HYMPAVZI 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - HYMPAVZI 150MG
Přípravek Hympavzi je indikován k rutinní profylaxi krvácivých příhod u pacientů ve věku 12 let a starších, vážících alespoň 35 kg, s:
-
hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII):
-
bez inhibitorů faktoru VIII, kteří mají závažné onemocnění (FVIII <1 %),
-
s inhibitory faktoru VIII,
-
-
hemofilií B (vrozený nedostatek faktoru IX):
-
bez inhibitorů faktoru IX, kteří mají závažné onemocnění (FIX < 1 %),
-
s inhibitory faktoru IX.
-
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Léčba má být zahájena za stavu bez přítomnosti krvácení.
Dávkování
Doporučená počáteční nasycovací dávka pro pacienty ve věku 12 let a starší, vážící alespoň 35 kg, je 300 mg subkutánní injekcí a poté 150 mg subkutánní injekcí podávanou jednou týdně, kdykoli během dne.
Doba trvání léčby
Přípravek Hympavzi je určen k dlouhodobé profylaktické léčbě.
Úprava dávky během léčby
Úpravu dávky na 300 mg subkutánní injekcí podávanou jednou týdně lze zvážit u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg, pokud lékař považuje zvládání krvácivých příhod za nedostatečné. Maximální týdenní dávka 300 mg nesmí být překročena.
Pokyny k léčbě průlomového krvácení
Další dávky přípravku Hympavzi se nesmí používat k léčbě příhod průlomového krvácení. Pokyny k léčbě v případech průlomového krvácení, viz bod 4.4.
Léčba u pacientů s akutním závažným onemocněním
U akutních závažných onemocnění se zvýšenou expresí tkáňového faktoru, jako je závažná infekce, sepse, trauma, drtivá poranění a nádorové onemocnění, může potenciace zánětlivé reakce prostřednictvím konkomitantní inhibice inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) představovat riziko nežádoucích účinků, zejména trombózy (viz bod 4.4). Léčba akutního závažného onemocnění má být vedena podle místních standardů péče a pokračování léčby přípravkem Hympavzi má být v této situaci zváženo s ohledem na možná rizika s tím spojená.
U těchto pacientů může být při podávání marstacimabu nutné další sledování nežádoucích účinků a rozvoje tromboembolie. Léčba přípravkem Hympavzi má být dočasně přerušena, pokud se objeví klinické příznaky, zobrazovací a/nebo laboratorní nálezy odpovídající trombotickým příhodám, a léčena dle klinické indikace. Léčba přípravkem Hympavzi může být obnovena, jakmile se pacient klinicky zotaví na základě klinického posouzení lékaře (viz odstavec Vynechání dávky níže).
Vynechání dávky
U pacientů na udržovací dávce 150 mg
Pokud dojde k vynechání dávky, vynechaná dávka se má podat co nejdříve před dnem další plánované dávky a poté se má pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu 150 mg subkutánně jednou týdně (stejné schéma jako před vynechanou dávkou nebo nové schéma podle data podání vynechané dávky).
Pokud je vynechaná dávka více než 13 dní po poslední dávce, má být podána nasycovací dávka 300 mg subkutánní injekcí, po které má následovat obnovení podávání 150 mg subkutánní injekcí jednou týdně.
U pacientů na udržovací dávce 300 mg
Pokud dojde k vynechání jedné nebo více dávek, vynechaná dávka se má podat co nejdříve a poté se má pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu 300 mg subkutánně jednou týdně (stejné schéma jako před vynechanou dávkou nebo nové schéma podle data podání vynechané dávky).
Přechod na přípravek Hympavzi
Přechod z profylaktické faktorové substituční terapie nebo bypassových přípravků na přípravek Hympavzi: Před zahájením používání přípravku Hympavzi mají pacienti přerušit léčbu koncentráty koagulačních faktorů (koncentráty faktoru VIII nebo faktoru IX) nebo bypassovými přípravky (např. rekombinantním FVIIa [rFVIIa] nebo aktivovaným koncentrátem protrombinového komplexu [aPCC]). Pacienti mohou zahájit léčbu přípravkem Hympavzi kdykoli po vysazení koncentrátů koagulačních faktorů nebo bypassových přípravků.
Přechod z nefaktorových léčivých přípravků k léčbě hemofilie na přípravek Hympavzi: Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií, které by vedly k převedení pacientů z jiných nefaktorových léčivých přípravků na marstacimab. Ačkoli vymývací (wash-out) období nebylo hodnoceno, jedním z přístupů je před zahájením léčby přípravkem Hympavzi umožnit adekvátní vymývací období předchozího léku (alespoň 5 biologických poločasů) na základě uváděného
biologického poločasu. Během přechodu z jiných nefaktorových léčivých přípravků k léčbě hemofilie na přípravek Hympavzi může být zapotřebí hemostatická podpora koncentráty koagulačních faktorů nebo bypassovými přípravky.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučují žádné úpravy dávek (viz bod 5.2). Marstacimab nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin se nedoporučují žádné úpravy dávky (viz bod 5.2). Marstacimab nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin.
Starší pacienti
U pacientů ve věku nad 65 let se nedoporučují žádné úpravy dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Přípravek Hympavzi nemá být používán u dětí mladších 1 roku z důvodu potenciálních bezpečnostních problémů. Bezpečnost a účinnost marstacimabu u pediatrických pacientů ve věku
< 12 let nebyly dosud stanoveny. Bezpečnost a účinnost marstacimabu u dospívajících s tělesnou hmotností < 35 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Perioperační péče
Bezpečnost a účinnost marstacimabu nebyly v chirurgickém prostředí formálně hodnoceny. Pacienti podstoupili menší chirurgické zákroky, aniž by v klinických studiích přerušili profylaxi přípravkem Hympavzi.
U velkých chirurgických zákroků se doporučuje pozastavit léčbu přípravkem Hympavzi nejméně 7 dní před zákrokem a zahájit léčbu podle místní standardní péče koncentrátem koagulačních faktorů nebo bypassovým přípravkem a opatřeními ke zvládnutí rizika žilní trombózy, které může být
v perioperačním období zvýšeno. Pokyny pro dávkování u pacientů s hemofilií podstupujících velký chirurgický zákrok je třeba porovnat s informacemi o přípravku pro koncentrát koagulačních faktorů nebo bypassovém přípravku. Obnovení léčby přípravkem Hympavzi má brát v potaz celkový klinický stav pacienta, včetně přítomnosti pooperačních tromboembolických rizikových faktorů, použití jiných hemostatických přípravků a jiných souběžně podávaných léčivých přípravků (viz odstavec Vynechání dávky výše).
Indukce imunitní tolerance (ITI)
Bezpečnost a účinnost marstacimabu u pacientů, kteří dostávají průběžnou léčbu ITI, nebyly stanoveny a nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Hympavzi je určen pouze k subkutánnímu podání.
Přípravek Hympavzi je určen pro použití podle pokynů lékaře. Pokud lékař usoudí, že je to vhodné, může pacient nebo pečovatel po řádném proškolení v technice subkutánní injekce podávat injekci s léčivým přípravkem.
Před subkutánním podáním lze přípravek Hympavzi vyjmout z chladničky a nechat ohřát na pokojovou teplotu v krabičce po dobu přibližně 15 až 30 minut mimo přímé sluneční záření (viz body 6.4 a 6.6). Léčivý přípravek se nemá ohřívat pomocí zdroje tepla, jako je horká voda nebo mikrovlnná trouba.
Doporučená místa vpichu injekce jsou břicho (alespoň 5 cm od pupku) a stehno. V případě potřeby jsou přijatelná i jiná místa. Podání přípravku Hympavzi do horní části paže (pouze předplněná injekční stříkačka) a do hýždí (pouze předplněné pero) má provádět pouze pečovatel nebo zdravotnický pracovník. Léčivý přípravek nemá být podáván do oblastí, kde jsou kosti, nebo do oblastí, kde je kůže pohmožděná, zarudlá, citlivá nebo tvrdá, nebo do oblastí, kde jsou jizvy nebo strie.
Pro nasycovací dávku 300 mg má být každá ze dvou 150 mg injekcí přípravku Hympavzi podána do různých míst vpichu injekce.
Při každém podání se doporučuje místo vpichu injekce změnit. Přípravek Hympavzi se nesmí podávat do žíly nebo svalu.
Během léčby přípravkem Hympavzi mají být další léčivé přípravky k subkutánnímu podání pokud možno podány injekcí do různých anatomických míst.
Úplné pokyny ohledně podávání léčivého přípravku naleznete v bodě 6.6 a v „Návodu k použití“ na konci příbalové informace.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Tromboembolické příhody
Odstranění inhibice TFPI může zvýšit koagulační potenciál pacienta a přispět k individuálnímu, multifaktoriálnímu riziku tromboembolických příhod u pacienta. V klinických studiích
s marstacimabem byly hlášeny tepenné a žilní trombotické příhody, včetně embolie (viz bod 4.8). K těmto příhodám došlo u osob s více rizikovými faktory pro vznik tromboembolie. Následující pacienti mohou být při používání tohoto léčivého přípravku vystaveni zvýšenému riziku tromboembolických příhod:
-
pacienti s anamnézou onemocnění koronárních tepen, žilní nebo arteriální trombózy nebo ischemického onemocnění,
-
pacienti se známými rizikovými faktory pro vznik tromboembolie, mimo jiné včetně genetických protrombotických stavů (např. faktor V Leiden), dlouhodobě imobilní pacienti, obézní pacienti a kuřáci,
-
pacienti, kteří v současnosti prodělávají akutní závažné onemocnění se zvýšenou expresí tkáňového faktoru (jako je závažná infekce, sepse, trauma, drtivá poranění, nádorové onemocnění),
-
pacienti léčení v perioperačním období a/nebo podstupující chirurgický zákrok (viz bod 4.2). V perioperačním období může souběžné použití přípravku Hympavzi s jinými hemostatickými přípravky potenciálně zvýšit riziko trombózy.
Marstacimab nebyl hodnocen u pacientů s anamnézou dřívějších tromboembolických příhod (viz bod 5.1) a jsou pouze omezené zkušenosti u pacientů s akutním závažným onemocněním.
Je třeba zvážit přínosy a rizika používání přípravku Hympavzi u pacientů s tromboembolickými příhodami v anamnéze, se známými rizikovými faktory pro vznik tromboembolie nebo u pacientů
s akutním závažným onemocněním. U rizikových pacientů je třeba sledovat časné známky trombózy a podle současných doporučení a standardní péče je třeba zahájit profylaktická opatření proti tromboembolismu. Profylaxe přípravkem Hympavzi má být přerušena, pokud se objeví diagnostické nálezy odpovídající tromboembolismu, a pacienti mají být léčeni dle klinické indikace.
Použití přípravků inhibujících inhibitor dráhy tkáňového faktoru (anti-TFPI), včetně marstacimabu, bylo spojeno s rozvojem tromboembolických komplikací u pacientů vystavených v těsné blízkosti dalším hemostatickým lékům (tj. bypassové přípravky). Přípravky faktoru VIII a faktoru IX
a bypassové přípravky byly bezpečně podávány k léčbě průlomového krvácení u pacientů léčených marstacimabem. Pokud jsou u pacienta, kterému je podávána profylaxe přípravkem Hympavzi, indikovány přípravky s faktorem VIII nebo faktorem IX nebo bypassové přípravky, doporučuje se minimální účinná dávka podle údajů v souhrnu o přípravku. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích tromboembolických příhod a sledováni z hlediska jejich výskytu. V případě podezření na tromboembolické příhody má být přípravek Hympavzi vysazen a mají být zahájena vhodná léčebná opatření.
Pokyny k léčbě průlomového krvácení
Přípravky faktoru VIII a faktoru IX nebo bypassové přípravky (např. rFVIIa nebo aPCC) mohou být podávány k léčbě průlomového krvácení u pacientů léčených přípravkem Hympavzi. Další dávky přípravku Hympavzi se nesmí používat k léčbě průlomových krvácivých příhod. Lékař má se všemi pacienty a/nebo pečovateli projednat dávkování a plán podávání koncentrátů koagulačních faktorů nebo bypassových přípravků, pokud je jejich použití během profylaxe přípravkem Hympavzi nezbytné.
Při léčbě průlomových krvácení přípravky s faktorem VIII nebo faktorem IX nebo bypassovými přípravky se doporučuje nejnižší účinná dávka v souladu s informacemi o předepisování daného přípravku. Zdravotničtí pracovníci se mají řídit informacemi o přípravku pro použitý koncentrát koagulačního faktoru nebo bypassový přípravek. Pro rFVIIa se doporučuje maximální dávka 90 μg/kg tělesné hmotnosti na jednu dávku a maximální frekvence podávání každé 2 hodiny. Pro aPCC se doporučuje maximální dávka 100 jednotek/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin.
Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených marstacimabem se objevily kožní reakce zahrnující vyrážku a svědění, které mohou odrážet hypersenzitivitu na lék (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů léčených přípravkem Hympavzi rozvine závažná hypersenzitivní reakce, doporučte pacientům, aby přerušili léčbu přípravkem Hympavzi a okamžitě vyhledali pohotovostní lékařskou péči.
Účinky marstacimabu na koagulační testy
Léčba marstacimabem nevyvolává klinicky významné změny standardních měření koagulace včetně aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) a protrombinového času (PT).
Pomocné látky
Obsah polysorbátu
Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80. Polysorbát 80 může způsobit hypersenzitivní reakce.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 ml, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí s marstacimabem.
Byly provedeny neklinické in vitro farmakodynamické studie lékových interakcí a podporují souběžné použití marstacimabu s bypassovými přípravky (např. rFVIIa nebo aPCC) k léčbě průlomového krvácení. Kombinace marstacimabu s rFVIIa nebo aPCC (v plazmě s hemofilií A a B s inhibitory) vedla ke zvýšené tvorbě trombinu ve srovnání s léčbou samotným marstacimabem, aniž by došlo
k překročení vrcholových hladin trombinu dosažených v nehemofilické plazmě léčené samotným marstacimabem; v některých případech byly hladiny trombinu v rozmezí uváděném pro nehemofilickou normální plazmu.
Neklinické in vivo farmakodynamické studie lékových interakcí provedené u potkanů s normálními hladinami FVIII a FIX rovněž podporují souběžné použití marstacimabu s rFVIIa při maximální klinické dávce ≤ 90 μg/kg nebo s aPCC při maximální klinické dávce 100 jednotek/kg k léčbě průlomového krvácení. Zvýšený výskyt a/nebo závažnost akutních trombů/embolů v plicích a v místě injekce byly pozorovány u hemostaticky normálních potkanů při vyšších dávkách rFVIIa (viz
bod 5.3).
Pokyny k použití koncentrátů koagulačních faktorů nebo bypassových přípravků k léčbě průlomového krvácení u pacientů dostávajících profylaxi marstacimabem viz bod 4.4.
Očekává se, že marstacimab jako monoklonální protilátka (mAb) bude vylučován katabolickými drahami. Dopad na jeho clearance prostřednictvím interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky odstraňovanými nekatabolickými drahami je tedy nepravděpodobný. Nepředpokládá se ani nepřímý účinek biologické látky, jako je marstacimab, na expresi enzymů cytochromu P450.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Hympavzi a po dobu nejméně 1 měsíce po ukončení léčby přípravkem Hympavzi používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Neexistují žádné klinické studie použití marstacimabu u těhotných žen. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s marstacimabem provedeny. Není známo, zda může přípravek Hympavzi, když je podáván těhotné ženě, způsobit poškození plodu, nebo zda může ovlivnit reprodukční schopnost.
Přípravek Hympavzi se má během těhotenství používat pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převáží riziko pro plod, přičemž je třeba vzít v úvahu, že během těhotenství a po porodu je zvýšené riziko trombózy a že mnoho těhotenských komplikací je spojeno se zvýšeným rizikem diseminované intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC).
Kojení
Není známo, zda se marstacimab vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv marstacimabu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléce. Je známo, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka během prvních několika dnů po porodu
a poté se snižuje na nízké koncentrace. Následkem toho nelze vyloučit riziko pro kojené novorozence během tohoto krátkého období. Poté lze marstacimab v období kojení používat, pokud je to klinicky nutné.
Fertilita
Studie fertility na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u lidí. Účinek marstacimabu na mužskou a ženskou fertilitu tedy není znám.
Přípravek Hympavzi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil marstacimabu je založen na souhrnných údajích z klinických studií.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem léčivého přípravku hlášeným v klinických studiích s marstacimabem byla trombóza (0,6 %) (viz bod 4.4).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby marstacimabem byly reakce v místě injekce (injection site reactions, ISR) (11,4 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Údaje o bezpečnosti v tabulce 1 vycházejí ze souhrnných údajů ze studie bezpečnosti a účinnosti fáze 3 (BASIS) a od pacientů, kteří přešli ze studie BASIS do otevřené rozšířené studie (OLE) (viz bod 5.1). Údaje z 12měsíční fáze aktivní léčby pivotní studie fáze 3 odrážejí expozici 167 pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B s inhibitory (30,5 %) nebo bez inhibitorů (69,5 %) marstacimabu podávanému jednou týdně. Ze 167 pacientů bylo 135 (80,8 %) dospělých (18 let
a starší) a 32 (19,2 %) dospívajících (12 let až < 18 let). Do probíhající studie OLE bylo následně zařazeno celkem 154 ze 159 pacientů, kteří dokončili 12měsíční období léčby. Medián celkové doby trvání expozice byl 1 225 dní (rozmezí 28 – 1 659 dní).
Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kterým byla podávána profylaxe marstacimabem. Nežádoucí účinky jsou v tabulce níže uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorií frekvencí definovaných podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky
| Třída orgánového systému | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavya | Časté |
| Cévní poruchy | HypertenzeTromboembolické příhody (trombózab) | Časté Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | VyrážkacPruritus | ČastéČasté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě injekcec | Velmi časté |
-
Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy i migrénu.
-
Nežádoucí účinky léčivého přípravku hlášené v otevřené rozšířené studii.
-
viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce v místě injekce
Celkem 19 (11,4 %) pacientů léčených marstacimabem hlásilo ISR. Většina ISR pozorovaných
v klinických studiích s marstacimabem byla přechodná a hlášena jako lehká až středně závažná. Žádné reakce v místě injekce nevedly k úpravě dávky nebo vysazení léku. ISR zahrnují podlitiny v místě injekce, erytém v místě injekce, hematom v místě injekce, krvácení v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, edém v místě injekce, bolest v místě injekce, svědění v místě injekce a otok v místě injekce.
Vyrážka
Vyrážku hlásilo celkem 6 (3,6 %) pacientů léčených marstacimabem.
Jeden pacient s těžkou hemofilií B s inhibitory a anamnézou alergické reakce na exogenní faktor IX zaznamenal závažnou vyrážku s nástupem přibližně po 9 měsících. Pacient k vyřešení vyžadoval prodlouženou léčbu perorálními kortikosteroidy a léčba marstacimabem byla ukončena.
Pediatrická populace
Hodnocená pediatrická populace zahrnuje celkem 32 dospívajících pacientů (ve věku od 12 do
< 18 let). Bezpečnostní profil marstacimabu byl u dospívajících a dospělých celkově konzistentní. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním marstacimabem jsou omezené.
U malého počtu dospělých pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg, kteří byli až 3 měsíce vystaveni marstacimabu v dávce 450 mg podávanému subkutánně jednou týdně během raných fází studií, se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky. Jednalo se však o malou skupinu a účinek dlouhodobějších vysokých expozic není znám. Příjem vyšších dávek, než se doporučuje, může vést k hyperkoagulabilitě.
Pacienti, u kterých dojde k náhodnému předávkování, mají okamžitě kontaktovat svého lékaře a být pečlivě sledováni. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska jakýchkoli známek a příznaků nežádoucích účinků a/nebo hyperkoagulability a aby byla okamžitě zahájena příslušná symptomatická léčba.
Pediatrická populace
Dávky přesahující 150 mg týdně u dospívajících ve věku 12 až 17 let s tělesnou hmotností < 50 kg nebyly hodnoceny. U pediatrické populace nebyl hlášen žádný případ předávkování. Výše popsané postupy platí pro léčbu předávkování u pediatrické populace.
Farmakologické vlastnosti - HYMPAVZI 150MG
Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX11
Mechanismus účinku
Marstacimab je humánní monoklonální protilátka IgG1 namířená proti Kunitzově doméně 2 (K2) inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (TFPI), primárního inhibitoru vnější dráhy koagulační kaskády. TFPI se iniciálně váže na aktivní místo faktoru Xa a inhibuje jej prostřednictvím své druhé Kunitzovy inhibiční domény (K2). Účinek marstacimabu spočívá v neutralizaci inhibiční aktivity TFPI a to vede k posílení funkce vnější koagulační dráhy a obejití deficitů vnitřní dráhy koagulace zvýšením volného aktivovaného faktoru Xa dostupného ke zvýšení tvorby trombinu a podpoře hemostázy.
Farmakodynamické účinky
V souladu s jeho mechanismem anti-TFPI způsobuje podávání marstacimabu pacientům s hemofilií
s inhibitory i bez inhibitorů zvýšení celkového TFPI a downstreamových biomarkerů tvorby trombinu, jako jsou fragmenty protrombinu 1+2, vrcholová koncentrace trombinu a D-dimery. Tyto změny byly po přerušení léčby reverzibilní. Ve studii fáze 3 byla hlášena sporadická nebo přechodná zvýšení D-dimerů a fragmentů protrombinu 1+2 nad fyziologické hodnoty bez souvisejících obav spojených
s bezpečností.
Po týdenním subkutánním podávání marstacimabu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakodynamických účincích mezi účastníky s hemofilií s inhibitory a bez inhibitorů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie u dospělých a dospívajících pacientů s hemofilií A bez inhibitorů FVIII nebo hemofilií B bez inhibitorů FIX
Pacienti (ve věku ≥ 12 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg) s hemofilií A bez inhibitorů a hemofilií B bez inhibitorů (studie B7841005)
Pivotní studie fáze 3 byla jednosměrná, zkřížená, otevřená, multicentrická studie, která zahrnovala kohortu bez inhibitorů zahrnující 116 dospělých a dospívajících mužů (ve věku 12 let a starších
s tělesnou hmotností ≥ 35 kg) s těžkou hemofilií A bez inhibitorů FVIII nebo těžkou hemofilií B bez inhibitorů FIX, kterým byla dříve podávána léčba podle potřeby (on demand léčba) (n = 33) nebo profylaktická (n = 83) léčba FVIII nebo FIX. Pacienti s dřívější nebo současnou léčbou nebo anamnézou onemocnění koronárních tepen, žilní nebo arteriální trombózy nebo ischemického onemocnění byli ze studie vyloučeni.
Populace kohorty bez inhibitorů byla charakterizována těžkým krvácivým fenotypem. Roční míra krvácení (annualised bleeding rate, ABR) byla v 6měsíční observační fázi 39,86 u kohorty on demand léčby a 7,90 u kohorty na profylaxi před přechodem na profylaxi marstacimabem jednou týdně.
Všichni pacienti (100 %) v kohortě on demand léčby měli jeden nebo více cílových kloubů při vstupu do studie a 36,4 % mělo při vstupu do studie 3 nebo více cílových kloubů. V kohortě rutinní profylaxe mělo 55,4 % pacientů při vstupu do studie jeden nebo více cílových kloubů a 15,7 % mělo při vstupu do studie 3 nebo více cílových kloubů.
Po 6měsíční observační fázi, ve které byla pacientům podávána buď on demand léčba, nebo rutinní profylaktická substituční léčba koagulačním faktorem, byla pacientům podána úvodní nasycovací dávka 300 mg marstacimabu, po které následovalo podávání udržovací dávky 150 mg marstacimabu jednou týdně po dobu 12 měsíců. Zvýšení dávky na 300 mg marstacimabu jednou týdně bylo povoleno po 6 měsících u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg, u kterých došlo ke 2 nebo více průlomovým krvácením. Čtrnáct (12,1 %) ze 116 pacientů, kterým byl podáván marstacimab po dobu alespoň
6 měsíců, podstoupilo zvýšení udržovací dávky.
Průměrný věk v léčebných skupinách byl 32,4 let (min. 13, max. 66), 16,4 % pacientů bylo ve věku 12 až < 18 let, 83,6 % bylo ≥ 18 let, 100 % pacientů byli muži. V této kohortě bez inhibitorů 48,3 % pacientů byli běloši, 50,0 % byli Asijci, 0,9 % byli černoši nebo Afroameričané a u 0,9 % chyběly
informace o rase; 10,3 % pacientů bylo identifikováno jako Hispánci nebo Latinoameričané. Všichni pacienti byli bez inhibitorů (78,4 % hemofilie A, 21,6 % hemofilie B).
Primárním cílem účinnosti studie bylo porovnat profylaxi marstacimabem během fáze aktivní léčby s rutinní profylaktickou terapií koagulačními faktory v observační fázi, měřeno podle ABR léčených krvácení. Mezi další klíčové cíle účinnosti studie patřilo hodnocení profylaxe marstacimabem ve srovnání s rutinní profylaktickou terapií koagulačními faktory, měřeno výskytem spontánního krvácení, krvácení do kloubu, krvácení do cílového kloubu a celkového krvácení, a také hodnocením kvality života související se zdravím pacientů (health-related quality of life, HRQoL).
Tabulka 2 ukazuje výsledky účinnosti profylaxe marstacimabem ve srovnání s rutinní profylaktickou léčbou koagulačními faktory. Marstacimab prokázal noninferioritu a statistickou superioritu ve srovnání s rutinní profylaktickou léčbou koagulačními faktory, měřeno podle ABR léčených krvácení.
Tabulka 2. Srovnání ABR při profylaxi přípravkem Hympavzi oproti předchozí rutinní profylaxi koagulačními faktory u pacientů ve věku ≥ 12 let bez inhibitorů faktoru VIII nebo faktoru IX
| Cílové parametry v pořadí hierarchie testování | Rutinní profylaxe koagulačními faktory během 6měsíční OP(n = 83) | Profylaxe přípravkem Hympavzi během 12měsíční ATP(n = 83) |
| Léčená krvácení (primární) | ||
| ABR, založené na modelu (95% CI) | 7,90 (5,14; 10,66) | 5,09 (3,40; 6,78) |
| Rozdíl oproti RP (95% CI) | −2,81 (−5,42; −0,20)p-hodnota = 0,0349* | |
| Pacienti s 0 krváceními, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Spontánní krvácení, léčená | ||
| ABR, založené na modelu (95% CI) | 5,89 (3,57; 8,22) | 3,78 (2,25; 5,31) |
| Rozdíl oproti RP (95% CI) | −2,11 (−4,26; 0,03)Noninferiorita* | |
| Krvácení do kloubu, léčená | ||
| ABR, založené na modelu (95% CI) | 5,69 (3,36; 8,02) | 4,13 (2,59; 5,67) |
| Rozdíl oproti RP (95% CI) | −1,55 (−3,73; 0,62)Noninferiorita* | |
| Celková krvácení, léčená a neléčená | ||
| ABR, založené na modelu (95% CI) | 8,90 (6,02; 11,77) | 5,98 (4,14; 7,82) |
| Rozdíl oproti RP (95% CI) | −2,91 (−5,66; −0,17)Noninferiorita* | |
| Krvácení do cílového kloubu, léčená | ||
| ABR, založené na modelu (95% CI) | 3,37 (1,60; 5,15) | 2,51 (1,26; 3,76) |
| Rozdíl oproti RP (95% CI) | −0,87 (−2,42; 0,69)Noninferiorita* | |
*Kritérium splněno (noninferiorita/p-hodnota, pokud je splněna superiorita)
-
Kritérium noninferiority specifikované protokolem (horní hranice 95% CI pro rozdíl) bylo 2,5 pro léčená krvácení, spontánní krvácení, krvácení, krvácení do kloubu; 1,2 pro krvácení do cílového kloubu; 2,9 pro celkové krvácení. Pokud bylo kritérium noninferiority splněno, následně byla testována a stanovena superiorita, pokud interval spolehlivosti vylučoval nulu.
-
p-hodnota je pro testování superiority.
-
Odhadovaný průměr, rozdíl a intervaly spolehlivosti (CI) pro ABR pocházejí z modelu negativně binomické regrese.
-
Definice krvácení upravené na základě kritérií Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).
-
Léčená krvácení = krvácení léčené FVIII nebo FIX
-
Celková krvácení = krvácení léčená a neléčená FVIII nebo FIX
-
ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; OP = observační fáze; ATP = fáze aktivní léčby; RP = rutinní profylaxe
Průběžná analýza studie B7841007 (kohorta bez inhibitorů)
V OLE pivotní studie fáze 3 byl 107 pacientům podáván marstacimab v dávkách stanovených během účasti ve studii B7841005 (tj. 150 mg nebo 300 mg subkutánně jednou týdně) po dobu dalších
43 měsíců (průměrně 31 měsíců), kde marstacimab prokazoval, že si zachovává dlouhodobou účinnost.
Pro hodnocení profylaxe marstacimabem v průběhu času byly provedeny deskriptivní analýzy. Průměr založený na modelu a další deskriptivní souhrny pro ABR léčeného krvácení jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. ABR s profylaxí přípravkem Hympavzi v průběhu času u pacientů ve věku
≥ 12 let bez inhibitorů faktoru VIII nebo faktoru IX
Cílový parametr Časový interval během studie OLE B7841007* Rok 1(n = 107) Rok 2(n = 103) Rok ≥ 3(n = 96) Celkem(n = 107) Léčená krvácení Průměr ABR (95% CI) 3,17(2,32; 4,32) 2,53(1,87; 3,43) 1,81(1,31; 2,52) 2,95(2,21; 3,94) Medián ABR(IQR) 1,00(0,00; 5,00) 1,00(0,00; 3,00) 0,00(0,00; 2,66) 0,94(0,35; 4,40) *Pacientům byl podáván marstacimab až dalších 43 měsíců (průměrně 31 měsíců) během studie B7841007. Rok 1: den 1 až den 365; rok 2: den 366 až den 730; rok ≥ 3: den 731 až do uzávěrky dat ve 43. měsíci
-
Odhadovaný průměr a intervaly spolehlivosti (CI) pro ABR pocházejí z modelu negativně binomické regrese.
-
Medián a mezikvartilní rozsah (interquartile range, IQR), 25. percentil až 75. percentil pro ABR pochází z deskriptivního souhrnu.
-
ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilní rozsah; n = počet pacientů, kteří přispěli daty pro analýzy v každém časovém intervalu
Klinické studie u dospělých a dospívajících pacientů s hemofilií A s inhibitory FVIII nebo s hemofilií B s inhibitory FIX
Pacienti (ve věku ≥ 12 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg) s hemofilií A s inhibitory a s hemofilií B s inhibitory (studie B7841005)
Pivotní studie fáze 3 byla jednosměrná, zkřížená, otevřená, multicentrická studie, která zahrnovala kohortu s inhibitory zahrnující 51 dospělých a dospívajících mužů (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností ≥ 35 kg) s těžkou hemofilií A s inhibitory FVIII nebo těžkou hemofilií B s inhibitory FIX, kterým byla dříve podávána léčba podle potřeby (on demand léčba) (n = 48) nebo profylaktická
(n = 3) léčba bypassovými přípravky (rFVIIa nebo aPCC). Všichni pacienti měli v anamnéze zdokumentované inhibitory. Pacienti s dřívější nebo současnou léčbou nebo anamnézou onemocnění koronárních tepen, žilní nebo arteriální trombózy nebo ischemického onemocnění byli ze studie vyloučeni.
Po 6měsíční observační fázi byla pacientům podána úvodní nasycovací dávka 300 mg marstacimabu, po které následovalo podávání udržovací dávky 150 mg marstacimabu jednou týdně po dobu
12 měsíců. Zvýšení dávky na 300 mg marstacimabu jednou týdně bylo povoleno po 6 měsících
u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg, u kterých došlo ke 2 nebo více průlomovým krvácením. Čtyři (7,8 %) z 51 pacientů, kterým byl podáván marstacimab po dobu alespoň 6 měsíců, podstoupili zvýšení udržovací dávky.
Primárním cílem účinnosti studie bylo porovnat profylaxi marstacimabem během fáze aktivní léčby
s on demand léčbou bypassovým přípravkem v observační fázi, měřeno podle ABR léčených krvácení. Mezi další klíčové cíle účinnosti studie patřilo hodnocení profylaxe marstacimabem ve srovnání s on demand léčbou bypassovým přípravkem, měřeno výskytem spontánního krvácení, krvácení do kloubu, krvácení do cílového kloubu a celkového krvácení, a také hodnocením kvality života související se zdravím pacientů (health-related quality of life, HRQoL).
Mezi 51 pacienty léčenými marstacimabem (78,4 % hemofilie A, 21,6 % hemofilie B) byl průměrný věk 27,7 let (min. 12, max. 75); 25,5 % pacientů bylo ve věku 12 až < 18 let, 74,5 % bylo ≥ 18 let, 100 % pacientů byli muži. V této kohortě s inhibitory 29,4 % pacientů byli běloši, 54,9 % byli Asijci, 15,7 % byli černoši nebo Afroameričané a 2,0 % pacientů bylo identifikováno jako Hispánci nebo Latinoameričané.
Z 51 pacientů, kterým byla podána dávka, 48 pacientů dříve dostávalo on demand léčbu bypassovými přípravky před přechodem na léčbu marstacimabem a údaje těchto 48 pacientů byly použity pro primární analýzu účinnosti. Tato populace byla charakterizována závažným krvácivým fenotypem.
Průměrné ABR pro léčená krvácení činilo 19,78 během observační fáze před přechodem na profylaxi marstacimabem jednou týdně. Ze 48 pacientů mělo 70,8 % pacientů při vstupu do studie jeden nebo více cílových kloubů a 25,0 % mělo při vstupu do studie 3 nebo více cílových kloubů.
Tabulka 4 ukazuje výsledky účinnosti profylaxe marstacimabem ve srovnání s on demand léčbou bypassovým přípravkem. Profylaxe marstacimabem prokázala superioritu ve srovnání s on demand léčbou bypassovým přípravkem ve výskytu léčených krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu, celkových krvácení a krvácení do cílového kloubu.
Tabulka 4. Srovnání ABR při profylaxi přípravkem Hympavzi oproti on demand léčbě bypassovým přípravkem u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitory faktoru VIII nebo faktoru IX
Cílové parametry v pořadí hierarchie testování On demand léčba bypassovým přípravkem během 6měsíční OP(n = 48) Profylaxe přípravkem Hympavzi během 12měsíční ATP(n = 48) Léčená krvácení (primární) ABR, založené na modelu (95% CI) 19,78 (16,12; 24,27) 1,39 (0,85; 2,29) Poměr oproti OD (95% CI) 0,070 (0,042; 0,118) p-hodnota < 0,0001 Účastníci s 0 krváceními, n (%) 1 (2,1) 26 (54,2) Spontánní krvácení, léčená ABR, založené na modelu (95% CI) 15,27 (12,07; 19,31) 0,87 (0,53; 1,43) Poměr oproti OD (95% CI) 0,057 (0,035; 0,092) p-hodnota < 0,0001 Krvácení do kloubu, léčená ABR, založené na modelu (95% CI) 15,15 (11,87; 19,34) 1,10 (0,59; 2,04) Poměr oproti OD (95% CI) 0,072 (0,038; 0,138) p-hodnota < 0,0001 Celková krvácení, léčená a neléčená ABR, založené na modelu (95% CI) 27,29 (22,54; 33,03) 4,36 (2,65; 7,18) Poměr oproti OD (95% CI) 0,160 (0,102; 0,249) p-hodnota < 0,0001 Krvácení do cílového kloubu, léčená ABR, založené na modelu (95% CI) 6,30 (4,32; 9,20) 0,79 (0,36; 1,74) Poměr oproti OD (95% CI) 0,126 (0,062; 0,256) p-hodnota 0,0001 -
Oboustranná p-hodnota pro nulovou hypotézu, že poměr = 0,5.
-
Odhadovaný průměr, poměr a intervaly spolehlivosti (CI) pro ABR pocházejí z modelu negativně binomické regrese.
-
Definice krvácení upravené na základě kritérií ISTH.
-
Léčená krvácení = krvácení léčená bypassovým přípravkem
-
Celková krvácení = krvácení léčená i neléčená bypassovým přípravkem
-
ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; OD = podle potřeby (on demand); OP = observační fáze; ATP = fáze aktivní léčby
Průběžná analýza studie B7841007 (kohorta s inhibitory)
V OLE pivotní studie fáze 3 byl 47 pacientům podáván marstacimab v dávkách stanovených během účasti ve studii B7841005 (tj. 150 mg nebo 300 mg subkutánně jednou týdně) po dobu až dalších 41 měsíců (průměrně 19 měsíců), kde marstacimab prokazoval, že si zachovává dlouhodobou účinnost.
Pro hodnocení profylaxe marstacimabem v průběhu času byly provedeny deskriptivní analýzy. Průměr založený na modelu a další deskriptivní souhrny pro ABR léčeného krvácení jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5. ABR s profylaxí přípravkem Hympavzi v průběhu času u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitory faktoru VIII nebo faktoru IX
Cílový parametr Časový interval během studie OLE B7841007* Rok 1(n = 47) Rok 2(n = 32) Rok ≥ 3(n = 14) Celkem(n = 47) Léčená krvácení Průměr ABR (95% CI) 1,20(0,72; 2,02) 1,16(0,49; 2,76) 0,42(0,16; 1,13) 1,19(0,72; 1,95) Medián ABR(IQR) 0,00(0,00; 2,00) 0,00(0,00; 1,21) 0,00(0,00; 0,94) 0,00(0,00; 1,18) *Pacientům byl podáván marstacimab až dalších 41 měsíců (průměrně 19 měsíců) během studie B7841007. Rok 1: den 1 až den 365; rok 2: den 366 až den 730; rok ≥ 3: den 731 až do uzávěrky dat ve 41. měsíci
-
Odhadovaný průměr a intervaly spolehlivosti (CI) pro ABR pocházejí z modelu negativně binomické regrese.
-
Medián a mezikvartilní rozsah (interquartile range, IQR), 25. percentil až 75. percentil pro ABR pochází z deskriptivního souhrnu.
-
ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilní rozsah; n = počet pacientů, kteří přispěli daty pro analýzy v každém časovém intervalu
Imunogenita
Po nejméně 1 roce subkutánního podávání marstacimabu jednou týdně u pacientů s hemofilií s inhibitory i bez inhibitorů v souhrnných studiích B7841005/B7841007 se u 39 ze 167
(23,4 %) pacientů léčených marstacimabem s hodnocením protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) vyvinuly ADA. Výskyt činil 25,2 % (34/135) u dospělých, 15,6 % (5/32) u dospívajících, 23,5 % (12/51) u pacientů s inhibitory a 23,3 % (27/116) u pacientů bez inhibitorů. ADA byly přechodné u 67 % (26/39) a přetrvávající u 31 % (12/39) ADA-pozitivních pacientů. Titry ADA vymizely do konce studie u 38/39 (97 %) pacientů.
Neutralizační protilátky (neutralizing antibodies, NAb) se během studie vyvinuly u 8/167 (4,8 %; 6/116 pacientů bez inhibitorů a 2/51 pacientů s inhibitory) pacientů léčených marstacimabem s hodnocením ADA. NAb byly přechodné u většiny (87,5 %) pacientů
a žádný pacient nebyl na konci studie pozitivní na přítomnost NAb. Ačkoli u ADA-pozitivních pacientů byly hlášeny mírně nižší průměrné koncentrace marstacimabu (přibližně o 10 % až 36 % nižší) ve srovnání s ADA-negativními pacienty, koncentrace se mezi těmito 2 skupinami z velké části překrývaly a nebyl identifikován žádný klinicky významný účinek ADA, včetně NAb, na bezpečnost nebo účinnost marstacimabu po dobu léčby 12 měsíců.
Celkově byl bezpečnostní profil marstacimabu podobný mezi pacienty s ADA (včetně NAb) a pacienty bez nich.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Hympavzi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě vrozené hemofilie A a vrozené hemofilie B.
Farmakokinetika marstacimabu byla stanovena pomocí nekompartmentální analýzy u zdravých účastníků a pacientů s hemofilií A a B s inhibitory a bez nich a také pomocí populační farmakokinetické analýzy na databázi složené z 287 účastníků (224 pacientů s hemofilií s inhibitory a bez nich a 63 zdravých účastníků), kterým byla jednou týdně podávána subkutánní (30 mg až
450 mg) nebo intravenózní (150 mg a 440 mg) dávka marstacimabu.
Marstacimab vykazoval nelineární farmakokinetiku se systémovou expozicí marstacimabu, měřeno pomocí AUC a Cmax, rostoucí více než úměrně dávce. Toto nelineární farmakokinetické chování je způsobeno dispozicí léku zprostředkované cílovou strukturou (target-mediated drug disposition; TMDD) a koncentračně závislou nelineární eliminací marstacimabu, ke které dochází, když se marstacimab naváže na endoteliální TFPI.
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici marstacimabu mezi účastníky s hemofilií s inhibitory a bez inhibitorů.
Průměrný poměr akumulace v ustáleném stavu pro marstacimab byl přibližně 4 až 5 ve vztahu
k expozici první dávky po subkutánním dávkování 150 mg a 300 mg jednou týdně. Očekává se, že koncentrací v ustáleném stavu marstacimabu bude dosaženo přibližně za 60 dní, tj. 8. nebo
-
subkutánní dávkou při podávání jednou týdně. Pro marstacimab 150 mg podávaný subkutánně jednou týdně jsou populační odhady průměrné Cmax,ss, Cmin,ss, a Cavg,ss pro dospělé a dospívající uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Plazmatické koncentrace marstacimabu u pacientů s hemofilií A a B s inhibitory
a bez nich v ustáleném stavu po subkutánním podání 150 mg marstacimabu jednou týdně (s nasycovací subkutánní dávkou 300 mg)
Parametr Dospělí bez inhibitorů Dospělís inhibitory Dospívající bez inhibitorů Dospívající s inhibitory Cmin,ss (ng/ml) 13 200 (95,5 %) 16 100 (77,9 %) 30 100 (74,5 %) 35 500 (69,0 %) Cmax,ss (ng/ml) 17 700 (79,6 %) 21 900 (67,7 %) 37 300 (65,9 %) 44 700 (63,5 %) Cavg,ss (ng/ml) 16 100 (84,3 %) 19 800 (70,3 %) 34 800 (68,7 %) 41 400 (65,2 %) -
Data jsou prezentována jako aritmetický průměr (% CV).
-
Cmin,ss = minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu; Cmax,ss = maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu; Cavg,ss = průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu
-
Absorpce
Po opakovaném subkutánním podání marstacimabu pacientům s hemofilií se medián Tmax pohyboval od 23 do 59 hodin. Biologická dostupnost marstacimabu po subkutánním podání byla odhadnuta na přibližně 71 % populačním farmakokinetickým modelováním. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v biologické dostupnosti marstacimabu mezi paží, stehnem a břichem.
Distribuce
Distribuční objem marstacimabu v ustáleném stavu u pacientů s hemofilií byl 6,0 l na základě populační farmakokinetické analýzy. Tato omezená extravaskulární distribuce naznačuje, že marstacimab je omezen na intravaskulární prostor.
Biotransformace
Studie metabolismu nebyly s marstacimabem provedeny. Podobně jako u jiných terapeutických proteinů s molekulovou hmotností nad hranicí glomerulární filtrace se očekává, že marstacimab podstoupí proteolytický katabolismus a clearance zprostředkovanou receptory. Kromě toho se na základě cílově zprostředkované farmakokinetiky (TMDD) předpokládá, že marstacimab je eliminován také prostřednictvím vazby na svůj cílový protein, tedy tvorbou komplexu marstacimab/TFPI.
Eliminace
Studie exkrece nebyly s marstacimabem provedeny. Na základě molekulové hmotnosti se očekává, že marstacimab podléhá katabolické degradaci a není eliminován renální cestou. Marstacimab je eliminován lineárním a nelineárním mechanismem. Po opakovaném subkutánním podání a na základě populační PK analýzy byla lineární clearance marstacimabu přibližně 0,017 l/hod. Na základě populační farmakokinetické analýzy se očekává, že 90 % marstacimabu bude eliminováno do konce přibližně 1 měsíce po poslední dávce (medián doby, za kterou je eliminováno 50 % léčivé látky, je přibližně 7 až 11 dní).
Zvláštní populace
Tělesná hmotnost, věková skupina, rasa a typ hemofilie
Přestože tělesná hmotnost byla důležitou proměnnou pro popis farmakokinetiky marstacimabu, není nutná žádná úprava dávkování s ohledem na tělesnou hmotnost u pacientů s hmotností ≥ 35 kg.
Expozice marstacimabu (geometrický průměr AUC, Cmax a Cmin v ustáleném stavu) byly 2,6- až 3,2krát vyšší u dospívajících ve srovnání s dospělými pacienty s hemofilií; většinu těchto rozdílů v expozicích však vysvětluje tělesná hmotnost. Tyto rozdíly ve PK se nepromítly do klinicky
relevantního rozdílu v hladinách farmakodynamického markeru trombinu mezi těmito 2 skupinami.
Nebylo zjištěno, že by vliv typu hemofilie na farmakokinetiku marstacimabu byl v populaci pacientů klinicky významný.
Rasa (asijská vs. neasijská) nebyla po úpravě na tělesnou hmotnost identifikována jako proměnná ovlivňující farmakokinetiku marstacimabu. Lineární clearance marstacimabu upravená podle tělesné hmotnosti byla o 26 % vyšší u asijských účastníků ve srovnání s neasijskými účastníky. Tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní. K vyhodnocení potenciálních rozdílů v expozici marstacimabu u jiných ras nebo etnických skupin nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Klinické studie s marstacimabem nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda existují rozdíly v expozici ve srovnání s mladšími pacienty.
Porucha funkce ledvin
Renální clearance není považována za důležitou pro eliminaci mAb z důvodu jejich velké velikosti a neefektivní filtrace přes glomerulus. Nebyly provedeny klinické studie, které by hodnotily účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku marstacimabu.
Všichni pacienti s hemofilií A a B v populační farmakokinetické analýze měli normální funkci ledvin (n = 198; eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) nebo lehkou poruchu funkce ledvin (n = 25; eGFR 60 až
89 ml/min/1,73 m2). Lehká porucha funkce ledvin neovlivnila farmakokinetiku marstacimabu. Nejsou k dispozici žádné údaje o použití marstacimabu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin.
Marstacimab je monoklonální protilátka a je odstraňován spíše katabolismem než renální exkrecí a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla nutná změna dávky.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny klinické studie, které by hodnotily účinek poruchy funkce jater na PK marstacimabu, protože se to obecně nepovažuje za klinicky relevantní pro mAb.
Všichni pacienti s hemofilií A a B v klinických studiích měli normální funkci jater (n = 204; celkový bilirubin a AST ≤ ULN) nebo lehkou poruchu funkce jater (n = 20; celkový bilirubin > 1 × až
≤ 1,5 × ULN). Lehká porucha funkce jater neovlivnila farmakokinetiku marstacimabu. Nejsou
k dispozici žádné údaje o použití marstacimabu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.
Marstacimab je monoklonální protilátka, která je eliminována katabolickou degradací, nikoli jaterním metabolismem, a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná změna dávky.
Farmaceutické údaje - HYMPAVZI 150MG
Dinatrium-edetát Histidin
Histidin-hydrochlorid Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Léčivý přípravek může být vyjmut z chladničky a uchováván v původní krabičce jednorázově po dobu maximálně 7 dní při pokojové teplotě (do 30 °C). Léčivý přípravek se nesmí vracet do chladničky.
Před koncem této doby uchovávání při pokojové teplotě musí být léčivý přípravek použit nebo zlikvidován.
Hympavzi 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna krabička obsahuje jednu jednodávkovou předplněnou injekční stříkačku (sklo třídy I) s pístovou zátkou (chlorbutylový elastomer) a jehlu z nerezové oceli o velikosti 27 gauge, ½ palce opatřenou krytem jehly (termoplastický elastomer).
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 1 ml injekčního roztoku. Hympavzi 150 mg injekční roztok v předplněném peru
Hympavzi 150 mg injekční roztok v předplněném peru je dostupný v balení obsahujícím jedno jednodávkové předplněné pero a ve vícedávkovém balení obsahujícím čtyři jednodávková předplněná pera (čtyři balení s jedním perem).
Injekční stříkačka uvnitř pera je vyrobena ze skla třídy I s pístovou zátkou (chlorbutylový elastomer) a jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge, ½ palce opatřenou krytem jehly (termoplastický elastomer).
Jedno předplněné pero obsahuje 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Pro pohodlnější podání injekce nechte léčivý přípravek ohřát na pokojovou teplotu v krabičce chráněné před přímým slunečním zářením po dobu asi 15 až 30 minut.
Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Přípravek Hympavzi je čirý a bezbarvý až světle žlutý roztok. Nepoužívejte, pokud je léčivý přípravek zakalený, tmavě žlutý nebo obsahuje vločky nebo částice.
Úplné pokyny ohledně přípravy a podávání léčivého přípravku jsou uvedeny v příbalové informaci a v
„Návodu k použití“.
Přípravek Hympavzi neobsahuje konzervační látky; proto má být nepoužitý obsah zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.