TECVAYLI 10MG/ML Injekční roztok

Přípravek TECVAYLI je indikován

• v kombinaci s daratumumabem k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně jednu předchozí terapii.

• v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně tři předchozí terapie zahrnující imunomodulační látku, inhibitor proteazomu a protilátku proti CD38, a při poslední terapii vykázali progresi onemocnění.

Léčbu přípravkem TECVAYLI mají zahajovat a mají na ni dohlížet lékaři se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu.

Přípravek TECVAYLI se má podávat ve zdravotnickém zařízení s odpovídajícím způsobem proškolenými zdravotnickými pracovníky a příslušným lékařským vybavením, aby bylo možno zvládnout závažné reakce, včetně syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) (viz bod 4.4).

Dávkování

Před každou dávkou přípravku TECVAYLI podávaném v postupném (step-up) dávkovacím schématu je třeba podat premedikační léčivé přípravky (viz níže).

Přípravek TECVAYLI v step-up dávkovacím schématu se nemá podávat pacientům s aktivní infekcí (viz tabulka 4 a bod 4.4).

Léčba přípravkem TECVAYLI se má zahájit podle step-up dávkovacího schématu uvedeného

v tabulkách 1 a 2, aby se snížila incidence a závažnost syndromu z uvolnění cytokinů. Kvůli riziku syndromu z uvolnění cytokinů musí být pacienti poučeni, aby setrvali v blízkosti zdravotnického zařízení a mají být denně po dobu 48 hodin po podání všech dávek v rámci step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI sledováni na známky a příznaky tohoto syndromu (viz bod 4.4).

Nedodržení doporučených dávek nebo dávkovacího schématu při zahajování léčby nebo při opětovném zahájení léčby po zpožděních dávky může vést ke zvýšené frekvenci a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s mechanismem účinku, zejména syndromu z uvolnění cytokinů (viz bod 4.4).

Doporučené dávkovací schéma při kombinované léčbě s daratumumabem

Dávkovací schéma přípravku TECVAYLI v tabulce 1 je určeno pro kombinovanou léčbu s daratumumabem.

Tabulka 1: Dávkovací schéma přípravku TECVAYLI pro kombinovanou léčbu s daratumumabem

1. Přípravek TECVAYLI se při první terapeutické dávce musí podat nejméně 3 hodiny po daratumumabu a poté se přípravek TECVAYLI musí podávat nejméně 15 minut po daratumumabu.

2. Dávka je založena na skutečné tělesné hmotnosti a musí se podávat subkutánně.

3. Doporučení týkající se opětovného zahájení léčby přípravkem TECVAYLI po zpožděních dávky - viz tabulka 3.

4. 1. step-up dávka se musí podat 20 nebo více hodin po daratumumabu.

5. 2. step-up dávka může být podána dva až sedm dní po 1. step-up dávce.

6. První terapeutickou dávku lze podat 2 až 7 dní po 2. step-up dávce. Jde o první plnou terapeutickou dávku (1,5 mg/kg).

7. Mezi terapeutickými dávkami 1,5 mg/kg dodržujte minimálně 5denní interval.

8. Mezi terapeutickými dávkami 3 mg/kg dodržujte minimálně 12denní interval.

Pokyny k dávkování a podávání daratumumabu jsou uvedeny v bodě 5.1. Dále se řiďte souhrnem údajů o přípravku pro daratumumab ve formě injekčního roztoku k subkutánnímu podání používaný v monoterapii. Výjimkou je, že po ukončení step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI se nemá podávat premedikace daxamethasonem (nebo jeho ekvivalentem).

Doporučené dávkovací schéma při monoterapii

Doporučené dávkovací schéma přípravku TECVAYLI je uvedeno v tabulce 2. Doporučené dávky přípravku TECVAYLI jsou 1,5 mg/kg subkutánní injekcí (s.c.) každý týden, jimž předcházejí step-up dávky 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg. U pacientů, kteří dosáhli úplné nebo lepší léčebné odpovědi po dobu nejméně 6 měsíců, lze zvážit sníženou frekvenci dávkování 1,5 mg/kg subkutánně každé dva týdny (viz bod 5.1).

Tabulka 2: Dávkovací schéma přípravku TECVAYLI při monoterapii

1. Dávka je založena na skutečné tělesné hmotnosti a musí se podat subkutánně.

2. Doporučení týkající se opětovného zahájení léčby přípravkem TECVAYLI po zpožděních dávky - viz tabulka 3.

3. 2. step-up dávka může být podána dva až sedm dní po 1. step-up dávce.

4. První terapeutická dávka může být podána dva až sedm dní po 2. step-up dávce. Jedná se o první plnou terapeutickou dávku (1,5 mg/kg).

5. Mezi terapeutickými dávkami podávanými jednou týdně dodržujte minimálně pětidenní interval.

K určení dávkování na základě předem stanovených rozmezí tělesné hmotnosti viz tabulky 11, 12, 13 a 14 (viz bod 6.6).

Délka léčby

Pacienti se mají léčit přípravkem TECVAYLI do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Premedikační léčivé přípravky

V rámci step-up schématu podávání přípravku TECVAYLI (viz tabulky 1 a 2) se 1 až 3 hodiny před každou dávkou musí podat následující premedikační léčivé přípravky, aby se snížilo riziko syndromu z uvolnění cytokinů (viz body 4.4 a 4.8).

• kortikosteroid (perorální nebo intravenózní dexamethason v dávce 16 mg)

• antihistaminikum (perorální nebo intravenózní difenhydramin v dávce 50 mg nebo jeho ekvivalent)

• antipyretika (perorální nebo intravenózní paracetamol v dávce 650 až 1 000 mg nebo jeho ekvivalent)

  Podání premedikačních léčivých přípravků může být také potřeba před podáním následujících dávek přípravku TECVAYLI u těchto pacientů:

• pacienti, kteří opakují dávky v rámci step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI v důsledku zpožděných dávek (tabulka 3) nebo

• pacienti, kteří po předchozí dávce měli syndrom z uvolnění cytokinů (tabulka 4).

  Profylaktická léčba

  Profylaktická léčba infekcí je popsána v bodě 4.4.

  Opětovné nasazení přípravku TECVAYLI po zpoždění dávky

  Pokud dojde ke zpoždění dávky přípravku TECVAYLI, je třeba léčbu opětovně zahájit podle doporučení uvedených v tabulce 3 a přípravek TECVAYLI znovu nasadit podle dávkovacího schématu (viz tabulky 1 a 2). Premedikační léčivé přípravky se mají podávat podle údajů v tabulce 3.

  Tabulka 3: Doporučení ohledně opětovného zahájení léčby přípravkem TECVAYLI po zpoždění dávky

  Poslední podaná dávka	Délka zpoždění od poslední podané dávky	Kroky
  1. step-up dávka	Více než 1 týden(> 7 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma přípravkuTECVAYLI na 1. step-up dávce (0,06 mg/kg)a.
  2. step-up dávka	Více než 1 týden až méně neborovno 4 týdnům (8 dní až≤ 28 dní)	Opakujte 2. step-up dávku (0,3 mg/kg)a a pokračujte v step-up dávkovacím schématu přípravku TECVAYLI.
  	Více než 4 týdny (> 28 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma přípravku TECVAYLI na 1. step-up dávce (0,06 mg/kg)a.
  Jakákoli terapeutická dávka	Více než 1 týden až méně neborovno 9 týdnům (8 dní až≤ 63 dní)	Pokračujte v podávání přípravku TECVAYLI poslední terapeutickou dávkou a podle schématu.
  	Více než 9 týdnů až méně neborovno 16 týdnům (64 dní až ≤ 112 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma přípravku TECVAYLI na 2. step-up dávce (0,3 mg/kg)a.
  	Více než 16 týdnů (> 112 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma přípravku TECVAYLI na 1. step-up dávce (0,06 mg/kg)a.

  a Před dávkou přípravku TECVAYLI je třeba podat premedikační léčivé přípravky.

  Úpravy dávky

  Léčba přípravkem TECVAYLI se má zahajovat podle step-up dávkovacího schématu uvedeného v tabulkách 1 a 2.

  Monoterapie: Snížení dávky přípravku TECVAYLI se nedoporučuje.

  Kombinovaná terapie: Snížení dávky přípravku TECVAYLI během step-up podávání a první terapeutické dávky 1,5 mg/kg se nedoporučuje. Doporučení ke zvládání toxicit při následujícím terapeutickém dávkování jsou popsána v bodě 4.4.

  Informace o úpravách dávky daratumumabu naleznete v souhrn údajů o přípravku pro daratumumab ve formě injekčního roztoku k subkutánnímu podání.

  Zpoždění dávek mohou být vyžadována s cílem zvládnout toxicity související s přípravkem TECVAYLI (viz bod 4.4). Doporučení ohledně opětovného nasazení přípravku TECVAYLI po zpoždění dávky jsou uvedena v tabulce 3.

  Doporučené kroky po nežádoucích účincích po podání přípravku TECVAYLI jsou uvedeny v tabulce 4.

  Tabulka 4: Doporučené kroky po nežádoucích účincích po podání přípravku TECVAYLI

  Nežádoucí účinky	Stupeň	Kroky
  Syndrom z uvolnění cytokinůa (vizbod 4.4)	Stupeň 1
  	Stupeň 2Stupeň 3 (trvání: méně než 48 hodin)s Venturiho tryskou
  	Stupeň 3 (recidivující nebo trvající více než 48 hodin)s Venturiho tryskou.Stupeň 4pressure [BiPAP], intubace a mechanická ventilace).

  • Teplota ≥ 38 °C^b

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud nežádoucí účinek nevymizí.

  • Léčba syndromu z uvolnění cytokinů viz tabulka 5.

  • Teplota ≥ 38 °C^b buď:

    • s hypotenzí reagující na tekutiny a nevyžadující vasopresorika, nebo

    • s potřebou kyslíku podávaného s nízkým průtokem nosní kanylou^c nebo kyslíkovými brýlemi

  • Teplota ≥ 38 °C^b buď:

    • s hypotenzí vyžadující jeden vasopresor s vasopresinem nebo bez něj, nebo

    • s potřebou kyslíku podávaného s vysokým průtokem nosní kanylou^c, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou maskou nebo maskou

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud nežádoucí účinek nevymizí.

  • Léčba syndromu z uvolnění cytokinů viz tabulka 5.

  • Před další dávkou přípravku TECVAYLI podejte premedikační léčivé přípravky.

  • Pacienta po další dávce přípravku TECVAYLI každý den sledujte po dobu 48 hodin. Pacienty poučte, aby během každodenního sledování setrvávali v blízkosti zdravotnického zařízení.

  • Teplota ≥ 38 °C^b buď:

    • s hypotenzí vyžadující jeden vasopresor s vasopresinem nebo bez něj, nebo

    • s potřebou kyslíku podávaného s vysokým průtokem nosní kanylou^c, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou maskou nebo maskou

  • Teplota ≥ 38 °C^b buď:

    • s hypotenzí vyžadující více vasopresorik (kromě vasopresinu), nebo

    • s potřebou kyslíku podávaného pod tlakem (např. continuous positive airway pressure [CPAP], bilevel positive airway

  • Léčbu přípravkem TECVAYLI natrvalo ukončete.

  • Léčba syndromu z uvolnění cytokinů viz tabulka 5.

  Syndrom neurotoxicity souvisejícís imunitními efektorovými buňkami (immune effectorcell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)d (viz bod 4.4)	Stupeň 1	tabulka 6.
  	Stupeň 2Stupeň 3 (první výskyt)	zdravotnického zařízení.
  	Stupeň 3 (recidiva)Stupeň 4	tabulka 6.
  Infekce (viz bod 4.4)	Všechny stupně	aktivní infekce.

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud nežádoucí účinek nevymizí.

  • Léčba syndromu neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami viz

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud nežádoucí účinek nevymizí.

  • Léčba syndromu neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami viz tabulka 6.

  • Pacienta po další dávce přípravku TECVAYLI každý den sledujte po dobu 48 hodin. Pacienty poučte, aby během každodenního sledování setrvávali v blízkosti

  • Léčbu přípravkem TECVAYLI trvale ukončete.

  • Léčba syndromu neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami viz

  • Pacientům s aktivní infekcí v step-up dávkovacím schématu přípravek TECVAYLI nepodávejte. Step-up dávkovací schéma přípravku TECVAYLI může pokračovat po vymizení

  	Stupeň 3Stupeň 4	známky aktivní infekce.
  Hematologické toxicity (viz body 4.4 a 4.8)	Absolutní počty neutrofilů nižší než 0,5🞨109/l	počty neutrofilů nebudou 0,5🞨109/l nebo vyšší.
  	Febrilní neutropenie	nevymizí.
  	Hemoglobin nižší než 8 g/dl	nebo vyšší.
  	Monoterapie: Počty trombocytů nižší než 25 000/µlPočty trombocytů mezi 25 000/µl a 50 000/µl s krvácenímKombinovaná terapie: Počty trombocytů nižší než 50 000/µl	MonoterapieKombinovaná terapiežádné známky krvácení.
  Jiné nežádoucí účinky (viz bod 4.8)e	Stupeň 3Stupeň 4	stupeň 2 nebo nižší.

  • Následující terapeutické dávky přípravku TECVAYLI (tj. dávky podávané po step-up dávkovacím schématu přípravku) vysaďte, dokud nebudou přítomny žádné

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud absolutní

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud absolutní počty neutrofilů nebudou 1,0🞨10⁹/l nebo vyšší a horečka

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud hemoglobin nebude 8 g/dl

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud počty trombocytů nebudou 25 000/µl nebo vyšší a nebudou přítomny žádné známky krvácení.

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud počty trombocytů nebudou 50 000/µl nebo vyšší a nebudou přítomny

  • Přerušte podávání přípravku TECVAYLI, dokud se nežádoucí účinek nezlepší na

  1. Na základě klasifikace CRS American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et al 2019).

  2. Přisuzuje se CRS. Horečka nemusí být současně s hypotenzí nebo hypoxií vždy přítomna, protože může být maskována intervencemi, jako je podávání antipyretik nebo anticytokinové terapie (např. tocilizumab nebo kortikosteroidy).

  3. Kyslík podávaný s nízkým průtokem nosní kanylou znamená ≤ 6 l/min a kyslík podávaný s vysokým průtokem nosní kanylou znamená > 6 l/min.

  4. Na základě klasifikace ICANS ASTCT.

  5. Na základě National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Verze 4.03.

  Zvláštní populace

  Pediatrická populace

  U pediatrické populace nemá přípravek TECVAYLI při léčbě mnohočetného myelomu žádné relevantní použití.

  Starší osoby

  Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nedoporučuje (viz bod 5.2).

  Porucha funkce jater

  U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se úprava dávkování nedoporučuje (viz bod 5.2).

  Způsob podání

  Přípravek TECVAYLI je určen pouze k subkutánnímu podání.

  Ohledně pokynů k zacházení s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI se může objevit syndrom z uvolnění cytokinů, včetně život ohrožujících a fatálních reakcí.

Klinické známky a příznaky CRS mohou zahrnovat, výčet tím však není omezen, horečku, hypoxii, zimnici, hypotenzi, tachykardii, bolest hlavy a zvýšené jaterní enzymy. Potenciálně život ohrožující komplikace CRS mohou zahrnovat srdeční dysfunkci, syndrom dechové tísně dospělých, neurologickou toxicitu, selhání ledvin a/nebo jater a diseminovanou intravaskulární koagulaci.

Ke snížení rizika CRS je třeba léčbu přípravkem TECVAYLI zahajovat podle step-up dávkovacího schématu. Ke snížení rizika CRS se mají před každou dávkou přípravku TECVAYLI podávanou

v step-up dávkovacím schématu podat premedikační léčivé přípravky (kortikosteroidy, antihistaminikum a antipyretika) (viz bod 4.2).

Následující pacienti mají být poučeni, aby setrvávali v blízkosti zdravotnického zařízení, a mají být sledováni každý den po dobu 48 hodin:

• pokud pacient dostal jakoukoli dávku přípravku TECVAYLI v rámci step-up dávkovacího schématu (ohledně CRS).

• pokud pacient dostal přípravek TECVAYLI poté, co měl CRS stupně 2 nebo vyššího.

  Pacientům, u kterých se po předchozí dávce vyvine CRS, mají být před další dávkou přípravku TECVAYLI podány premedikační léčivé přípravky.

  Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví známky nebo příznaky CRS, vyhledali lékařskou pomoc. Při prvních známkách CRS mají být pacienti ihned vyšetřeni, zda není potřeba hospitalizace. Na základě závažnosti, jak je uvedeno v tabulce 5 níže, se má zavést podpůrná léčba, tocilizumab a/nebo kortikosteroidy. Použití myeloidních růstových faktorů, zejména faktoru stimulujícího kolonie granulocytů makrofágů, (GM-CSF), má potenciál příznaky CRS zhoršit, a je

  tedy třeba se jim při CRS vyhýbat. Léčba přípravkem TECVAYLI se má vysadit, dokud se CRS neupraví, jak je uvedeno v tabulce 4 (viz bod 4.2).

  Léčba syndromu z uvolnění cytokinů

  CRS se má identifikovat podle klinických projevů. Pacienty je třeba vyšetřit a léčit s ohledem na jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze.

  Při podezření na CRS se přípravek TECVAYLI má vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí (viz tabulka 4). CRS je třeba léčit podle doporučení v tabulce 5. Podle potřeby se má při CRS podávat podpůrná léčba (včetně antipyretik, intravenózních tekutin, vasopresorik, podpůrného kyslíku, atd., výčet tím není omezen). Je třeba zvážit laboratorní testování s cílem sledovat diseminovanou intravaskulární koagulaci, hematologické parametry i plicní, srdeční, renální a jaterní funkce.

  Tabulka 5: Doporučení k léčbě syndromu z uvolnění cytokinů tocilizumabem a kortikosteroidy

  Stupeňe	Projevující se příznaky	Tocilizumaba	Kortikosteroidyb
  Stupeň 1	Teplota ≥ 38 °Cc	Lze zvážit	Lze zvážit
  Stupeň 2	Teplota ≥ 38 °Cc buď:	Podávejte tocilizumabb v dávce 8 mg/kg intravenózně 1 hodinu(nepřesáhnout 800 mg).Podle potřeby opakujte podávání tocilizumabu každých 8 hodin, pokud není odpověď na intravenózní tekutiny nebo zvýšení dodávky kyslíku.Omezte na maximálně 3 dávky za 24 hodin; maximálně celkem4 dávky.	Pokud do 24 hodin od nasazení tocilizumabu nedojde ke zlepšení, podávejte dvakrát denně intravenózně methylprednisolonv dávce 1 mg/kg nebo dexamethason v dávce 10 mg intravenózněkaždých 6 hodin.V podávání kortikosteroidů pokračujte, dokud se příhoda neupraví na stupeň 1 nebo nižší, potévysazujte po dobu 3 dní.
  Stupeň 3	Teplota ≥ 38 °Cc buď:s vasopresinem nebo bez něj, nebo	Podávejte tocilizumab v dávce 8 mg/kg intravenózně 1 hodinu(nepřesáhnout 800 mg).Podle potřeby opakujte podávání tocilizumabu každých 8 hodin, pokud není odpověď na intravenózní tekutiny nebo zvýšení dodávky kyslíku.Omezte na maximálně 3 dávky za 24 hodin; maximálně celkem4 dávky.	Pokud nedojde ke zlepšení, podávejte dvakrát denně intravenózně methylprednisolonv dávce 1 mg/kg nebo dexamethason v dávce 10 mg intravenózněkaždých 6 hodin.V podávání kortikosteroidů pokračujte, dokud se příhoda neupraví na stupeň 1 nebo nižší, poté vysazujte po dobu 3 dní.

  • s hypotenzí reagující na tekutiny a nevyžadující vasopresorika, nebo

  • s potřebou kyslíku podávaného s nízkým průtokem nosní kanylou^d nebo kyslíkovými brýlemi

  • s hypotenzí vyžadující jeden vasopresor

  • s potřebou kyslíku podávaného s vysokým průtokem nosní kanylou^d, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou maskou nebo maskou s Venturiho tryskou

  Stupeň 4	Teplota ≥ 38 °Cc buď:	Podávejte tocilizumab v dávce 8 mg/kg intravenózně 1 hodinu(nepřesáhnout 800 mg).Podle potřeby opakujte podávání tocilizumabu každých 8 hodin, pokud není odpověď na intravenózní tekutiny nebo zvýšení dodávky kyslíku.	Postupujte jako výše nebo 3 dny podávejte intravenózně methylprednisolonv dávce 1 000 mg, podle rozhodnutí lékaře.Pokud nedojde ke zlepšení nebo se stav zhorší, zvolte jiná imunosupresivab.
  		Omezte na maximálně 3 dávky za 24 hodin; maximálně celkem4 dávky.

  • s hypotenzí vyžadující více vasopresorik (kromě vasopresinu), nebo

  • s potřebou kyslíku podávaného pod tlakem (např. continuous positive airway pressure [CPAP], bilevel positive airway pressure [BiPAP], intubace a mechanická ventilace)

  1. Podrobnosti naleznete v informacích o přípravku s obsahem tocilizumabu.

  2. Nereagující CRS se léčí podle pokynů zdravotnického zařízení.

  3. Přisuzuje se CRS. Horečka nemusí být současně s hypotenzí nebo hypoxií vždy přítomna, protože může být maskována intervencemi, jako je podávání antipyretik nebo anticytokinové terapie (např. tocilizumab nebo kortikosteroidy).

  4. Kyslík podávaný s nízkým průtokem nosní kanylou znamená ≤ 6 l/min a kyslík podávaný s vysokým průtokem nosní kanylou znamená > 6 l/min.

  5. Na základě klasifikace CRS ASTCT (Lee et al 2019).

     Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

     Po léčbě přípravkem TECVAYLI se vyskytl závažný, život ohrožující nebo fatální syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS).

     Pacienty je třeba během léčby sledovat s ohledem na známky nebo příznaky ICANS a bezodkladně léčit.

     Pacienty je nutno poučit, aby v případě výskytu známek nebo příznaků ICANS vyhledali lékařskou pomoc. Při prvních známkách ICANS mají být pacienti ihned vyšetřeni a léčeni podle závažnosti. Pacienti, u kterých se po předchozí dávce přípravku TECVAYLI vyvine ICANS stupně 2 nebo vyššího, nebo u kterých dojde k prvnímu výskytu ICANS stupně 3, musí být poučeni, aby setrvali v blízkosti zdravotnického zařízení, a mají u nich být denně po dobu 48 hodin sledovány známky a příznaky tohoto syndromu.

     Při ICANS se má léčba přípravkem TECVAYLI vysadit podle pokynů v tabulce 4 (viz bod 4.2).

     Kvůli potenciálu k ICANS je třeba pacienty poučit, aby během step-up dávkovacího schématu přípravku TECVYALI a 48 hodin po dokončení step-up dávkovacího schématu přípravku TECVYALI a v případě nového výskytu jakýchkoli neurologických příznaků neřídili ani neobsluhovali těžké stroje (viz bod 4.7).

     Léčba ICANS

     Při prvních známkách ICANS je třeba zvážit neurologické vyšetření. Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. Přípravek TECVAYLI se má vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí (viz tabulka 4). V případě závažných nebo život ohrožujících ICANS musí být poskytnuta intenzivní péče a podpůrná léčba. Obecná léčba ICANS se souběžným CRS nebo bez něj je shrnuta v tabulce 6.

     Tabulka 6: Pokyny k léčbě syndromu neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

     Stupeň	Projevující se příznakya	Souběžný CRS	Bez souběžného CRS
     Stupeň 1	Skóre ICE 7-9bnebo snížená úroveň vědomíc: probouzí se spontánně.	Léčba CRS podle tabulky 5.Sledujte neurologické příznaky a zvažte neurologické konzilium a vyšetření, je narozhodnutí lékaře.	Sledujte neurologické příznaky a zvažte neurologické konzilium a vyšetření, je na rozhodnutí lékaře.
     		K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam).
     Stupeň 2	Skóre ICE 3-6bnebo snížená úroveň vědomíc: probouzí se po oslovení.	K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 5. Pokud po nasazení tocilizumabu nedojde ke zlepšení, podávejte každých 6 hodin intravenóznědexamethasond v dávce 10 mg, pokud pacient již neužívá jiné kortikosteroidy. V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě nastupeň 1 nebo nižší, pak vysazujte.	Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethasond 10 mg.V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší, pak vysazujte.
     		K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Podle potřebyk dalšímu vyhodnocení stavu zvažte neurologickékonzilium a další specialisty.
     Stupeň 3	Skóre ICE 0-2bnebo snížená úroveň vědomíc: probouzí se pouze po taktilním stimulunebo epileptické záchvatyc, buď:	K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 5. Navíc s první dávkou tocilizumabu intravenózně podávejte dexamethasondv dávce 10 mg a dávku opakujte každých 6 hodin. V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší,pak vysazujte.	Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethasond v dávce 10 mg.V podávání dexamethasonu pokračujte, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo nižší, pakvysazujte.
     		K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Podle potřebyk dalšímu vyhodnocení stavu zvažte neurologické konzilium a další specialisty.
     	nebo zvýšený nitrolební tlak: fokální/lokální edémpři neurozobrazovacích metodách vyšetřeníc.

     • jakékoli klinické epileptické záchvaty, fokální nebo generalizované, které rychle vymizí, nebo

     • nekonvulzivní epileptické záchvaty na elektroencefalogramu (EEG), které vymizí po intervenci,

     Stupeň 4	Skóre ICE 0bnebo snížená úroveň vědomíc buď:	K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 5.Jako výše, případně zvažte, že se s první dávkou tocilizumabu intravenózně podá methylprednisolon v dávce1 000 mg za den, a v intravenózním podávání methylprednisolonu v dávce 1 000 mg za den pokračujte 2nebo více dní.	Jako výše, případně zvažte intravenózní podávání methylprednisolonuv dávce 1 000 mg za den po dobu 3 dní; pokud dojde ke zlepšení, postupujte podle pokynů výše.
     		K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Podle potřeby k dalšímu vyhodnocení stavu zvažte neurologické konzilium a další specialisty. Při zvýšeném nitrolebním tlaku/otoku mozku postupujte podle pokynů pro léčbu.
     	nebo motorické nálezyc:
     	nebo zvýšený nitrolební tlak/otok mozkuc se známkami/příznaky jako je:

     • pacienta nelze probudit nebo k probuzení potřebuje silné nebo opakované taktilní stimuly, nebo

     • stupor nebo kóma, nebo epileptické záchvaty^c, buď:

     • život ohrožující dlouhotrvající epileptický záchvat (> 5 min) nebo

     • repetitivní klinické nebo elektrické epileptické záchvaty bez návratu k normálu mezi nimi,

     • hluboká fokální motorická slabost, jako je hemiparéza nebo paraparéza,

     • difuzní otok mozku při zobrazovacích metodách vyšetření mozku nebo

     • decerebrační nebo dekortikační poloha nebo

     • obrna VI. hlavového nervu nebo

     • otok papily zrakového nervu nebo

     • Cushingova triáda.

     1. Léčba je determinována nejzávažnější příhodou, která se nedá přisoudit žádné jiné příčině.

     2. Pokud pacienta lze probudit a je možno u něj provést hodnocení encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE), vyhodnoťte: orientovanost (orientovanost ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body); pojmenovávání (pojmenujte 3 předměty (např. ukažte hodiny, pero, knoflík = 3 body); sledování pokynů (např.

        „Ukažte mi 2 prsty“ nebo „Zavřete oči a vyplázněte jazyk“ = 1 bod); psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod) a pozornost (odečítejte pozpátku po desíti ze 100 = 1 bod). Pokud pacienta nelze probudit a není možno u něj provést hodnocení ICE (ICANS stupně 4) = 0 bodů.

     3. Nelze přisoudit žádné jiné příčině.

     4. Všechny odkazy na podání dexamethasonu znamenají dexamethason nebo jeho ekvivalent.

     Infekce

     U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální infekce (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem TECVAYLI se objevily nové virové infekce nebo došlo k reaktivaci virových infekcí.

     Před léčbou a během léčby přípravkem TECVAYLI je nutno pacienty sledovat s ohledem na známky a příznaky infekce a příslušně je léčit. Podle pokynů pracoviště je nutno přijmout preventivní opatření proti vzniku infekce (včetně očkování) a podávat antimikrobiální látky (např. prevence pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii), včetně antibiotické nebo antivirové (např. prevence reaktivace herpes zoster) profylaxe. Míra výskytu infekcí je vyšší během prvních měsíců léčby přípravkem TECVAYLI a v průběhu času se snižuje.

     Přípravek TECVAYLI v step-up dávkovacím schématu se nesmí podávat pacientům s aktivní infekcí. Pokud jde o následné dávky, musí být přípravek TECVAYLI vysazen podle pokynů v tabulce 4 (viz bod 4.2).

     U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI byla také hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která může být fatální. Pacienty je třeba sledovat kvůli jakémukoli novému výskytu nebo změnám již existujících neurologických známek nebo příznaků. Pokud je podezření na PML, je nutno léčbu přípravkem TECVAYLI vysadit a zahájit příslušné diagnostické testy. Pokud se PML potvrdí, léčba přípravkem TECVAYLI musí být ukončena.

     Reaktivace viru hepatitidy B

     U pacientů léčených přípravky zaměřenými proti B lymfocytům může dojít k reaktivaci viru hepatitidy B, což v některých případech může vést k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

     Pacienti s prokázanou pozitivní sérologií HBV musí být během léčby přípravkem TECVAYLI a přinejmenším šest měsíců po jejím ukončení sledováni s ohledem na klinické a laboratorní známky reaktivace HBV.

     U pacientů, u kterých během léčby přípravkem TECVAYLI dojde k reaktivaci HBV, je nutno léčbu přípravkem TECVAYLI vysadit podle pokynů v tabulce 4 a nasadit léčbu podle pokynů platných na daném pracovišti (viz bod 4.2).

     Hypogamaglobulinemie

     U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8).

     Během léčby přípravkem TECVAYLI je nutno sledovat hladiny imunoglobulinů. Intravenózní nebo subkutánní terapie imunoglobulinem má být použita k udržení hladiny IgG v séru ≥ 400 mg/dl. Podle pokynů pracoviště je nutno přijmout preventivní opatření proti vzniku infekce, podávat antimikrobiální látky, včetně antibiotické nebo antivirové profylaxe.

     Vakcíny

     Imunitní odpověď na vakcíny může být během podávání přípravku TECVAYLI snížena.

     Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem TECVAYLI nebo po ní nebyla hodnocena. Vakcinace živými virovými vakcínami se nedoporučuje nejméně 4 týdny před zahájením léčby, během léčby a nejméně 4 týdny po skončení léčby.

     Neutropenie

     U pacientů, kteří dostávali přípravek TECVAYLI, byla hlášena neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

     Při zahájení léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz a je nutno tak činit pravidelně během ní. V souladu s pokyny daného pracoviště je nutno poskytovat podpůrnou péči.

     Pacienty s neutropenií je nutno sledovat s ohledem na známky infekce.

     Léčbu přípravkem TECVAYLI je nutno vysadit podle pokynů uvedených v tabulce 4 (viz bod 4.2). Vzplanutí nádoru (tumor flare)

     U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI bylo hlášeno vzplanutí nádoru (viz bod 4.8). Projevy zahrnovaly lokalizovanou bolest a příznaky komprese nervů a míchy v důsledku přechodného zvětšení nádoru. Nádorové vzplanutí neznamená selhání léčby ani nepředstavuje progresi nádoru. U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI se doporučuje sledovat a hodnotit vzplanutí nádoru a mají se léčit podle klinické indikace.

     Pomocné látky

     Sodík

     Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

     Polysorbát

     Tento léčivý přípravek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 20 v jednom ml, což odpovídá 1,2 mg ve 3ml injekční lahvičce nebo 0,68 mg v 1,7ml injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

S přípravkem TECVAYLI nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Počáteční uvolnění cytokinů spojené se začátkem léčby přípravkem TECVAYLI může suprimovat enzymy CYP450. Nejvyšší riziko interakcí se očekává na období od zahájení step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI do 7 dní po první terapeutické dávce nebo během příhody CRS.

U pacientů, kteří jsou současně léčeni substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, se má

v tomto období sledovat toxicita nebo koncentrace léčivého přípravku (např. cyklosporinu). Dávka současně podávaného léčivého přípravku se má podle potřeby upravit.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Před zahájením léčby přípravkem TECVAYLI je nutno u žen ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné.

Ženy ve fertilním věku mají během léčby a pět měsíců po poslední dávce přípravku TECVAYLI používat účinnou antikoncepci. V klinických studiích pacienti (muži) s partnerkou ve fertilním věku používali během léčby a tři měsíce po poslední dávce teklistamabu účinnou antikoncepci.

Těhotenství

O použití teklistamabu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje ani údaje získané na zvířatech, aby bylo možno vyhodnotit riziko teklistamabu v těhotenství. Je známo, že lidský IgG prostupuje po prvním trimestru těhotenství placentou. Proto má teklistamab, což je humanizovaná protilátka založená na IgG4, potenciál být přenášen z matky do vyvíjejícího se plodu. Přípravek TECVAYLI se u těhotných žen nedoporučuje. Přípravek TECVAYLI je spojen s hypogamaglobulinemií, proto je

nutno u novorozenců matek léčených přípravkem TECVAYLI zvážit vyšetření hladin imunoglobulinů.

Kojení

Není známo, zda se teklistamab vylučuje do lidského mléka nebo mléka zvířat, zda ovlivňuje kojence nebo tvorbu mléka. Kvůli potenciálu k závažným nežádoucím účinkům přípravku TECVAYLI u kojenců je nutno pacientky poučit, aby během léčby přípravkem TECVAYLI a nejméně pět měsíců po poslední dávce nekojily.

Fertilita

O účinku teklistamabu na fertilitu nejsou žádné údaje. Účinky teklistamabu na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Přípravek TECVAYLI má na schopnost řídit a obsluhovat stroje velký vliv.

V důsledku potenciálu k ICANS jsou pacienti léčení přípravkem TECVAYLI ohroženi sníženou úrovní vědomí (viz bod 4.8). Pacienty je nutno poučit, aby se během step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI a 48 hodin po jeho dokončení a v případě nového nástupu jakýchkoli neurologických příznaků vyhýbali řízení dopravních prostředků a obsluze těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů (tabulky 1 a 2) (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně hypogamaglobulinemie, neutropenie, syndrom z uvolnění cytokinů, infekce horních cest dýchacích, muskuloskeletální bolest, průjem, anemie, kašel, únava, reakce v místě injekce, trombocytopenie, pneumonie, covid-19, lymfopenie, pyrexie, bolest, nauzea, bolest hlavy a hypokalemie.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 65 % pacientů, kteří dostávali přípravek TECVAYLI, včetně pneumonie (22 %), covid-19 (14 %), syndromu z uvolnění cytokinů (11 %), infekce horních cest dýchacích (7 %) sepse (6 %), pyrexie (3,5 %), febrilní neutropenie (3,1 %), průjmu (2,3 %) a muskuloskeletální bolesti (2,3 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin zjištěných u pacientů s mnohočetným myelomem vystavených teklistamabu, kdy je po důkladném posouzení příčinná souvislost mezi léčivým přípravkem a nežádoucí příhodou přinejmenším přiměřeně možná.

Bezpečnostní údaje o přípravku TECVAYLI byly hodnoceny u 739 dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem zahrnujících 165 pacientů ze studie MajesTEC-1 a

291 pacientů ze studie MajesTEC-9, kteří dostávali přípravek TECVAYLI subkutánně (s.c.)

v monoterapii s mediánem trvání léčby 9 měsíců (rozmezí 0,20 až 41), respektive 13 měsíců (rozmezí 0,10 až 28), a 283 pacientů ze studie MajesTEC-3, kteří dostávali přípravek TECVAYLI s.c.

v kombinaci s daratumumabem s.c. s mediánem trvání léčby 32 měsíců (rozmezí 0,03 až 43).

Tabulka 7 shrnuje nežádoucí účinky hlášené u pacientů ze studií MajesTEC-1, MajesTEC-9 a MajesTEC-3 a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou v tabulce 7 uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 to <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem TECVAYLI v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

Poznámka: Stupně nežádoucích příhod jsou stanoveny podle NCI-CTCAE verze 5.0, kromě ICANS a CRS, kde byly stanoveny pomocí konsenzuálního stupňovacího systému ASTCT (Lee et al 2019).

1 Infekce horních cest dýchacích zahrnuje akutní sinusitidu, adenovirovou infekci horních cest dýchacích, bakteriální rhinitidu, bronchiolitidu, bronchitidu, bakteriální bronchitidu, chronickou bronchitidu, hemofilovou bronchitidu, virovou bronchitidu, chronickou sinusitidu, bronchitidu vyvolanou Herpes simplex, nasofaryngitidu, faryngitidu, streptokokovou faryngitidu, infekci respiračním syncytiálním virem, infekci dýchacích cest, bakteriální infekci dýchacích cest, mykotickou infekci dýchacích cest, virovou infekci dýchacích cest, rhinitidu, rhinovirovou infekci, sinobronchitidu, sinusitidu, bakteriální sinusitidu, tracheitidu, tracheobronchitidu, mykotickou infekci horních cest dýchacích, infekci horních cest dýchacích, bakteriální infekci horních cest dýchacích, virovou rhinitidu, virovou sinusitidu a virovou infekci horních cest dýchacích.

2 Pneumonie zahrnuje atypickou pneumonii, kandidovou pneumonii, koronavirovou pneumonii, enterobakteriální

pneumonii, infekci dolních cest dýchacích, bakteriální infekci dolních cest dýchacích, virovou infekci dolních cest dýchacích, metapneumovirovou pneumonii, pneumonii vyvolanou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, adenovirovou pneumonii, bakteriální pneumonii, chlamydiovou pneumonii, kryptokokovou pneumonii, cytomegalovirovou pneumonii, pneumonii vyvolanou escherichií, mykotickou pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, klebsiellovou pneumonii, legionellovou pneumonii, moraxellovou pneumonii, mykoplasmatickou pneumonii, pneumonii vyvolanou virem parainfluenzy, pneumokokovou pneumonii, pseudomonádovou pneumonii, pneumonii vyvolanou respiračním syncytiálním virem, stafylokokovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii a pneumonii vyvolanou Stenotrophomonas maltophilia.

3 Covid-19 zahrnuje covid-19 a pneumonii vyvolanou covid-19.

4 Infekce močových cest zahrnuje cystitidu, cystitidu vyvolanou escherichií, hemoragickou cystitidu, klebsiellovou cystitidu, infekci močových cest vyvolanou escherichií, infekci genitourinárního traktu, klebsiellovou infekci močových cest, pyelonefritidu, akutní pyelonefritidu, pyurii, kandidózu močových cest, infekci močových cest, bakteriální infekci močových cest, enterokokovou infekci močových cest, mykotickou infekci močových cest a stafylokokovou infekci močových cest.

5 Sepse zahrnuje abdominální sepsi, acinetobakterovou bakteremii, bacillovou bakteremii, bakteremii, bakteriální sepsi, kampylobakterovou bakteremii, kampylobakterovou sepsi, citrobakterovou bakteremii, korynebakteriální bakteremii, bakteremii související se zdravotnickým prostředkem, enterokokovou bakteremii, enterokokovou sepsi, escherichiovou bakteremii, escherichiovou sepsi, hemofilovou sepsi, klebsiellovou sepsi, meningokokovou sepsi, neutropenickou sepsi, pseudomonádovou bakteremii, pseudomonádovou sepsi, plicní sepsi, sepsi, septický šok, stafylokokovou bakteremii, stafylokokovou sepsi, streptokokovou sepsi a urosepsi.

6 Anemie zahrnuje anemii, anemii z nedostatku železa, leukoerytroblastickou anemii a mikrocytární anemii.

7 Hypogamaglobulinemie zahrnuje pacienty s nežádoucími příhodami hypogamaglobulinemie, hyperglobulinemie, pokles imunoglobulinů a/nebo pacienty s laboratorními hladinami IgG pod 400 mg/dl po léčbě přípravkem TECVAYLI.

8 Periferní neuropatie zahrnuje dysestezii, hypestezii, orální hypestezii, neuralgii, periferní neuropatii, parestezii, orální parestezii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii a ischias.

9 Encefalopatie zahrnuje amnézii, mozkovou mlhu, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, sníženou úroveň vědomí, letargii, poruchy paměti a somnolenci.

10 Hemoragie zahrnuje anální krvácení, krvácení spojivky, epistaxi, krvácení z oka, krvácení z očních víček, hematom

očního víčka, krvácení do gastrointestinálního traktu, krvácení z dásní, hematochezii, hematom, hematurii, hemoperitoneum, hemoptýzu, krvácení z hemoroidů, hemoroidy, krvácení do jater, krvácení do dolní části gastrointestinálního traktu, melénu, krvácení v ústech, krvácení po zákroku, krvácení po menopauze, plicní alveolární krvácení, rektální krvácení, subdurální hematom, krvácení do horní části gastrointestinálního traktu a krvácení do sklivce.

11 Hypertenze zahrnuje zvýšení krevního tlaku, esenciální hypertenzi, hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšení středního arteriálního tlaku a systolickou hypertenzi.

12 Kašel zahrnuje alergický kašel, kašel, produktivní kašel a syndrom kašle z horních dýchacích cest.

13 Dušnost zahrnuje akutní respirační selhání, dušnost, námahovou dušnost a respirační selhání.

14 Průjem zahrnuje bakteriální průjem, průjem a virový průjem.

15 Bolest břicha zahrnuje abdominální diskomfort, bolest břicha, bolest v dolní části břicha, bolest v horní části břicha, diskomfort v epigastriu a gastrointestinální bolest.

16 Muskuloskeletální bolest zahrnuje artralgii, bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest, myalgii, bolest šíje, bolest v končetinách a bolest v sakrální oblasti.

17 Reakce v místě injekce zahrnují svědění v místě podání, reakci v místě podání, erytém v místě aplikace, modřiny v místě injekce, flegmónu v místě injekce, změnu barvy v místě injekce, diskomfort v místě injekce, ekzém v místě

injekce, erytém v místě injekce, hematom v místě injekce, hyperestezii v místě injekce, induraci v místě injekce, zánět

v místě injekce, podráždění v místě injekce, edém v místě injekce, bolest v místě injekce, parestezii v místě injekce, svědění v místě injekce, vyrážku v místě injekce, reakci v místě injekce, otok v místě injekce, vezikuly v místě injekce a pocit tepla v místě injekce.

18 Únava zahrnuje astenii, únavu a celkový pocit nemoci.

19 Bolest zahrnuje axilární bolest, bolest v prsech, nádorová bolest, bolest na hrudi, bolest ucha, bolest oka, bolest obličeje, bolest v boku, bolest dásní, bolest v tříslech, laryngeální bolest, nekardiální bolest na hrudi, bolest jícnu, bolest úst, orofaryngeální bolest, bolest, bolest čelisti, bolest kůže, bolest pánve, perineální bolest, periorbitální bolest, bolest dutin, bolest páteře, bolest varlat, bolest zubů a nádorová bolest.

20 Edém zahrnuje edém víček, edém obličeje, lokalizovaný edém, edém, periferní edém, periorbitální edém, periferní otok, otok kůže, otok obličeje a otok varlat.

21 Zvýšení aminotransferáz zahrnuje zvýšení alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, hypertransaminasemii a zvýšení aminotransferázy.

* Na základě poregistračních zkušeností.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů

V klinických hodnoceních (monoterapie a kombinovaná terapie; n = 739) bylo u 65 % pacientů po léčbě přípravkem TECVAYLI hlášeno CRS. Dvacet sedm procent pacientů postihla více než jedna příhoda CRS. Většina pacientů měla CRS během počátečního step-up dávkovacího schématu (po

1. step-up dávce (37 %), 2. step-up dávce (33 %) nebo první terapeutické dávce (21 %). Příhody CRS byly stupně 1 (47 %) a stupně 2 (17 %) nebo stupně 3 (0,4 %). Medián doby do nástupu CRS byl

   2 dny (rozmezí: 1 až 9) po poslední dávce a medián trvání CRS byl 2 dny (rozmezí: 1 až 22).

   Nejčastějšími známkami a příznaky spojenými s CRS byla horečka (65 %), hypotenze (13 %), hypoxie (8 %), zimnice (6 %) a bolest hlavy (4 %).

   V klinických hodnoceních byly k léčbě CRS použity tocilizumab, kortikosteroidy a tocilizumab v kombinaci s kortikosteroidy u 33 %, 6 %, respektive u 3 % příhod CRS.

   ICANS

   V klinických hodnoceních (monoterapie a kombinovaná terapie; n = 739) bylo u 2,7 % pacientů léčených přípravkem TECVAYLI v doporučené dávce hlášen ICANS. ICANS stupně 3 nebo stupně 4 se objevil u 0,2 % pacientů. Nejčastějšími klinickými projevy ICANS byly stav zmatenosti (1,2 %) a dysgrafie (0,8 %). K nástupu ICANS může dojít současně s CRS, po vymizení CRS nebo za nepřítomnosti CRS. Pozorovaná doba do nástupu ICANS se pohybovala od 1 do 11 dní po poslední dávce.

   Infekce

   V klinických hodnoceních (monoterapie a kombinovaná terapie; n = 739) se u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem TECVAYLI v doporučené dávce, vyskytly u 46 % pacientů závažné infekce,

   s infekcemi stupně 3 nebo stupně 4 u 49 % pacientů a fatálními infekcemi u 7 %.

   Starší osoby

   V klinických hodnoceních monoterapie (MajesTEC-1 a MajesTEC-9) bylo 186 pacientů mladších

   65 let, 165 pacientů bylo ve věku 65 až méně než 75 let a 105 pacientů bylo ve věku 75 let nebo starší. Závažné nežádoucí příhody se objevily u 65 % pacientů mladších než 65 let v porovnání se 63 % u pacientů ve věku 65 až méně než 75 let a 52 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších.

   V klinickém hodnocení kombinované terapie (MajesTEC-3) bylo 141 pacientů mladších než 65 let, 112 pacientů bylo ve věku 65 až méně než 75 let a 30 pacientů bylo ve věku 75 let nebo starší.

   Závažné nežádoucí příhody se objevily u 63 % pacientů mladších než 65 let v porovnání se 77 % u pacientů ve věku 65 až méně než 75 let a 83 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších.

   V klinických hodnoceních monoterapie a kombinované terapie (MajesTEC-1, MajesTEC-9 a MajesTEC-3) se infekce (stupně 3 nebo 4) objevily u 42 % pacientů mladších než 65 let v porovnání se 47 % u pacientů ve věku 65 až méně než 75 let a 38 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších.

   Fatální infekce se objevily u 7 % pacientů mladších než 65 let v porovnání se 6 % u pacientů ve věku 65 až méně než 75 let a 8 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších.

   Hlášení podezření na nežádoucí účinky

   Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky a známky

Maximální tolerovaná dávka teklistamabu nebyla stanovena. V klinických studiích byly podávány dávky až 6 mg/kg.

Léčba

Při předávkování je nutno pacienta sledovat s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků, přičemž ihned musí být zahájena příslušná symptomatická léčba.