TASIGNA 50MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TASIGNA 50MG
Přípravek Tasigna je indikován k léčbě:
-
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi.
-
dospělých pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu zahrnující imatinib. Údaje o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.
-
pediatrických pacientů s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo nesnášeli předchozí léčbu zahrnující imatinib.
Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML.
Dávkování
Léčba má trvat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity.
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient nemá dávku zdvojnásobovat, ale má užít další obvyklou předepsanou dávku.
Dávkování u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
Doporučená dávka je:
-
300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi.
-
400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou nebo akcelerovanou fází CML, kteří jsou rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu.
Dávkování u pediatrických pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
Dávkování u pediatrických pacientů je individuální a počítá se podle plochy povrchu těla (mg/m2). Doporučená dávka nilotinibu je 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku (maximální jednorázová dávka je 400 mg) (viz tabulka 1). Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly přípravku Tasigna tvrdé tobolky.
Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerují imatinib.
Tabulka 1 Dávkování nilotinibu u dětí, 230 mg/m2 dvakrát denně
|
Plocha povrchu těla (BSA) |
Dávka v miligramech (dvakrát denně) |
|
Až do 0,32 m2 |
50 mg |
|
0,33 – 0,54 m2 |
100 mg |
|
0,55 – 0,76 m2 |
150 mg |
|
0,77 – 0,97 m2 |
200 mg |
|
0,98 – 1,19 m2 |
250 mg |
|
1,20 – 1,41 m2 |
300 mg |
|
1,42 – 1,63 m2 |
350 mg |
|
≥1,64 m2 |
400 mg |
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby, a kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5)
Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a 5.1).
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých 6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
U pacientů se ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) a bez ztráty MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) během období bez léčby mají být hladiny BCR-ABL transkriptů monitorovány každé 2 týdny do té doby, než se hladiny BCR-ABL navrátí do rozmezí MR 4 a MR 4,5. Pacienti se stálou hladinou BCR-ABL traskriptů mezi MMR a MR 4 po dobu minimálně 4 po sobě jdoucích měřeních se mohou vrátit do původního plánu sledování.
Pacienti, kteří ztratí MMR, musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena v dávce 300 mg dvakrát denně nebo ve snížené dávce 400 mg jednou denně, pokud měl pacient dávku sníženou před přerušením terapie. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví MMR, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) při užívání nilotinibu po předchozí terapii imatinibem
Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a 5.1).
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých 6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
Pacienti s potvrzenou ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) během období bez léčby (dvě po sobě jdoucí měření provedená v odstupu minimálně 4 týdnů a ukazující na ztrátu MR 4) nebo ztrátou velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena dávkou 300 mg nebo 400 mg dvakrát denně. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví předchozí velká molekulární odpověď nebo MR 4, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).
Úprava nebo modifikace dávkování
Přípravek Tasigna může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické toxicity (neutropenie, trombocytopenie), která nesouvisí se základním onemocněním leukemií (viz tabulka 2).
Tabulka 2 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii
|
Dospělí pacienti s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi při 300 mg dvakrát denně a imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi při 400 mg dvakrát denně |
ANC* <1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů <50 x 109/l |
|
|
Dospělí pacienti s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v akcelerované fázi při 400 mg dvakrát denně |
ANC* <0,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů <10 x 109/l |
|
|
Paediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi při 230 mg/m2 dvakrát denně a imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi při 230 mg/m2 dvakrát denně |
ANC* <1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů <50 x 109/l |
|
*ANC= absolutní počet neutrofilů
Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni. Pokud u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi byla předchozí dávka 300 mg dvakrát denně, nebo 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinibem-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, nebo 230 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů, dávkování může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů dávkou 230 mg/m2 jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud byla předchozí dávka u dospělých pacientů 400 mg jednou denně, nebo u pediatrických pacientů 230 mg/m2 jednou denně, měla by být léčba přerušena. Pokud je to klinicky vhodné, má se zvážit opětovné navýšení dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi, nebo na 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi nebo u pediatrických pacientů na 230 mg/m2 dvakrát denně.
Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů musí být léčba přerušena až do stupně ≤1. Potom pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 jednou denně, léčba má být přerušena. Hladiny sérové lipázy mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby (viz bod 4.4).
Zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz na stupeň 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů je při zvýšení bilirubinu na stupeň ≥2 nebo zvýšení jaterních transamináz na stupeň ≥3 třeba léčbu přerušit, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň ≤1. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Jestliže předchozí dávka byla 230 mg/m2 jednou denně a návratnost do stupně ≤1 trvá déle než 28 dnů, léčba má být přerušena. Hladiny bilirubinu a jaterních transamináz mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby.
Zvláštní populace
Starší lidé
V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30 % jedinců ve studii fáze II u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů ≥65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebyly klinické studie provedeny.
Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížení celkové tělesné clearance.
Porucha funkce jater
Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů se zhoršenou funkcí jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti se zhoršenou funkcí jater mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.4).
Srdeční poruchy
Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním (např. nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardie) byli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční poruchou (viz bod 4.4).
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin celkového cholesterolu v séru (viz bod 4.4). Lipidový profil má být stanoven před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocován v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby.
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin glukózy v krvi (viz bod 4.4). Hladiny glukózy v krvi mají být stanoveny před zahájením léčby nilotinibem a sledovány během léčby.
Pediatrická populace
Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Tasigna u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Neexistují žádné zkušenosti s léčbou u pediatrických pacientů do 2 let nebo u pediatrických pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu nebo s CML v akcelerované fázi nebo blastické krizi. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní na imatinib.
Způsob podání
Tasigna má být podávána dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užívána s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po užití dávky nemá být konzumována žádná potrava.
Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz body 4.4 a 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Myelosuprese
Léčba nilotinibem je doprovázena (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria stupeň 3 a 4) trombocytopenií, neutropenií a anemií. Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky (viz bod 4.2).
Prodloužení QT intervalu
Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje srdeční komorovou repolarizaci; délka naměřeného QT intervalu na EKG byla závislá na koncentraci.
V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali
300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány epizody torsade de pointes.
V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U <1 % těchto pacientů byl pozorován QTcF interval >500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.
Ve studii na zdravých dobrovolnících se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna střední zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms
(CI ± 4 ms). Žádný jedinec neměl hodnoty QTcF >450 ms. Navíc nebyly během studie pozorovány žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes (přechodné ani setrvalé).
Významné prodloužení QT intervalu se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a/nebo s potravou (viz bod 4.5). Současná přítomnost hypokalemie nebo hypomagnezemie mohou tento účinek ještě zvyšovat. Prodloužení QT intervalu může vystavit pacienty riziku fatálního konce.
Přípravek Tasigna má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým QTc intervalem, nebo u kterých je významné riziko vývoje prodloužení QTc intervalu, jako jsou pacienti:
-
s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu.
-
s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou bradykardii.
-
užívající antiarytmika nebo jiné látky, které prodlužují QT interval.
Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na QTc interval a provedení výchozího EKG před zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být upraveny před podáním přípravku Tasigna a mají být pravidelně sledovány během léčby.
Náhlá smrt
Méně časté případy (0,1 až 1%) náhlé smrti byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky.
Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III
u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlé smrti. Retence tekutin a edém
Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a perikardiální efuze, byly pozorovány méně často (0,1 až 1 %) ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních.
Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem objeví příznaky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni příslušným způsobem (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).
Kardiovaskulární příhody
Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3-4
zahrnující periferní arteriální okluze (1,4 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně), ischemické onemocnění srdce (2,2 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně) a ischemické cerebrovaskulární příhody (1,1 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 2,2 % při
dávce 400 mg dvakrát denně). Pacienti mají být poučeni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se u nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Měl by být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pro pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
Předpoklady pro přerušení léčby
U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty, e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.
Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu
Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi s citlivostí alespoň MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Hladiny BCR-ABL transkriptů musí být hodnoceny před a během období přerušení léčby (viz body 4.2 a 5.1).
Ztráta velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS)) u CML pacientů, kterým byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie nebo potvrzená ztráta MR 4 (dvě po sobě jdoucí měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) u pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie je důvodem znovuzahájení léčby během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít k relapsu, údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování hladin BCR-ABL a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise (viz
bod 4.2). U pacientů, u nichž se po 3 měsících opětovného zahájení léčby nepodaří dosáhnout MMR, má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.
Laboratorní testy a monitorování
Krevní lipidy
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3-4; žádné zvýšení stupně 3-4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně (viz bod 4.8).
Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je
v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby (viz bod 4.2). Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (přípravek snižující hladinu lipidů), přečtěte si prosím před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4.
Glukóza v krvi
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby přípravkem Tasigna se doporučuje stanovit hladinu glukózy a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2). Pokud
z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit lokálními standardy a doporučeními léčby. Interakce s jinými léčivými přípravky
Přípravek Tasigna nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru). V případě, že by léčba těmito látkami byla nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu nilotinibem přerušit (viz bod 4.5). Jestliže přechodné přerušení léčby není možné, je třeba nemocného pečlivě sledovat z hlediska prodloužení QT intervalu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), je pravděpodobné snížení expozice nilotinibu až v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu by pacientům užívajícím nilotinib měly být souběžně podávány alternativní léčivé látky s nižším potenciálem pro indukci CYP3A4 (viz bod 4.5).
Vliv potravy
Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Přípravek Tasigna nesmí být užíván spolu s jídlem (viz body 4.2 a 4.5) a má být užíván 2 hodiny po jídle. Žádná potrava nemá být přijímána nejméně jednu hodinu po užití dávky léku. Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová
lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální jaterní funkcí.
Došlo ke zvýšení predikované Cmax nilotinibu v ustáleném stavu o 29 %, 18 %, respektive 22 %. Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartát-aminotransferázy (AST) >2,5násobku (nebo >5násobku, pokud souvisely s onemocněním) horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin >1,5násobek horní hranice
normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti s poruchou funkce jater
by proto mohli mít zvýšenou expozici nilotinibu a mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.2). Sérová lipáza
Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.
Totální gastrektomie
Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Má se zvážit častější sledování těchto pacientů.
Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby nilotinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).
Laktóza
Tvrdé tobolky Tasigna obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Pediatrická populace
U dětí byly pozorovány laboratorní abnormality s přechodným lehkým až středně těžkým zvýšením hladin jaterních transamináz a celkového bilirubinu s vyšším výskytem než u dospělých, což naznačuje vyšší riziko hepatotoxicity u pediatrické populace (viz bod 4.8). Funkce jater (hladina bilirubinu a jaterních transamináz) má být sledována jednou měsíčně, nebo jak je klinicky indikováno. Zvýšená hladina bilirubinu a jaterních transamináz má být řízena dočasným snižováním dávky nilotinibu, snížením dávky a/nebo přerušením léčby nilotinibem (viz bod 4.2). Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u pacientů léčených nilotinibem (viz bod 4.8). Doporučuje se pečlivé sledování růstu u pediatrických pacientů léčených nilotinibem.
Přípravek Tasigna může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno. Může být podáván s hydroxykarbamidem (hydroxyureou) nebo anagrelidem, pokud je podání klinicky indikováno.
Nilotinib je metabolizován převážně játry, kde se na oxidativním metabolismu zřejmě podílí hlavně CYP3A4. Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp). Proto
absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.
Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru
Současné podání nilotinibu a imatinibu (substrát a ovlivňuje P-gp a CYP3A4) mělo mírný inhibiční účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18 % až 39 % a zvýšení AUC nilotinibu o 18 % až 40 %. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné.
Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu nemají být současně podávány silné inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a telithromycinu (viz bod 4.4). Zvýšenou expozici nilotinibu je možné také očekávat se středně silnými inhibitory CYP3A4. Mělo by se uvažovat o alternativních přípravcích, která nemají žádné nebo mají minimální inhibiční účinky na CYP3A4.
Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %.
Rifampicin a nilotinib se nemají užívat současně.
Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), může pravděpodobně také v klinicky významném rozsahu snižovat expozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.
Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně (27% snížení Cmax a 34% snížení AUC0-∞). Nilotinib může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.
Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg nilotinibu 10 hodin po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu.
V případě nutného souběžného užívání může být H2 blokátor podáván přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny po podání přípravku Tasigna.
Ve stejné studii podávání antacid (hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý/simetikon) 2 hodiny před nebo po jednorázové dávce 400 mg nilotinibu také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání přípravku Tasigna.
Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem
Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1,
s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki=0,13 mikromol).
V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmokokinetických parametrů nebo farmokodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Údaje o rovnovážném stavu neexistují. Tato studie naznačuje, že při dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně pravděpodobná. Protože není dostatek údajů o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby nilotinibem (minimálně během prvních 2 týdnů) kontrola farmakodynamických ukazatelů warfarinu (INR nebo PT).
U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní
systémovou expozici (AUC a Cmax) perorálního midazolamu (substráty CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání s nilotinibem dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro přípravky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání
s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.
Kombinace nilotinibu se statiny, které jsou eliminovány hlavně prostřednictvím CYP3A4, může zvýšit potenciál pro statinem indukovanou myopatii, včetně rhabdomyolýzy.
Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat QT interval
Nilotinib má být podáván opatrně pacientům s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4).
Interakce s potravou
Absorpce a biodostupnost nilotinibu jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány.
Pediatrická populace
Interakce byly provedeny pouze u dospělé populace.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby nilotinibem používat vysoce účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Tasigna nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek podáván během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.
Pokud žena léčena nilotinibem plánuje otěhotnět, má být zvážena možnost vysazení léčby na základě kritérií způsobilých pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4. Existuje omezené množství dat týkajících se těhotenství v období remise bez léčby (TFR). Pokud pacientka plánuje během fáze TFR otěhotnět, musí být informována o možné nutnosti opětovného zahájení léčby nilotinibem během těhotenství (viz body 4.2 a 4.4).
Kojení
Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka (viz bod 5.3). Protože riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit, ženy nemají kojit během léčby přípravkem Tasigna a 2 týdny po poslední dávce.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Tasigna nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je doporučeno, aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na shromážděných údajích od 3 422 pacientů léčených přípravkem Tasigna ve 13 klinických studiích ve schválených indikacích: dospělí a pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi (5 klinických studií s 2 414 pacienty), dospělí pacienti s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (6 klinických studií s 939 pacienty) a pediatričtí pacienti s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (2 klinické studie s 69 pacienty). Tyto souhrnné údaje představují 9 039,34 pacientoroků expozice.
Bezpečnostní profil nilotinibu je konzistentní ve všech indikacích.
Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥15 %) ze souhrnných údajů o bezpečnosti byly: vyrážka (26,4 %), infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) (24,8 %) bolest hlavy (21,9 %), hyperbilirubinemie (včetně zvýšené hladiny bilirubinu v krvi) (18,6 %), artralgie (15,8 %), únava (15,4 %), nauzea (16,8 %), pruritus (16,7 %) a trombocytopenie (16,4 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 3) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až
<1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3 Nežádoucí účinky
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté: | Infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) |
| Časté: | Folikulitida, bronchitida, kandidóza (včetně orální kandidózy), pnemumonie,gastroenteritida, infekce močových cest |
| Méně časté: | Herpetické infekce, anální absces, kandidóza (kandidová infekce), furunkl, sepse, subkutánní absces, tinea pedis |
| Vzácné: | Reaktivace hepatitidy B |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | |
| Méně časté: | Kožní papilom |
| Vzácné: | Orální papilom, paraproteinemie |
| Poruchy krve a lymfatického sytému | |
| Velmi časté: | Anemie, trombocytopenie |
| Časté: | Leukopenie, leukocytóza, neutropenie, trombocytemie |
| Méně časté: | Eozinofilie, febrilní neutropenie, lymfopenie, pancytopenie |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté: | Hypersenzitivita |
| Endokrinní poruchy | |
| Velmi časté: | Porucha růstu |
| Časté: | Hypotyreóza |
| Méně časté: | Hypertyreóza |
| Vzácné: | Sekundární hyperparatyreóza, tyreoiditida |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Časté: | Dysbalance elektrolytů (zahrnuje hypomagnezemii, hyperkalemii, hypokalemii, hyponatremii, hypokalcemii, hyperkalcemii, hyperfosfatemii), diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriacylglycerolemie, snížená chuť k jídlu, dna, hyperurikemie, hypofosfatemie (včetně snížení krevního fosforu) |
| Méně časté: | Dehydratace, zvýšená chuť k jídlu, dyslipidemie, hypoglykemie |
| Vzácné: | Porucha chuti k jídlu, syndrom nádorového rozpadu |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté: | Deprese, insomnie, anxieta |
| Méně časté: | Amnézie, stav zmatenosti, dezorientace |
| Vzácné: | Dysforie |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté: | Bolest hlavy |
| Časté: | Závratě, hypestezie, parestezie, migréna |
| Méně časté: | Cerebrovaskulární příhoda, intrakraniální/cerebrální krvácení, ischemická mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, mozkový infarkt, ztráta vědomí (včetně synkopy), třes, porucha pozornosti, hyperestezie, dysestezie, letargie, periferní neuropatie, syndrom neklidných nohou, paralýza obličeje |
| Vzácné: | Stenóza v oblasti bazilární tepny, edém mozku, optická neuritida |
| Poruchy oka | |
| Časté: | Konjunktivitida, suché oči (včetně xeroftalmie), podráždění očí, hyperemie (sklerální, spojivková, oční), rozmazané vidění |
| Méně časté: | Porucha vidění, krvácení do spojivky, snížená ostrost vidění, otok očních víček, blefaritida, fotopsie, alergická konjunktivitida, diplopie, krvácení do oka, bolest oka, svědění oka, otok oka, poškození povrchu oka, periorbitálníedém, fotofobie |
| Vzácné: | Chorioretinopatie, edém papily |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Časté: | Vertigo, bolest ucha, tinitus |
| Méně časté: | Zhoršení sluchu (hypoakuzie) |
| Srdeční poruchy | |
| Časté: | Angina pectoris, arytmie (včetně atrioventrikulárního bloku, srdečního flutteru, ventrikulární extrasystol, tachykardie, fibrilace síní, bradykardie), palpitace, prodloužení QT intervalu na EKG, onemocnění koronárních arterií |
| Méně časté: | Infarkt myokardu, srdeční šelest, perikardiální výpotek, srdeční selhání,diastolická dysfunkce, blokáda levého Tawarova raménka, perikarditida |
| Vzácné: | Cyanóza, snížení ejekční frakce |
| Není známo: | Ventrikulární dysfunkce |
| Cévní poruchy | |
| Časté: | Hypertenze, návaly, periferní arteriální okluzivní choroba |
| Méně časté: | Hypertenzní krize, intermitentní klaudikace, periferní arteriální stenóza, hematom, arterioskleróza, hypotenze, trombóza |
| Vzácné: | Hemoragický šok |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté: | Kašel |
| Časté: | Dušnost, námahová dušnost, epistaxe, orofaryngeální bolest |
| Méně časté: | Plicní edém, pleurální výpotek, intersticiální plicní onemocnění, pleurálníbolest, pleuritida, podráždění hrdla, dysfonie, plicní hypertenze, sípot |
| Není známo: | Faryngolaryngeální bolest |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté: | Nauzea, bolest v horní části břicha, zácpa, průjem, zvracení |
| Časté: | Pankreatitida, abdominální diskomfort, abdominální distenze, flatulence, bolest břicha, dyspepsie, gastritida, gastroezofageální reflux, hemoroidy, stomatitida |
| Méně časté: | Gastrointestinální krvácení, meléna, ulcerace v ústech, ezofageální bolest, sucho v ústech, citlivost zubů (hyperestezie zubů), dysgeuzie, enterokolitida,žaludeční vřed, gingivitida, hiátová hernie, rektální krvácení |
| Není známo: | Perforace gastrointestinálního vředu, hematemeza, jícnový vřed, ulcerózní ezofagitida, retroperitoneální hemoragie, subileus |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Velmi časté: | Hyperbilirubinemie (včetně zvýšení krevního bilirubinu) |
| Časté: | Abnormální jaterní funkce |
| Méně časté: | Hepatotoxicita, toxická hepatitida, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté: | Vyrážka, pruritus, alopecie |
| Časté: | Noční pocení, ekzém, kopřivka, hyperhidróza, kontuze, akné, dermatitida(včetně alergické, exfoliativní a akneiformní), suchá kůže, erytém |
| Méně časté: | Exfoliativní vyrážka, poléková vyrážka, bolest kůže, ekchymóza, otok obličeje, puchýře, kožní cysty, erythema nodosum, hyperkeratóza, petechie, fotosenzitivita, psoriáza, změna barvy kůže, exfoliace kůže, hyperpigmentacekůže, hypertrofie kůže, kožní vřed |
| Vzácné: | Erythema multiforme, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, hyperplazie mazových žláz, atrofie kůže |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté: | Myalgie, artralgie, bolest zad, bolest končetin |
| Časté: | Muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest svalů a kostí, bolest šíje, svalováslabost, svalové křeče, bolest kostí |
| Méně časté: | Muskuloskeletální ztuhlost, otok kloubů, artritida, bolest v boku |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté: | Polakisurie, dysurie |
| Méně časté: | Urgentní močení, nykturie, chromaturie, hematurie, renální selhání, močováinkontinence |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Časté: | Erektilní dysfunkce, menoragie |
| Méně časté: | Bolest prsů, gynekomastie, otok bradavky |
| Vzácné: | Indurace prsu |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté: | Únava, pyrexie |
| Časté: | Bolest na hrudi (včetně nekardiální bolesti na hrudi), bolest, hrudnídiskomfort, malátnost, astenie a periferní edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce |
| Méně časté: | Otoky obličeje, gravitační otoky, pocit změny tělesné teploty (zahrnující pocithorka, pocit chladu), lokalizovaný edém |
| Vzácné: | Náhlá smrt |
| Vyšetření | |
| Velmi časté: | Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená lipáza |
| Časté: | Snížení hladiny hemoglobinu, zvýšená amyláza v krvi, zvýšenáaspartát-aminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená hladina kreatininu, zvýšená hladina celkového cholesterolu |
| Méně časté: | Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi, zvýšení parathormonu v krvi, zvýšená hladina triacylglycerolů, snížená hladinaglobulinů, zvýšená hladina cholesterolu (včetně LDL a HDL cholesterolu), zvýšená hladina troponinu |
| Vzácné: | Snížená hladina glukózy v krvi, snížená hladina inzulinu v krvi, zvýšená hladina inzulinu v krvi, snížená hladina inzulin C-peptidu |
Poznámka: V pediatrických studiích nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Náhlá smrt
Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých smrtí byly hlášeny v klinických studiích s Tasignou a/nebo při podávání z humánních důvodů u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů
s významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4).
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost nilotinibu u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do <18 let) s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (n = 58) byla zkoumána v jedné hlavní studii více než 60 měsíců (viz bod 5.1). U pediatrických pacientů byla frekvence, typ a závažnost pozorovaných nežádoucích účinků obecně shodná s frekvencí pozorovanou u dospělých, s výjimkou hyperbilirubinemie/zvýšené hladiny bilirubinu (stupeň 3/4: 10,3 %) a zvýšená hladina jaterních
transamináz (stupeň AST 3/4 : 1,7 %, stupeň ALT 3/4: 12,1 %), které byly hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů. Během léčby je třeba sledovat hladiny bilirubinu a jaterních transamináz (viz body 4.2 a 4.4).
Růstová retardace u pediatrických pacientů
Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u osmi pacientů (překročení alespoň dvou hlavních percentilních linií od výchozí hodnoty) s mediánem expozice 51,9 měsíců u nově diagnostikovaných pacientů a 59,9 měsíců u pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní Ph+ CML-CP): pět pacientů (8,6 %) překročilo dvě hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty a tři pacienti (5,2 %) překročili tři hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty.
Nežádoucí účinky spojené se zpomalením růstu byly hlášeny u 3 pacientů (5,2 %). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek Tasigny v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno úplné uzdravení pacienta.
V případě předávkování by měl být pacient pozorován a měla by mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.
Farmakologické vlastnosti - TASIGNA 50MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL ATC kód: L01EA03
Mechanismus účinku
Nilotinib je účinný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti 32 ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně leukemických buněk s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib po perorálním podání samostatně redukuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití.
Farmakodynamické účinky
Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML (viz tabulka 4).
Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu (fosforylace IC50 nM)
| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinická účinnost
Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxykarbamidu (hydroxyurey) a/nebo anagrelidu. Pacienti byli randomizováni 1:1:1 k podávání nilotinibu 300 mg dvakrát denně (n=282), nilotinibu 400 mg dvakrát denně (n=281) nebo imatinibu 400 mg jednou denně (n=283). Randomizace byla stratifikována Sokalovým skóre v době diagnózy.
Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let
v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. 12,8 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni
s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen (56,0 % v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni
s imatinibem 400 mg jednou denně). Více než 60 % pacientů byli běloši a 25 % všech pacientů byli
Asiaté.
Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl 593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících. MMR byla definovaná jako ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice (IS) měřená RQ-PCR, což odpovídá ≥3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí úrovně. Výskyt MMR ve 12 měsících byl statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (44,3 % oproti 22,3 %, p<0,0001). Výskyt MMR ve 12 měsících byl také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (42,7 % oproti 22,3 %, p<0,0001).
Procento výskytu MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib
300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %,
12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.
Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5.
Tabulka 5 Výskyt MMR
| Nilotinib 300 mg dvakrátdenně n=282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrátdenně n=281 (%) | Imatinib 400 mg jednoudenně n=283 (%) | |
| MMR ve 12 měsících | |||
| Odpověď (95% CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| MMR ve 24 měsících | |||
| Odpověď (95% CI) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) |
| MMR ve 36 měsících2 | |||
| Odpověď (95% CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| MMR ve 48 měsících3 | |||
| Odpověď (95% CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| MMR v 60 měsících4 | |||
| Odpověď (95% CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| MMR v 72 měsících5 | |||
| Odpověď (95% CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 Cochran-Mantel-Haenszelův (CMH) test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (oproti imatinibu 400 mg)
<0,0001
2 Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2%) pacientů (87 ve skupině
s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nehodnotitelných stanovení PCR (n=17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=7) nebo ukončení před 36. měsícem léčby (n=175).
3 Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem
48 měsíců (n=279).
4 Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 332 (38,1 %) pacientů nebyla v 60 měsících MMR vyhodnotitelná (99 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 130 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=9), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 60 měsíců (n=305).
5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n=362).
Kumulativní výskyt MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu jsou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz obrázek 1).
Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
Během 6 let Během 4 let Během 5 let Během 3 let Během 2 let71 %; P < 0,0001
76 %; P < 0,0001
77 %; P < 0,0001
79 %; P < 0,0001
73 %; P < 0,0001
77 %; P < 0,0001
77 %; P < 0,0001
73 %; P < 0,0001
Během 1 roku
55 %; P < 0,0001
51 %;
P < 0,0001
70 %; P < 0,0001
61 %;
P < 0,0001
60 %
61 %
56 %
53 %
44 %
27 %
100
90
80
Kumulativní výskyt MMR, %70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Měsíce od randomizace66 72
Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstal ve všech časových bodech výskyt MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.
V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % (234/258) pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně hodnot BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % (176/264) pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší poměr celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární odpovědi (94,5 % oproti 77,1 % [p=0,0005]).
Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR
v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně
v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (HR=2,17 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně, HR=1,88 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně).
Podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedené v tabulce 6 a poměry pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí
≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS během různých časových období, jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3. Molekulární odpověď ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS odpovídá poklesu hladiny BCR-ABL transkriptů o ≥4 log, respektive pokles o ≥4,5 log od standardizovaného výchozího stavu.
Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi ≤0,01% (pokles o 4 log) a
≤0,0032% (pokles o 4,5 log)
| Nilotinib300 mg dvakrát denněn=282 (%) | Nilotinib400 mg dvakrát denněn=281 (%) | Imatinib400 mg jednou denněn=283 (%) | ||||
| ≤0,01 % | ≤0,0032 % | ≤0,01 % | ≤ 0,0032 % | ≤0,01 % | ≤0,0032 % | |
| Ve 12 měsících | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| Ve 24 měsících | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| Ve 36 měsících | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| Ve 48 měsících | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| V 60 měsících | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| V 72 měsících | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,01% (pokles o 4-log)
Kumulativní výskyt molekulární odpovědi4 (BCR-ABL ≤0.01% v mezinárodním měřítku), %100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281)
Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
Během 5 let Během 6 let67 %; P < 0,0001
Během 4 let66 %; P < 0,0001
Během 3 let 56 %; P < 0,0001
50 %; P < 0,0001
63 %; 65 %; P < 0,0001
P < 0,0001
Během 2 letBěhem 1 roku
39 %; P < 0,0001
50 %; P < 0,0001
20 %; P < 0,0001
44 %;
P < 0,0001
42 %
43 %
15 %; P = 0,0004
33 %;
P < 0,0001
32 %
26 %
18 %
6%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Měsíce od randomizace66 72
Obrázek 3 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,0032% (pokles o 4.5-log)
Kumulativní výskyt molekulární odpovědi4.5 (BCR-ABL ≤0.0032% v mezinárodním měřítku), %100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281)
Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
Během 6 let Během 5 let56 %; P < 0,0001
54 %; P < 0,0001
Během 4 let55 %; P < 0,0001
40 %; P < 0,0001
Během 3 let52 %;
P < 0,0001
Během 1 roku
11 %; P < 0,0001
7 %; P < 0,0001
1 %
Během 2 let32 %; P < 0,0001
37 %;
25 %; P < 0,0001 P = 0,0002
31 %
33 %
19 %;
P = 0,0006
28 %;
P = 0,0003
23 %
15 %
9 %
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Měsíce od randomizace66 72
Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď
po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % (95% CI: 88,6-96,4 %) ve skupině
s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % (95% CI: 88,5-95,9 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg
dvakrát denně a 88,0 % (95% CI: 83,0-93,1 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.
Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla definována jako 0 % Ph+ metafáze v kostní dřeni na základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažený výskyt CCyR ve 12 měsících (zahrnuje na léčbu odpovídající pacienty, kteří dosáhli CCyR během 12 měsíců) byl statisticky vyšší pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7.
Podíl dosažení CCyR během 24 měsíců (zahrnuje pacienty, kteří dosáhli CCyR ve 24 měsících nebo dříve) byl statisticky významně vyšší pro obě skupiny s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 400 mg dvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.
Tabulka 7 Nejlepší hodnoty CCyR
| Nilotinib 300 mg dvakrátdenně n=282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrátdenně n=281 (%) | Imatinib 400 mg jednoudenně n=283 (%) | |
| Během 12 měsíců | |||
| Odpověď (95 % CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| Žádná odpověď | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně) | <0,0001 | 0,0005 | |
| Během 24 měsíců | |||
| Odpověď (95% CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| Žádná odpověď | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| CMH test p-hodnoty pro výskytodpovědi (vs. imatinib 400 mgjednou denně) | 0,0018 | 0,0160 |
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % (95% CI: 97,9-100 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 98,7 % (95% CI: 97,1-100 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 97,0 % (95% CI: 94,7-99,4 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.
Progrese do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) během léčby je definovaná jako doba od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize
v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně, u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících byly 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % (HR=0,1599 a stratifikovaný log-rank p=0,0059 mezi nilotinibem
300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR=0,2457 a stratifikovaný log-rank p=0,0185 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně). Do 2letých analýz nebyly při léčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC.
Při zahrnutí klonální evoluce jako kriteria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické krize během léčby v době hodnocení celkem 25 pacientů (3 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize zahrnující klonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % (HR=0,1626 a stratifikovaný log-rank p=0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p=0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně).
Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů (21 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 23 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Dvacet šest (26) z těchto 55 úmrtí souviselo s CML (6 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 4 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 16 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadovaná procenta přeživších pacientů
v 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % (HR=0,8934 a stratifikovaný log-rank p=0,7085 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,4632 a stratifikovaný log-rank p=0,0314 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem). Vezmou-li se v úvahu pouze úmrtí související
s CML, odhadovaná procenta celkového přežití v 72 měsících byla 97,7 %, 98,5 % a 93,9 % (HR=0,3694 a stratifikovaný log-rank p=0,0302 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,2433 a stratifikovaný log-rank p=0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem).
Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost nilotinibu u dospělých pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými větvemi pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na 321 pacientech
v chronické fázi (CP) a 137 pacientech v akcelerované fázi (AP) zařazených do studie. Medián trvání léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP (viz tabulka 8). Přípravek Tasigna byl podáván kontinuálně (dvakrát denně 2 hodiny po jídle a žádné jídlo nebylo podáváno nejméně jednu hodinu po aplikaci přípravku), dokud nebyla prokázána inadekvátní odpověď nebo progrese onemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně bylo povoleno.
Tabulka 8 Trvání expozice nilotinibu
| Chronická fázen=321 | Akcelerovaná fázen=137 | |
| Medián trvání léčby ve dnech | 561 | 264 |
| (25.-75. percentil) | (196-852) | (115-595) |
Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu zahrnovala pacienty, kteří přerušili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a nedosáhli velké cytogenetické odpovědi v době vstupu do studie.
Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib nesnášelo. Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u kterých selhala orgánová transplantace (tabulka 9). Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla ≥600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu ≥800 mg/den.
Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů
| Chronická fáze(n=321) | Akcelerovaná fáze(n=137)* | |
| Medián doby od diagnózy v měsících | 58 | 71 |
| (rozmezí) | (5-275) | (2-298) |
| Imatinib | ||
| Rezistentní | 226 (70 %) | 109 (80 %) |
| Netolerující bez MCyR | 95 (30 %) | 27 (20 %) |
| Medián doby léčby imatinibem ve | 975 | 857 |
| dnech | (519-1 488) | (424-1 497) |
| (25.-75. percentil) | ||
| Předchozí hydroxyurea | 83 % | 91 % |
| Předchozí interferon | 58 % | 50 % |
| Předchozí transplantace kostní dřeně | 7 % | 8 % |
| * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. | ||
Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi (CP) byla velká cytogenetická odpověď (MCyR) definovaná jako eliminace (CCyR, kompletní cytogenetická odpověď) nebo signifikantní snížení na <35% Ph+ metafází (částečná cytogenetická odpověď) Ph+ hematopoetických buněk. Kompletní hematologická odpověď (CHR) byla u pacientů v CP hodnocena jako sekundární cíl. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi (AP) byla úplná, potvrzená hematologická odpověď (HR), definovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.
Chronická fáze
Výskyt MCyR byl u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během 3 měsíců (medián 2,8 měsíce) od zahájení léčby nilotinibem a tito pacienti byli stabilizováni. Medián doby do dosažení CCyR lehce přesáhl 3 měsíce (medián 3,4 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo
MCyR 77 % (95 %CI: 70 % - 84 %) pacientů, kteří této odpovědi dosáhli. Medián trvání MCyR nebyl dosažen. Ve 24. měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % (95 %CI: 78 % - 93 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR rychleji (1,9 vs 2,8 měsíce). Z pacientů v CP bez výchozí CHR dosáhlo CHR 70 %, medián doby dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního celkového přežití pacientů s CML-CP bylo 87 %.
Akcelerovaná fáze
Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR při léčbě nilotinibem časně (medián 1,0 měsíc) a tato byla trvalá (medián trvání potvrzené HR byl 24,2 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo HR 53 % (95 %CI: 39 % - 67 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli.Výskyt MCyR byl 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve
24. měsíci stále vykazovalo MCyR 63 % (95 %CI: 45 % - 80 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání MCyR byl 32,7 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního celkového přežití pacientů s CML-AP bylo70 %.
Výskyty odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10 Odpovědi u CML
| (Výskyt nejlepší odpovědi) | Chronická fáze | Akcelerovaná fáze | ||||
| Netoleruj ící(n=95) | Rezistent ní(n=226) | Celkem (n=321) | Netolerují cí(n=27) | Rezistentn í(n=109) | Celkem* (n=137) | |
| Hematologickáodpověď (%) | ||||||
| Souhrnně (95%CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
| Kompletní | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 701 | 37 | 28 | 30 |
| NEL | - | - | (63-76) | 7 | 10 | 9 |
| Návrat do CP | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
| Cytogenetická odpověď (%) | ||||||
| Velká (95%CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
| Kompletní | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Částečná | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně
1 114 CP pacientů mělo výchozí CHR a nebyli proto hodnotitelní z hlediska kompletní hematologické odpovědi
* Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.
Data o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byly také zahrnuty samostatné léčebné větve za účelem hodnotit Tasigna ve skupině pacientů v CP a AP, kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor tyrosinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 (83%) rezistentních, ne intolerantních. U 22 pacientů v CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U
11 pacientů v AP, hodnocených z hlediska účinnosti, vedla léčba k HR celkově u 36 % nemocných.
Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací. Přípravek Tasigna prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.
Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem).
Celkem 190 z 215 pacientů (88,4 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujících kritérií:
-
hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) byly alespoň MR 4,0
(BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) s trváním po dobu jednoho roku
-
poslední hodnota byla MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
-
ne více než dvě měření byla v hodnotách mezi MR 4,0 a MR 4,5 (0,0032 % IS <BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení
TFR fáze (pacient, který vyžadoval opětovné zahájení léčby, byl označen jako non-respondér).
Tabulka 11 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem v první linii léčby
| Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze | 190 | |
| Týdny od začátku TFR | 48 týdnů | 264 týdnů |
| Pacienti s MMR | 98 (51,6 %, [95% CI:44,2; 58,9]) | 79[2] (41,6 %, 95% CI:34,5; 48,9) |
| Pacienti, kteří ukončili TFR | 93 [1] | 109 |
| kvůli ztrátě MMR | 88 (46,3 %) | 94 (49,5 %) |
| z ostatních důvodů | 5 | 15 |
| Pacienti, kteří opětovně zahájili léčbu po ztrátě MMR | 86 | 91 |
| opětovné dosažení MMR | 85 (98,8 %) | 90 (98,9 %) |
| opětovné dosažení MR 4,5 | 76 (88,4 %) | 84 (92,3 %) |
-
Jeden pacient neztratil MMR do 48. týdne, ale ukončil fázi TFR.
-
U dvou pacientů nebylo hodnocení PCR dostupné v týdnu 264, proto jejich odpověď nebyla zohledněna v analýze 264. týdne ukončení sběru dat.
Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a 12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní výskyt opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po opětovném zahájení léčby byl 97,8 % (89/91 pacientů) a opětovně dosažené MR 4,5 v týdnu 48 bylo 91,2 % (83/91 pacientů).
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby (TFS) 120,1 týdnů (95%
CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]) (obrázek 4); u 91 ze 190 pacientů (47,9 %) nebylo TFS hodnoceno.
Obrázek 4 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletní analýza)
Pat Evt Cen
190 99 91
Cenzorovaná pozorování
100
90
80
Přežití bez léčby (%)70
60
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72
96 120
144
168
192
216 240 264
288
312
Doba od TFR (týdny)V riziku : Události
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem
V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří užívali inhibitory tyrosinkinázy (TKI) po dobu ≥3 roky (imatinib jako počáteční TKI terapie po dobu více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba nilotinibem po dobu alespoň 2 let), a kteří při léčbě nilotinibem dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem).
Celkem 126 ze 163 pacientů (77,3 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujícího kritéria:
- hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) nepotvrdily ztrátu MR 4,5
(BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS) v průběhu jednoho roku.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo
ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.
Tabulka 12 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem po předchozí léčbě imatinibem
| Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze | 126 | |
| Týdny od začátku TFR | 48 týdnů | 264 týdnů |
| pacienti s MMR, nepotvrzená ztráta MR 4,0 a bez opětovné léčby nilotinibem | 73 (57,9 %, [95% CI:48,8; 66,7]) | 54 (42,9 % [54/126, 95%CI: 34,1; 52,0]) |
| Pacienti, kteří ukončili TFR | 53 | 74 [1] |
| kvůli potvrzené ztrátě MR 4,0 neboztrátě MMR | 53 (42,1 %) | 61 (82,4 %) |
| z ostatních důvodů | 0 | 13 |
| Pacienti s opětovně začínající léčbou po ztrátě MMR nebo potvrzené ztrátěMR 4,0 | 51 | 59 |
| opětovné dosažení MR 4,0 | 48 (94,1 %) | 56 (94,9 %) |
| opětovné dosažení MR 4,5 | 47 (92,2 %) | 54 (91,5 %) |
[1] dva pacienti měli MMR (PCR hodnocení) v týdnu 264, ale ukončili později léčbu a neměli další PCR hodnocení.
Na základě Kaplan-Meierových analýz byla průměrná doba léčby nilotinibem pro opětovné dosažení MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů (95% CI: 8,1, 12,1) a 13,1 týdnů (95% CI: 12,0, 15,9). Kumulativní
výskyt opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byl 94,9 % (56/59 pacientů) a 91,5 % (54/59 pacientů) v uvedeném pořadí.
Medián přežití bez léčby (TFS) je 224 týdnů (95% CI: 39,9, NE) (obrázek 5); 63 ze 126 pacientů
(50,0 %) nebylo TFS hodnoceno.
Obrázek 5 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletní analýza)
Pat Evt Cen
126 63 63
Cenzorovaná pozorování
100
90
Přežití bez léčby (%)80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72
96 120
144
168
192
216 240 264
288
312
Doba od TFR (týdny)V riziku : Události
126:0 107:19 76:49 74:51 61:5236:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Pediatrická populace
V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podán celkem 58 pacientům ve věku od
2 do <18 let (25 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi s přítomností filadelfského
chromozomu a 33 pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní CML v
chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu) v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg (až na maximální jednorázovou dávku 400 mg). Klíčová data ze studie jsou uvedena v tabulce 13.
Tabulka 13 Souhrn dat hlavní pediatrické studie s nilotinibem
| Nově diagnostikovaní Ph+CML-CP pacienti (n=25) | Rezistentní nebo intolerantní Ph+ CML-CP pacienti (n=33) | |
| Medián doby léčby v měsících,(rozmezí) | 51,9 (1,4 – 61,2) | 60,5 (0,7 – 63,5) |
| Medián (rozmezí) současné sílydávky (mg/m2/den) | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| Relativní síla dávky (%) oproti plánované dávce 230 mg/m2 dvakrát denněMedián (rozmezí) Počet pacientů s >90% | 82,0 (32-102)12 (48,0 %) | 95,0 (43-107)19 (57,6 %) |
| MMR (BCR-ABL/ABL≤0,1% IS) ve 12 cyklech, (95%CI) | 60 %, (38,7, 78,9) | 48,5 %, (30,8, 66,5) |
| MMR v cyklu 12, (95% CI) | 64,0 %, (42,5, 82,0) | 57,6 %, (39,2, 74,5) |
| MMR v cyklu 66, (95% CI) | 76,0 %, (54,9, 90,6) | 60,6 %, (42,1, 77,1) |
| Medián doby MMR v měsících (95% CI) | 5,56 (5,52, 10,84) | 2,79 (0,03, 5,75) |
| Počet pacientů (%) s MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) vcyklu 66 | 14 (56,0 %) | 9 (27,3 %) |
| Počet pacientů (%) s MR4.5(BCR-ABL/ABL≤0,0032% IS) v cyklu 66 | 11 (44,0 %) | 4 (12,1 %) |
| Potvrzená ztráta MMR u pacientů, kteří dosáhli MMR | 3 z 19 | Žádný z 20 |
| Akutní mutace během léčby | Žádný | Žádný |
| Progrese onemocnění během léčby | 1 pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC* | 1 pacient progredoval do AP/BC po 10,1 měsících léčby |
| Celkové přežitíPočet případů Úmrtí během léčby Úmrtí během následného období přežití | 03 (12 %)Nelze odhadnout | 01 (3 %)Nelze odhadnout |
* jeden pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC (kvůli zvýšenému počtu bazofilních granulocytů) jeden měsíc po zahájení léčby nilotinibem (s dočasným přerušením léčby na 13 dní během prvního cyklu). Pacient setrval ve studii, vrátil se do CP a byl v CHR a CCyR po
6 cyklech léčby nilotinibem.
Absorpce
Vrcholové koncentrace nilotinibu je dosaženo za 3 hodiny po perorálním podání. Absorpce nilotinibu po perorálním podání byla přibližně 30 %. Absolutní biologická dostupnost nilotinibu nebyla stanovena. V porovnání s perorálním roztokem (pH 1,2 až 1,3) je relativní biologická dostupnost tobolky s nilotinibem přibližně 50 %. Pokud byl zdravým dobrovolníkům podán přípravek Tasigna s jídlem, zvýšila se Cmax nilotinibu o 112 % a plocha pod křivkou koncentrace v séru (AUC) o 82 %, ve srovnání s podáním přípravku Tasigna nalačno. Po podání přípravku Tasigna 30 minut nebo 2 hodiny
po jídle stoupla biologická dostupnost nilotinibu o 29 %, respektive o 15 % (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Absorpce nilotinibu (relativní biologická dostupnost) může být snížena přibližně o 48 % u pacientů
s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií.
Distribuce
Poměr krev/plazma nilotinibu je 0,71. Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické proteiny přibližně 98 %.
Biotransformace
Hlavní metabolické cesty, zjištěné u zdravých dobrovolníků, jsou oxidace a hydroxylace. Nilotinib je hlavní cirkulující složkou v séru. Žádný z metabolitů nepřispívá významným způsobem k farmakologické aktivitě nilotinibu. Nilotinib je primárně metabolizován CYP3A4 s možným menším přispěním CYP2C8.
Eliminace
Po jednorázové dávce radioaktivně značeného nilotinibu zdravým dobrovolníkům bylo více než 90 % dávky vyloučeno během 7 dnů, a to převážně stolicí (94 % dávky). Nezměněný nilotinib odpovídal 69 % dávky.
Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl přibližně 17 hodin. Variabilita farmakokinetiky mezi pacienty byla střední až vysoká.
Linearita/nelinearita
Expozice nilotinibu v rovnovážném stavu byla závislá na dávce, při dávkách vyšších než 400 mg podávaných jednou denně byla systémová expozice méně úměrná dávce. Denní systémová expozice nilotinibu se 400 mg podávanými dvakrát denně byla v rovnovážném stavu o 35 % vyšší než s dávkou 800 mg podanou jednou denně. Systémová expozice (AUC) nilotinibu v rovnovážném stavu při dávce 400 mg dvakrát denně byla přibližně o 13,4 % vyšší oproti dávce 300 mg dvakrát denně. Průměrné minimální a maximální koncentrace nilotinibu po dobu 12 měsíců byly přibližně o 15,7 % a 14,8 % vyšší při dávkování 400 mg dvakrát denně oproti dávkování 300 mg dvakrát denně. Při zvýšení dávky ze 400 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně nebylo zvýšení expozice nilotinibu odpovídající.
Podmínek rovnovážného stavu bylo v zásadě dosaženo za 8 dnů. Zvýšení sérové expozice nilotinibu mezi první dávkou a rovnovážným stavem bylo přibližně 2násobné při dávkování jednou denně a 3,8násobné při dávkování dvakrát denně.
Biodostupnost/bioekvivalenční studie
Bylo prokázáno, že jednorázové podání 400 mg nilotinibu ve 2 tvrdých tobolkách o síle 200 mg, kde obsah každé tvrdé tobolky byl rozmíchaný v jedné lžičce jablečné šťávy, bylo bioekvivalentní jednorázovému podání 2 neporušených tvrdých tobolek o síle 200 mg.
Pediatrická populace
Po podání nilotinibu pediatrickým pacientům v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku (při maximální jednorázové dávce 400 mg), bylo zjištěno, že expozice v rovnovážném stavu a clearance nilotinibu jsou u dospělých pacientů léčených dávkou 400 mg dvakrát denně podobné (v mezích 2násobku). Farmakokinetická expozice nilotinibu po jednorázové nebo opakované dávce byla srovnatelná u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do <10 let a ve věku
od ≥ 10 let do <18 let.
Farmaceutické údaje - TASIGNA 50MG
Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
Obsah tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Poloxamer 188
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust
Šelak (E 904)
Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
Obsah tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Poloxamer 188
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172) Butanol
Propylenglykol Bezvodý ethanol Isopropylalkohol
Koncentrovaný roztok amoniaku Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
Obsah tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Poloxamer 188
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust Šelak (E 904) Bezvodý ethanol Isopropylalkohol Butanol Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku Hydroxid draselný
Červený oxid železitý (E 172)
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Přípravek Tasigna je dostupný v následujících velikostech balení:
Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
PVC/PVDC/Al blistry
Balení obsahující 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40). Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
PVC/PVDC/Al blistry
-
Jednodávková balení obsahující 28 tvrdých tobolek (7 denních blistrů, jeden obsahuje 4 tvrdé tobolky) nebo 40 tvrdých tobolek (5 blistrů, jeden obsahuje 8 tvrdých tobolek).
-
Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28), 120 tvrdých tobolek (3 balení
po 40) nebo 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
PVC/PVDC/Al blistry
-
Jednodávková balení obsahující 28 tvrdých tobolek v pouzdře.
-
Jednodávková balení obsahující 28 tvrdých tobolek (7 denních blistrů, jeden obsahuje 4 tvrdé tobolky) nebo 40 tvrdých tobolek (5 blistrů, jeden obsahuje 8 tvrdých tobolek).
-
Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek (4 pouzdra po 28).
-
Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28), 120 tvrdých tobolek (3 balení
po 40) nebo 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.