ONTOZRY 200MG Potahovaná tableta

Přípravek Ontozry je indikován k přídatné léčbě fokálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně 2 antiepileptiky.

Dávkování

Dospělí

Doporučená počáteční dávka cenobamátu je 12,5 mg denně, s postupnou titrací na doporučenou cílovou dávku 200 mg denně. Na základě klinické odpovědi může být dávka zvýšena na maximálně 400 mg denně.

V tabulce 1 je uvedeno doporučené schéma titrace, které nemá být překročeno kvůli možnému výskytu závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8).

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s fokálními epileptickými záchvaty

Vynechané dávky

Pokud pacient vynechá jednu dávku, doporučuje se užít jednu dávku hned, jakmile si vzpomene, pokud nezbývá méně než 12 hodin do další pravidelné plánované dávky.

Vysazení léčby

Doporučuje se, aby vysazení léčby probíhalo postupně, aby se minimalizovala možnost opakovaného výskytu záchvatů, tzv. rebound fenoménu, (tj. v průběhu nejméně 2 týdnů), pokud bezpečnostní obavy nevyžadují náhlé vysazení.

Starší pacienti (od 65 let výše)

Klinické studie cenobamátu nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda reagovali odlišně od mladších pacientů. Bylo hlášeno, že u starších osob užívajících antiepileptika je vyšší výskyt nežádoucích účinků, jako je únava, poruchy chůze, pád, ataxie, porucha rovnováhy, závratě a somnolence. Obecně se má při volbě dávky u starších pacientů postupovat opatrně, zahajovat obvykle od spodní hranice dávkovacího rozmezí, s ohledem na vyšší frekvenci výskytu poruchy funkce jater nebo ledvin, souběžného onemocnění a také potenciální interakce u polymedikovaných pacientů (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Cenobamát se má používat s opatrností a u pacientů s mírnou až středně závažnou (clearance kreatininu 30 až < 90 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin lze zvážit snížení cílové dávky. Maximální doporučená dávka u pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin je 300 mg/den. Cenobamát nemají užívat pacienti v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin nebo pacienti podstupující hemodialýzu.

Porucha funkce jater

Expozice cenobamátu byla zvýšená u pacientů s chronickou poruchou funkce jater. Změna počáteční dávky není nutná, může však být nutné zvážit snížení cílových dávek až o 50 %. Maximální doporučená dávka u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater je 200 mg/den.

Cenobamát se nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ontozry u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Cenobamát se obvykle užívá jednou denně v jedné perorální dávce kdykoli během dne. Nejlépe se však má užívat každý den ve stejnou dobu. Přípravek může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tableta se má zapít sklenicí vody. Tablety nelze přesně rozdělit, protože na nich není žádná dělicí rýha a nelze zajistit přesnost dávky.

Tabletu lze užít celou nebo ji lze rozdrtit. Rozdrcenou tabletu lze smíchat s vodou a podat ústy nebo nazogastrickou sondou (viz také bod 6.6).

Podání rozdrcených tablet nazogastrickou (NG) sondou

Rozdrcenou tabletu přípravku Ontozry lze smíchat s vodou a podat také pomocí nazogastrické výživové (NG) sondy následovně:

1. Rozdrťte odpovídající množství tablet podle předepsané dávky.

2. Ve vhodné nádobě smíchejte rozdrcenou tabletu/rozdrcené tablety s 25 ml vody.

3. Protřepejte, aby se rozdrcená tableta promísila/rozdrcené tablety promísily s vodou.

4. Suspenzi podejte katetrovou injekční stříkačkou do NG sondy; ujistěte se, že v nádobě nezůstaly žádné zbytky rozdrcených tablet.

5. Znovu naplňte katetrovou injekční stříkačku 10 ml vody, jemně protřepejte a podejte do NG sondy.

6. Vizuálně zkontrolujte, že ve stříkačce nezůstaly žádné zbytky suspenze. Pokud zůstaly, opakujte krok 5.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vrozený syndrom krátkého QT (viz bod 4.4).

Sebevražedné myšlenky

U pacientů léčených antiepileptiky včetně cenobamátu byly hlášeny sebevražedné myšlenky

a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u antiepileptik rovněž prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám. Pacienti proto mají být sledováni s ohledem na známky sebevražedných myšlenek a chování a má být zvážena vhodná léčba.

Pacienti (a jejich pečovatelé) mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky sebevražedných myšlenek nebo chování.

Lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Při zahájení podávání cenobamátu ve vyšších dávkách a při rychlém zvyšování dávek (týdenní nebo rychlejší titrace) byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), která může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Při zahájení podávání cenobamátu

v dávce 12,5 mg/den a s titrací každé dva týdny nebyly v otevřené studii bezpečnosti u 1 340 pacientů s epilepsií hlášeny žádné případy DRESS.

V okamžiku předepisování přípravku mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích DRESS a mají být pečlivě sledováni s ohledem na kožní reakce. Příznaky DRESS zahrnují typicky (nikoli

však výlučně) horečku, vyrážku spojenou s postižením dalších orgánových systémů, lymfadenopatii, abnormální jaterní testy a eozinofilii. Je důležité poznamenat, že časné projevy hypersenzitivity, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když není zjevná vyrážka. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, cenobamát má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba (dle potřeby).

Poškození jater

U pacientů léčených cenobamátem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů a vzácně případy závažného poškození jater s jaterním selháním. Mnohé z těchto případů se vyskytly v souvislosti s polyterapií jinými antiepileptiky (viz bod 4.8).

Hladiny sérových aminotransferáz (ALT a AST), gama-glutamyltransferázy (GGT), alkalická fosfatázy a celkového bilirubinu mají být vyhodnoceny před zahájením léčby cenobamátem a monitorovány během léčby. Pokud je podezření na poškození jater nebo je poškození jater zjištěno, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení cenobamátu.

Zkrácení intervalu QT

Při podávání cenobamátu bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF závisející na dávce. Nebylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF pod 340 ms (viz bod 5.1). V klinických hodnoceních neexistoval žádný důkaz, že by kombinace cenobamátu s jinými antiepileptiky vedla k dalšímu zkrácení QT. Lékaři mají postupovat s opatrností při předepisování cenobamátu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, u kterých se ví, že zkracují interval QT.

Vrozený syndrom krátkého QT je vzácný genetický syndrom, který je spojován se zvýšeným rizikem náhlého úmrtí a ventrikulárních arytmií, zejména ventrikulárních fibrilací. Cenobamát nesmí být používán u pacientů s vrozeným syndromem krátkého QT (viz bod 4.3).

Obsahuje laktózu

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Cenobamát je rozsáhle metabolizován, především glukuronidací, přičemž v menší míře přispívá i oxidace.

Cenobamát může snižovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP3A4 a 2B6. Cenobamát může zvyšovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP2C19. Při zahájení nebo vysazení léčby cenobamátem nebo při změně dávky může trvat 2 týdny, než se dosáhne nové úrovně aktivity enzymu.

Farmakodynamické interakce

Látky tlumící CNS

Současné užívání cenobamátu s jinými látkami tlumícími CNS, včetně alkoholu, barbiturátů

a benzodiazepinů, může zvyšovat riziko neurologických nežádoucích účinků. Na základě individuální odpovědi proto může být nutné dávky barbiturátů a benzodiazepinů snížit, je-li to klinicky vhodné, pokud jsou užívány souběžně s cenobamátem.

Interakce s jinými antiepileptiky

Jiné léčivé přípravky

• 83 %, AUC se zvýšila

• 107 %).

Ženy, které mohou otěhotnět, a antikoncepce u mužů a žen

Podávání cenobamátu se u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženy, které mohou otěhotnět, souběžně užívající perorální antikoncepci proto mají používat další nebo alternativní nehormonální antikoncepční metody během léčby cenobamátem a ještě 4 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.5).

Těhotenství

Riziko související s epilepsií a antiepileptiky obecně

Bylo prokázáno, že u potomků žen léčených pro epilepsii je prevalence malformací dvakrát až třikrát vyšší než u běžné populace, v které je četnost výskytu přibližně 3 %. U léčené populace byl pozorován vyšší počet malformací při polyterapii; avšak rozsah, v jakém za to odpovídá léčba a/nebo základní onemocnění, nebyl objasněn. Přerušení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, která může být škodlivá pro matku a plod.

Riziko související s cenobamátem

Údaje o podávání přípravku Ontozry těhotným ženám nejsou dostatečné.

Studie na zvířatech prokázaly, že cenobamát prostupuje placentou potkanů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při nižších hladinách než při klinické expozici (viz bod 5.3). Přípravek Ontozry lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu cenobamátem. Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat účinné antikoncepční metody během léčby cenobamátem a ještě 4 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.5).

Kojení

Není známo, zda se cenobamát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Ve studiích na potkanech se však prokázalo vylučování cenobamátu do mateřského mléka (viz

bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Jako preventivní opatření má být kojení během léčby přípravkem Ontozry přerušeno.

Fertilita

Účinky cenobamátu na lidskou fertilitu nejsou známy. Údaje o reprodukční toxicitě u zvířat jsou nedostatečné, protože expozice byla nižší, než jsou koncentrace dosahované v klinické praxi (viz bod 5.3).

Přípravek Ontozry má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Cenobamát může způsobovat somnolenci, závratě, únavu, poruchy vidění a další příznaky související s CNS, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům se doporučuje, aby

neřídili motorová vozidla, neobsluhovali složité stroje a nezapojovali se do jiných potenciálně nebezpečných činností, dokud nebude známo, zda cenobamát ovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti vykonávat (viz bod 4.5).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly somnolence, závratě, únava a bolest hlavy.

Četnost vysazení léčby v klinických studiích z důvodu nežádoucích účinků byla 5 % u pacientů randomizovaných k podávání cenobamátu v dávce 100 mg/den, 6 % u dávky 200 mg/den a 19 %

u dávky 400 mg/den, ve srovnání se 3 % u pacientů randomizovaných k podávání placeba. Dávka 400 mg byla více spojována s nežádoucími účinky, zvláště pokud byla užívána souběžně s klobazamem.

Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k ukončení léčby, byly (v sestupném pořadí podle četnosti): ataxie (1,6 % vs. 0,5 % placebo), závratě (1,6 % vs. 0,5 % placebo), somnolence (1,4 % vs. 0,5 % placebo), nystagmus (0,7 % vs. 0 % placebo), vertigo (0,7 % vs. 0 % placebo) a diplopie (0,5 % vs. 0 % placebo). Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a má být přísně dodržováno titrační schéma.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jsou uvedeny v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů (TOS) a podle frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

* Skupinové termíny: somnolence: somnolence, únava, sedace a hypersomnie; abnormality koordinace a chůze: závrať, vertigo, porucha rovnováhy, ataxie, porucha chůze a abnormální koordinace; hypersenzitivita: hypersenzitivita, přecitlivělost na lék, edém očního víčka; vyrážka:

vyrážka, erytematózní vyrážka, vyrážka na kůži celého těla, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, morbilliformní vyrážka, papulózní vyrážka, svědící vyrážka, zvýšení jaterních enzymů: zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšení jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, zvýšené aminotransferázy, zvýšená gama-glutamyltransferáza.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Ve studiích s vysokými úvodními dávkami (50 mg nebo 100 mg jednou denně) a týdenní nebo rychlejší titrací byly hlášeny tři případy DRESS během 2 až 4 týdnů po zahájení léčby cenobamátem. Při zahájení podávání cenobamátu v dávce 12,5 mg/den a s titrací každé dva týdny nebyly v otevřené studii bezpečnosti u 1 340 pacientů s epilepsií hlášeny žádné případy DRESS.

V okamžiku předepisování přípravku mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích DRESS a mají být pečlivě sledováni s ohledem na kožní reakce. Příznaky DRESS zahrnují typicky (nikoli

však výlučně) horečku, vyrážku spojenou s postižením dalších orgánových systémů, lymfadenopatii, abnormální jaterní testy a eozinofilii. Je důležité poznamenat, že časné projevy hypersenzitivity, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když není zjevná vyrážka. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, cenobamát má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba (dle potřeby). Léčba přípravkem Ontozry má být vždy zahájena dávkou 12,5 mg jednou denně a titrována ne rychleji než jednou za dva týdny (viz body 4.2 a 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Během léčby cenobamátem bylo hlášeno poškození jater, včetně výrazného zvýšení jaterních aminotransferáz a bilirubinu, i selhání jater. Mnohé z těchto případů se vyskytly v souvislosti s polyterapií jinými antiepileptiky. Po snížení dávky nebo vysazení cenobamátu následovala ve většině případů rychlá úprava hladin sérových aminotransferáz k normálním hodnotám (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita

U čtyř (0,9 %) pacientů léčených cenobamátem a jednoho (0,5 %) pacienta s placebem se objevila hypersenzitivita. U dvou pacientů ve skupině s dávkou cenobamátu se objevily příhody hypersenzitivity na lék. U jednoho pacienta léčeného cenobamátem se vyskytla příhoda hypersenzitivity a u jednoho pacienta léčeného cenobamátem se vyskytl edém očního víčka.

U pacienta užívajícího placebo se vyskytla příhoda hypersenzitivity. Všechny příhody byly klasifikovány jako mírné nebo středně závažné.

Starší osoby

Bezpečnostní údaje ze souhrnných datových souborů z dvojitě zaslepené fáze a ze všech studií

fáze 2/3 společně s farmakokinetickými (FK) údaji ze studie fáze 1 neukázaly žádná další bezpečnostní rizika u starších subjektů ve věku ≥ 65 let při zařazení do studie. Další podskupiny podle věku

u subjektů, které dosáhly věku ≥ 65 let během účasti ve studii, vykázaly podobné výsledky pro nežádoucí účinky u těchto 87 subjektů ve srovnání s 51 subjekty, které byly při zařazení do studie ve věku ≥ 65 let (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Očekává se, že příznaky předávkování budou odpovídat známým nežádoucím účinkům přípravku Ontozry a budou zahrnovat somnolenci, únavu a závratě. Proti účinkům cenobamátu není k dispozici

specifické antidotum. Je indikována obecná podpůrná péče o pacienta včetně monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.