců HSCT (viz tabulka 7).

příjemců HSCT

příjemců HSCT

Hydroxypropylbetadex (cyklodextrin) Chlorid sodný

Hydroxid sodný (E 524) Voda pro injekci

Nekompatibilní léčivé přípravky

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je fyzikálně nekompatibilní

s amiodaron-hydrochloridem, amfotericinem B (lipozomálním), aztreonamem, monohydrátem cefepim-dihydrochloridu, ciprofloxacinem, cyklosporinem, diltiazem-hydrochloridem, filgrastimem, gentamicin-sulfátem, levofloxacinem, linezolidem, lorazepamem, midazolam-hydrochloridem, hydrochloridem mofetil-mykofenolátu, ondansetronem, palonosetronem.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

Nekompatibilní intravenózní vaky a infuzní soupravy

Přípravek PREVYMIS, koncentrát pro infuzní roztok není kompatibilní s diethylhexyl-ftalátovými (DEHP) plastifikátory a s intravenózními soupravami obsahujícími polyuretan.

Tento léčivý přípravek nesmí být používán s jinými intravenózními vaky a infuzními soupravami, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky Po otevření: použijte okamžitě

Uchovávání naředěného roztoku

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 25 °C a na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření

před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě

2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

Injekční lahvička (30 ml) z čirého skla třídy I s 20mm fluorem potaženou chlorbutylovou zátkou

s hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 12 ml (středně zelený uzávěr) nebo 24 ml (tmavě

modrý uzávěr) roztoku.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

Koncentrát pro infuzní roztok přípravku PREVYMIS je určen pouze k jednorázovému použití. Příprava

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok musí být před intravenózním podáním naředěn.

Před ředěním zkontrolujte obsah injekční lahvičky, s ohledem na změnu barvy nebo obsah pevných částic. Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok a může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Nepoužívejte injekční lahvičku, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje jiné látky než malé množství malých průsvitných nebo bílých částic.

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nepoužívejte s intravenózními vaky

a infuzními soupravami obsahujícími polyuretanový nebo diethylhexyl-ftalátový (DEHP) plastifikátor. Materiály neobsahující ftaláty neobsahují ani DEHP.

Injekční lahvičkou přípravku PREVYMIS netřepejte.

K přípravě 480mg nebo 240mg dávky přidejte jednu jednorázovou injekční lahvičku (12 ml (240mg dávka) nebo 24 ml (480mg dávka)) přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok do 250ml předplněného intravenózního vaku obsahujícího buď injekční roztok chloridu sodného

o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy a naředěný roztok promíchejte šetrným

obracením. Neprotřepávejte. Přidá-li se obsah injekční lahvičky do 250ml intravenózního vaku s rozpouštědlem, měla by konečná rozmezí koncentrace letermoviru být 0,9 mg/ml (u 240mg dávky) a 1,8 mg/ml (u 480mg dávky).

K přípravě 120mg nebo 60mg dávky připravte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok podle tabulky 11 níže v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% glukóze a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte.

K přípravě 40mg dávky připravte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok podle tabulky 12 níže v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% glukóze a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte.

Tabulka 11: příprava intravenózního roztoku přípravku PREVYMIS pro dávky 120 mg nebo 60 mg

Tabulka 12: příprava intravenózního roztoku přípravku PREVYMIS pro dávku 40 mg

Po naředění je roztok přípravku PREVYMIS čirý a barevné rozpětí se pohybuje od bezbarvé až

po žlutou. Variace barvy v tomto rozmezí neovlivňují kvalitu přípravku. Naředěný roztok má být

před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změnu barvy. Naředěný roztok zlikvidujte, pokud je zakalený, změnil barvu nebo obsahuje jiné látky než malé množství malých průsvitných nebo bílých částic.

Podávání

Viz bod 4.2.

Naředěný roztok přípravku PREVYMIS musí být podáván přes sterilní polyethersulfonový (PES) in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu.

Kompatibilní intravenózní roztoky a jiné léčivé přípravky

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu sodného a 5% roztokem glukózy.

Přípravek PREVYMIS nesmí být podáván stejným intravenózním katetrem (nebo kanylou) společně

s jinými léčivými přípravky a kombinacemi rozpouštědel kromě těch, které jsou uvedeny níže.

Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé přípravky připraveny* v 0,9% roztoku chloridu sodného

• sodná sůl ampicilinu • flukonazol

• sodná sůl ampicilinu/sodná sůl

  sulbaktamu

• humánní inzulín

• antithymocytární globulin • síran hořečnatý

• kaspofungin • methotrexát

• daptomycin • mikafungin

• fentanyl-citrát

* K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.

Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé přípravky připraveny* v 5% roztoku glukózy

• amfotericin B (lipidový komplex)^† • natrium-hydrokortison-sukcinát

• anidulafungin • pentahydrát morfin-sulfátu

• sodná sůl cefazolinu • monohydrát norepinefrin-tartarátu

• ceftarolin • sodná sůl pantoprazolu

• disodná sůl ceftriaxonu • chlorid draselný

• doripenem • hydrogenfosforečnan draselný

• famotidin • takrolimus

• kyselina listová • telavancin

• sodná sůl gancikloviru • tigecyklin

* K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.

^† Amfotericin B (lipidový komplex) je kompatibilní s přípravkem PREVYMIS. Avšak amfotericin B

(lipozomální) je nekompatibilní (viz bod 6.2). Kompatibilní intravenózní vaky a infuzní soupravy

Přípravek PREVYMIS je kompatibilní s následujícími materiály intravenózních vaků a infuzních souprav. Všechny materiály intravenózních vaků nebo infuzních souprav, které nejsou uvedeny níže, nesmí být používány.

Materiály intravenózních vaků

Polyvinylchlorid (PVC), ethylenvinylacetát (EVA) a polyolefin (polypropylen a polyethylen)

Materiály infuzních souprav

PVC, polyethylen (PE), polybutadien (PBD), silikonový kaučuk (SR), styrenbutadienový kopolymer (SBC), kopolymer styren-butadien-styren (SBS), polystyren (PS)

Plastifikátory

Tris (2-ethylhexyl) trimelitát (TOTM), butylbenzylftalát (BBP)

Katetry

Radiokontrastní polyuretan

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.