PYRUKYND 5MG+20MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PYRUKYND 5MG+20MG
Pyrukynd je indikován k léčbě deficitu pyruvátkinázy (deficit PK) u dospělých pacientů (viz bod 4.4).
Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou hematologických onemocnění. Dávkování
Doporučená počáteční dávka je 5 mg užívaných perorálně dvakrát denně.
Za účelem plynulého zvyšování hladiny hemoglobinu (Hb) a maximalizace účinku má být přípravek Pyrukynd titrován postupnými dávkami 5 mg dvakrát denně, 20 mg dvakrát denně a 50 mg dvakrát denně, s postupným zvyšováním dávky každé 4 týdny (viz tabulka 1). Před zvýšením dávky na další úroveň je nutné posoudit hladinu Hb a potřebu transfuze, protože někteří pacienti mohou dosáhnout normální hladiny Hb a udržet si ji při dávce 5 mg dvakrát denně nebo 20 mg dvakrát denně.
Maximální doporučená dávka je 50 mg dvakrát denně.
Léčba přípravkem Pyrukynd má být dlouhodobá. Podávání přípravku Pyrukynd má být ukončeno, pokud u pacienta nedojde ke zlepšení hemolytické anémie při maximální doporučené dávce, a to na základě všech laboratorních výsledků a klinického stavu pacienta, pokud neexistuje jiné vysvětlení selhání odpovědi (např. krvácení, operace, jiná souběžná onemocnění).
Tabulka 1: Schéma titrace dávky a podávání udržovací dávky
| Délka podávání | Titrace dávky a udržovací dávka |
| 1. den až 4. týden | Všichni pacienti: |
| 5. týden až 8. týden | Pokud je hladina Hb pod normálním rozmezím nebo pokud pacient během posledních 8 týdnů potřeboval transfuzi:Pokud je hladina Hb v normálním rozmezí a pacient během posledních 8 týdnů nepotřeboval transfuzi: |
| 9. týden až 12. týden | Pokud je hladina Hb pod normálním rozmezím nebo pokud pacient během posledních 8 týdnů potřeboval transfuzi:Pokud je hladina Hb v normálním rozmezí a pacient během posledních 8 týdnů nepotřeboval transfuzi: |
| Udržovací dávka | Pokud se hladina Hb sníží, zvažte zvýšení titrace na maximální dávku 50 mg dvakrát denně podle výše uvedeného schématu. |
-
5 mg dvakrát denně
-
Zvyšte dávku na 20 mg dvakrát denně a podávejte ji po dobu 4 týdnů.
-
Podávejte 5 mg dvakrát denně.
-
Zvyšte dávku na 50 mg dvakrát denně a nadále podávejte.
-
Podávejte stávající dávku (5 mg dvakrát denně nebo 20 mg dvakrát denně).
Přerušení nebo ukončení podávání
Aby se minimalizovalo riziko akutní hemolýzy, je nutné se vyvarovat náhlého přerušení nebo ukončení podávání přípravku Pyrukynd. Dávka se má snižovat tak, aby bylo podávání léčivého přípravku ukončeno postupně po dobu 1-2 týdnů (viz tabulka 2). Pacienti mají být sledováni kvůli známkám akutní hemolýzy se zhoršením anémie (viz body 4.4 a 4.8).
Tabulka 2: Schéma snižování dávky
| Stávající dávka | Schéma snižování dávky | ||
| 1. - 7. den | 8. - 14. den | 15. den | |
| 5 mg dvakrát denně | 5 mg jednou denně | Ukončete podávání | N/A |
| 20 mg dvakrát denně | 20 mg jednou denně | 5 mg jednou denně | Ukončete podávání |
| 50 mg dvakrát denně | 50 mg jednou denně | 20 mg jednou denně | Ukončetepodávání |
N/A: neuplatňuje se.
Vynechaná dávka
Pokud od vynechání dávky přípravku Pyrukynd uplynuly 4 hodiny nebo méně, má být dávka podána co nejdříve. Pokud od vynechání dávky uplynuly více než 4 hodiny, nemá se podávat náhradní dávka a pacient má počkat do další dávky dle schématu. Následně se má pacient vrátit k obvyklému schématu dávkování.
Úpravy dávek z důvodu nežádoucích účinků
Pokud je z důvodu zvládání nežádoucích účinků a/nebo snášenlivosti nutné snížit dávku, může být dávka snížena na nejbližší nižší dávku, tj. 20 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Pokud musí pacient z důvodu nežádoucího účinku ukončit podávání léčivého přípravku, je nutné dodržet harmonogram snižování dávky (tabulka 2). V situacích, kdy je riziko pro pacienta z důvodu nežádoucího účinku vyšší než riziko akutní hemolýzy z důvodu náhlého vysazení léčivého přípravku, může být léčba ukončena bez postupného vysazování a pacienti mají být sledováni kvůli známkám akutní hemolýzy se zhoršením anémie.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů jsou dostupné omezené údaje. U starších pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávky (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika mitapivátu byla studována u dospělých osob se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nejsou doporučeny žádné úpravy dávky. Mitapivát nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné omezené údaje.
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nejsou doporučeny žádné úpravy dávky (viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné údaje. Nelze poskytnout doporučení ohledně dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Pyrukynd u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Byly provedeny neklinické studie na juvenilních zvířatech (viz bod 5.3).
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Pyrukynd lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety se polykají v celku. Tablety se nesmí dělit, drtit, žvýkat ani rozpouštět, protože v současné době nejsou dostupné žádné údaje, které by podporovaly jiné způsoby podání.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní hemolýza
Po náhlém přerušení nebo ukončení podávání přípravku Pyrukynd byla pozorována akutní hemolýza s následnou anémií (viz bod 4.8). Je nutné se vyvarovat náhlého přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Pyrukynd. Doporučuje se spíše postupné snižování dávky než její náhlé vysazení (viz bod 4.2). Při náhlém ukončení léčby je nutné pacienty sledovat kvůli známkám akutní hemolýzy
a anémie, které mohou kromě jiných příznaků a známek zahrnovat: žloutenku, sklerální ikterus a tmavou moč.
Účinnost při různých typech mutací
Ze dvou klinických studií fáze 3 ACTIVATE a ACTIVATE-T byli vyřazeni pacienti, kteří byli homozygotními nosiči mutace R479H nebo kteří měli 2 non-missense mutace (bez přítomnosti další missense mutace) v genu PKLR. V klinické studii fáze 2 bylo 10 jedinců se 2 non-missense mutacemi (bez přítomnosti jiné missense mutace) v genu PKLR a 5 jedinců, kteří byli homozygotními nosiči mutace R479H. U pacientů s těmito mutacemi je méně pravděpodobné, že budou reagovat na léčbu přípravkem Pyrukynd (viz bod 5.1). Léčbu je nutno ukončit, pokud není pozorován klinický přínos (viz bod 4.2).
Lékové interakce
Hormonální antikoncepce
Mitapivát může snížit systémovou expozici hormonálních antikoncepcí, které jsou citlivými substráty cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ethinylestradiolu) (viz bod 4.5). Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o používání dalších nebo alternativních antikoncepčních metod (viz bod 4.6).
Souběžné podávání jiných léčivých přípravků
Souběžné podávání určitých léčivých přípravků s mitapivátem může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků nebo změny v účinnosti mitapivátu nebo změny v účinnosti souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.5). Při každém zahájení nebo ukončení léčby mitapivátem nebo jinými léčivými přípravky podávanými souběžně s mitapivátem je nutné vzít v úvahu možné lékové interakce.
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Mitapivát je primárně metabolizován CYP3A4 a je substrátem pro P-glykoprotein (P-gp). Mitapivát indukuje CYP3A4 a může také indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a uridindifosfát glukuronosyltransferázu 1A1 (UGT1A1). Mitapivát může inhibovat CYP3A4. Mitapivát může indukovat a inhibovat P-gp (viz bod 5.2).
Účinky jiných léčivých přípravků na mitapivát
Inhibitory CYP3A4
Ve studii fáze 1 byl hodnocen účinek itrakonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) na farmakokinetiku jednorázové dávky mitapivátu. Itrakonazol zvýšil 4,7násobně AUC0-t, 4,9násobně AUC∞ a 1,7násobně Cmax mitapivátu. Zvýšená expozice mitapivátu v plazmě může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Je nutné se vyvarovat souběžného používání inhibitorů CYP3A4 s mitapivátem (viz bod 4.4). Pokud je souběžné užívání inhibitoru CYP3A4 nevyhnutelné, mají být pacienti sledováni kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.2).
Induktory CYP3A4
Ve studii fáze 1 byl hodnocen účinek rifampicinu (silného induktoru CYP3A4) na farmakokinetiku jednorázové dávky mitapivátu. Rifampicin snížil o 91 % AUC0-t, o 91 % AUC∞ a o 77 % Cmax mitapivátu. Snížená expozice mitapivátu v plazmě může snížit účinnost mitapivátu. Je nutné se vyvarovat souběžného používání induktorů CYP3A4 s mitapivátem (viz bod 4.4). Pokud je souběžné užívání induktoru CYP3A4 nevyhnutelné, mají být pacienti sledováni kvůli snížené účinnosti mitapivátu.
Látky snižující produkci žaludeční kyseliny
Mitapivát vykazuje rozpustnost závislou na pH (viz bod 5.2) a souběžné podávání s látkami snižujícími produkci žaludeční kyseliny (např. famotidinem) může snížit absorpci mitapivátu (viz bod 4.4). Souběžné používání mitapivátu s léčivými přípravky, které zvyšují žaludeční pH, nebylo v klinické studii lékových interakcí hodnoceno. Pokud je souběžné používání látek snižujících produkci žaludeční kyseliny nevyhnutelné, mají být pacienti sledováni kvůli snížené účinnosti mitapivátu.
Účinky mitapivátu na jiné léčivé přípravky
Substráty CYP3A4
Ve studii fáze 1 byl hodnocen účinek mitapivátu (100 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku jednorázové dávky midazolamu (citlivého substrátu CYP3A4). Při dosažení ustáleného stavu mitapivát snížil AUC midazolamu (AUC0–t, AUC∞) o 53 % a Cmax o 37 %. Během léčby mitapivátem je nutné zvážit alternativní terapie, které nejsou založeny na citlivých substrátech CYP3A4 (viz
bod 4.4). Pokud je souběžné podávání mitapivátu s citlivými substráty CYP3A4 nevyhnutelné, mají být pacienti pečlivě sledováni, zejména u substrátů s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanilu, karbamazepinu, cyklosporinu, ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu, takrolimu).
Hormonální antikoncepce
Mitapivát může změnit systémovou expozici hormonálních antikoncepcí, které jsou založeny na citlivých substrátech CYP3A4 (např. ethinylestradiolu) (viz bod 4.4) a může ovlivnit jejich účinnost (viz bod 4.6).
Substráty UGT1A1, CYP2B6 a CYP2C
Na základě in vitro údajů může mitapivát indukovat UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 (viz bod 5.2) a může snížit systémovou expozici substrátů těchto enzymů (např.
irinotekanu [UGT1A1]; bupropionu [CYP2B6]; omeprazolu [CYP2C19]; repaglinidu [CYP2C8]; warfarinu [CYP2C9]). Souběžné používání mitapivátu se substráty těchto enzymů nebylo v klinické studii lékových interakcí hodnoceno. Během léčby mitapivátem je nutné zvážit alternativní terapie, které nejsou založeny na substrátech UGT1A1 nebo citlivých substrátech CYP2B6 nebo CYP2C (viz
bod 4.4). Pokud je souběžné podávání nevyhnutelné, mají být pacienti sledováni z hlediska ztráty terapeutického účinku substrátů těchto enzymů, zejména u těch s úzkým terapeutickým indexem (např. irinotekanu [UGT1A1]; cyclofosfamidu [CYP2B6]; kyseliny valproové [CYP2C19]; paklitaxelu [CYP2C8]; warfarinu, fenytoinu [CYP2C9]).
Substráty P-gp
Na základě in vitro údajů může mitapivát indukovat a inhibovat P-gp (viz bod 5.2) a může změnit systémovou expozici substrátů (např. dabigatran-etexilátu) tohoto transportéru. Souběžné používání mitapivátu se substráty P-gp nebylo v klinické studii lékových interakcí hodnoceno. Během léčby mitapivátem je nutné zvážit alternativní terapie, které nejsou založeny na substrátech P-gp (viz
bod 4.4). Pokud je souběžné podávání mitapivátu se substráty P-gp nevyhnutelné, mají být pacienti pečlivě sledováni, zejména u substrátů s úzkým terapeutickým indexem (např. kolchicinu, digoxinu).
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku se musí během léčby přípravkem Pyrukynd vyvarovat otěhotnění.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Pyrukynd a nejméně 1 měsíc po poslední dávce používat antikoncepci. Mitapivát může snížit systémovou expozici hormonální antikoncepce založené na citlivých substrátech CYP3A4 (viz body 4.4 a 4.5). Je nutné zvážit další nebo alternativní metody antikoncepce.
Těhotenství
Údaje o podávání mitapivátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Pyrukynd se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se mitapivát a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Pyrukynd.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu mitapivátu na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech prokázaly reverzibilní účinky na reprodukční orgány samců a samic (viz bod 5.3). Užívání mitapivátu může mít vliv na schopnost početí u ženy i u muže.
Přípravek Pyrukynd má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti musí být upozorněni, že mají být opatrní při řízení nebo obsluze strojů v případě, že se u nich během léčby přípravkem Pyrukynd vyskytne insomnie (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Hodnocení bezpečnosti přípravku Pyrukynd je založeno na zkušenostech z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie u dospělých pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávaná transfuze (studie ACTIVATE), a jednoramenné klinické studie u dospělých pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávaná transfuze (studie ACTIVATE-T).
Nejčastějším nežádoucím účinkem v obou studiích byla insomnie (19,4 %) a nejčastější pozorované laboratorní odchylky byly snížení hladiny estronu u mužů (43,5 %) a snížení hladiny estradiolu
u mužů (8,7 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojované s přípravkem Pyrukynd pozorované v klinických studiích u pacientů s deficitem PK jsou uvedeny v tabulce níže.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10; méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Nával horka | |
| Vyšetření | Snížená hladina estronu (muži) | Zvýšená hladina testosteronu v krvi (muži)Snížená hladina estradiolu (muži) |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Akutní hemolýza
Náhlé přerušení nebo ukončení podávání přípravku Pyrukynd může vést k akutní hemolýze (viz bod 4.4). Pokyny pro přerušení nebo ukončení léčby viz bod 4.2.
Ve studii fáze 2 se u 2 z 52 pacientů (3,8 %) vyskytla hemolýza při náhlém vysazení přípravku Pyrukynd, včetně 1 závažného nežádoucího účinku akutní hemolýzy. U obou pacientů, kterým byla podávána počáteční dávku přípravku Pyrukynd 300 mg dvakrát denně, bylo během prvních 3 týdnů léčby pozorováno rychlé a výrazné zvýšení hladin Hb. Následovalo náhlé vysazení přípravku Pyrukynd bez předchozího snížení dávky, což vedlo k akutní hemolýze s anémií. U pacientů, kteří později v průběhu léčby vynechali několik dávek přípravku Pyrukynd nebo u nichž byla dávka postupně snížena, se akutní hemolýza nevyskytla.
Změny hladin pohlavních hormonů
Mitapivát je in vitro slabý inhibitor aromatázy. Ve studii ACTIVATE došlo u 1 ze 16 (6,3 %) mužů ke zvýšení hladiny testosteronu nad normální hodnoty a u 2 ze 16 (12,5 %) a 9 ze 16 (56,3 %) mužů došlo k poklesu hladin estradiolu, resp. estronu pod dolní hranici normálních hodnot. Ve studii ACTIVATE-T došlo u 1 ze 7 mužů (14,3 %) k poklesu hladiny estronu pod dolní hranici normálních hodnot. Tyto změny hladin hormonů setrvaly po celou dobu studie. U pacientů, kterým bylo ukončeno
podávání přípravku Pyrukynd na konci základního období, byly hormonální změny reverzibilní. Možnosti analýzy pohlavních hormonů u pacientek byly omezené vzhledem k fyziologickým změnám hladin hormonů, které se očekávají během normálního menstruačního cyklu, a vzhledem k různým typům hormonální antikoncepce, kterou pacientky používaly.
Insomnie
Ve studii ACTIVATE byla insomnie hlášena s podobnou incidencí u pacientů, kterým byl podáván přípravek Pyrukynd, a u pacientů s placebem, a ve studii ACTIVATE-T byla hlášena u 6
z 27 (22,2 %) pacientů. Ve studii fáze 2 se insomnie během základního období vyskytla u 5
z 27 (18,5 %) pacientů léčených dávkou 50 mg dvakrát denně a u 16 z 25 (64 %) pacientů léčených dávkou 300 mg dvakrát denně.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích u pacientů s deficitem PK byly hodnoceny dávky mitapivátu až do 300 mg dvakrát denně. Zdraví dobrovolníci dostávali až 2 500 mg jako jednorázovou dávku a 700 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů. Jeden pacient v klinické studii užíval 150 mg dvakrát denně, což je dávka vyšší než doporučená dávka v této studii (50 mg dvakrát denně), a nevyskytly se u něj žádné související nežádoucí účinky.
U pacientů, kteří v klinických studiích dostávali vyšší než doporučenou maximální dávku 50 mg dvakrát denně, byly hlášeny nežádoucí účinky odpovídající bezpečnostnímu profilu mitapivátu u všech pacientů.
V případě předávkování je nutné pacienty léčit symptomaticky a podle potřeby zavést vhodná podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - PYRUKYND 5MG+20MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, ATC kód: B06AX04 Mechanismus účinku
Mitapivát je aktivátor pyruvátkinázy a působí přímou vazbou na tetramer pyruvátkinázy.
U pyruvátkinázy (pyruvate kinase, PKR) v červených krvinkách (red blood cell, RBC) dochází při deficitu PK k její mutaci, což vede ke snížení hladiny adenosintrifosfátu (adenosine triphosphate, ATP), zkrácení životnosti RBC a chronické hemolýze. Mitapivát zlepšuje energetickou homeostázu RBC zvýšením aktivity PKR.
Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovolníků byl po podávání dávek mitapivátu až do ustáleného stavu pozorován pokles koncentrace 2,3-bisfosfoglycerátu a zvýšení koncentrace ATP. Změny těchto farmakodynamických markerů se nepovažují za významné pro hodnocení aktivity u jedinců s deficitem PK, u kterých se má spoléhat pouze na klinické parametry.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Pyrukynd byla hodnocena ve 2 mezinárodních klinických studiích fáze 3 u pacientů s deficitem PK: ACTIVATE a ACTIVATE-T.
Pacienti s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE)
Účinnost přípravku Pyrukynd byla zkoumána v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (ACTIVATE) u 80 dospělých pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze, což je definováno tak, že po dobu 52 týdnů před léčbou neměli více než 4 transfuze a po dobu 3 měsíců před léčbou neměli žádnou transfuzi. Do studie byli zařazeni pacienti, u nichž byla prokázána přítomnost alespoň 2 mutovaných alel v genu PKLR, z nichž alespoň 1 byla missense mutace, a u nichž byla koncentrace Hb nižší nebo rovna 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacienti homozygotní pro mutaci R479H nebo se 2 non-missense mutacemi (bez přítomnosti další missense mutace) v genu PKLR byli ze studie vyloučeni, protože tito pacienti nedosáhli odpovědi Hb (změna oproti výchozí hodnotě Hb ≥ 1,5 g/dl nebo ≥ 1,5 g/dl nebo ≥ 0,9 mmol/l při > 50 % hodnocení) ve studii fáze 2 testující rozmezí dávek. Randomizace byla stratifikována podle průměrné koncentrace Hb při screeningu (< 85 g/l vs ≥ 85 g/l; < 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 vs. ≥ 5,3 mmol/l) a kategorie mutace genu PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Po období titrace dávky se dvěma postupnými kroky pro zvýšení dávky až na 50 mg dvakrát denně pacienti pokračovali užíváním fixní dávky přípravku Pyrukynd po dobu 12 týdnů.
Z 80 pacientů s deficitem PK bylo 40 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem Pyrukynd. Třicet pět ze 40 (87,5 %) pacientů, kterým byl podáván přípravek Pyrukynd, dostávalo po období titrace dávky optimalizovanou dávku 50 mg dvakrát denně. Medián trvání léčby přípravkem Pyrukynd byl 24,1 týdne (rozmezí 23,6 týdne až 27,4 týdne). Celkem 30 (75 %) pacientů bylo vystaveno přípravku Pyrukynd po dobu > 24 týdnů. Z 80 randomizovaných pacientů byl medián věku 32,5 roku
(rozmezí 18 let až 78 let) a 40 % tvořili muži; rasu uvedlo 87,5 % pacientů, z nichž bylo 75 % bělošské rasy, 10 % asijské rasy, 1,3 % původních obyvatel Havaje/jiných tichomořských ostrovů a 1,3 % jiné rasy.
Výchozí charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE)
| Výchozí charakteristiky onemocnění1 | CelkemN=80 |
| Hemoglobin (g/l)2, n Medián(min; max) | 8085,08(64,0; 102,3) |
| Genotyp PKLR, n (%)Missense/missense Missense/non-missense | 55 (68,8)25 (31,3) |
| Retikulocyty (podíl z 1), nMedián (min; max) | 800,4009(0,038; 0,827) |
| Nekonjugovaný bilirubin (µmol/l), n Medián(min; max) | 7674,647(11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), nMedián (min; max) | 79223,5(101,0; 1190,5) |
| Haptoglobin (g/l), n Medián(min; max) | 800,030(0,03; 0,70) |
| Výchozí charakteristiky onemocnění1 | CelkemN=80 |
| Feritin (µg/l), n Medián(min; max) | 77479,420(21,36; 5890,25) |
| Kategorie femorálního T-skóre podle DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0Chybějící | 5 (6,3)36 (45,0)38 (47,5)1 (1,3) |
| Splenektomie v anamnéze, n (%) | 58 (72,5) |
| Cholecystektomie v anamnéze, n (%) | 58 (72,5) |
| Předchozí chelatační terapie, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry), LDH: laktátdehydrogenáza.
1 n je počet pacientů s úplnými údaji.
2 Výchozí hodnota Hb v g/dl: medián 8,51 (rozmezí: 6,4 až 10,2). Výchozí hodnota Hb v mmol/l: medián 5,28 (rozmezí: 4,0 až 6,3).
Primární cílový parametr odpovědi Hb byl definován jako zvýšení koncentrace Hb o ≥ 15 g/l
(≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) oproti výchozí hodnotě, které se udrželo po dobu 2 nebo více plánovaných hodnocení (16., 20. a 24. týden) během období podávání fixní dávky bez transfuzí. Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým nebyla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE)
| PřípravekPyrukynd1 N = 40 | Placebo1 N = 40 | Rozdíl1 | ||
| Primární cílový parametr | n (%) | n (%) | Upravený rozdíl2 (95% CI) | p-hodnota |
| Odpověď Hb | 16 (40 %) | 0 | 39,3(24,1; 54,6) | < 0,0001 |
| Sekundární cílové parametry3 | Průměr získaný metodou nejmenších čtverců95% CI | Průměr získaný metodou nejmenších čtverců 95% CI | Rozdíl průměrů získaných metodou nejmenších čtverců(95% CI) | p-hodnota |
| Hemoglobin (g/l)4 | 16,73(12,60; 20,86) | -1,48(-5,63; 2,67) | 18,21(12,41; 24,01) | < 0,0001 |
| Nekonjugovanýbilirubin (µmol/l) | -21,16(-29,59; -12,72) | 5,10(-3,00; 13,21) | -26,26(-37,82; -14,70) | < 0,0001 |
| Retikulocyty (podílz 1) | -0,0973(-0,1252; -0,0694) | 0,0038(-0,0239; 0,0315) | -0,1011(-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99(-124,47; -59,50) | -21,18(-53,30; 10,94) | -70,81(-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobin (g/l) | 0,169(0,088; 0,251) | 0,012(-0,070; 0,094) | 0,158(0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: interval spolehlivosti (confidence interval), Hb: hemoglobin, LDH: laktátdehydrogenáza.
1 Všechny p-hodnoty jsou oboustranné.
2 Rozdíl upravený pro stratifikační faktory randomizace.
3 Sekundárními cílovými parametry jsou průměrné změny hladin Hb, nekonjugovaného bilirubinu, retikulocytů, LDH a haptoglobinu oproti výchozí hodnotě v 16., 20. a 24. týdnu.
4 Upravený rozdíl v g/dl je 1,82 (95% CI: 1,24; 2,40). Upravený rozdíl v mmol/l je 1,13 (95% CI: 0,77; 1,49).
Během studie byly 2 (5,0 %) pacientům v rameni s přípravkem Pyrukynd a 7 (17,5 %) pacientům v rameni s placebem podány transfuze.
Patnáct ze 16 pacientů s odpovědí Hb ve studii ACTIVATE pokračovalo v dlouhodobé prodloužené studii a bylo možné je hodnotit z hlediska udržení odpovědi. Třináct pacientů si udrželo zvýšení koncentrace Hb oproti výchozí hodnotě nad hranicí odpovědi ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) při posledním dostupném hodnocení Hb, aniž by potřebovali transfuzi. Medián trvání odpovědi
u 16 pacientů s odpovědí Hb byl 6,9 měsíce (rozmezí 3,3 až 18,4+ měsíce).
Pacienti s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE-T)
Účinnost přípravku Pyrukynd byla zkoumána v mezinárodní, jednoramenné klinické studii (ACTIVATE-T) u 27 dospělých pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze. Pacienti, kterým byla pravidelně podávána transfuze, byli definováni jako pacienti, kteří měli minimálně 6 transfuzí a v anamnéze měli transfuze v průměru ne častěji než jednou za 3 týdny během 52týdenního období před poskytnutím informovaného souhlasu. Množství jednotek RBC obdržených během 52týdenního období před poskytnutím informovaného souhlasu nebylo nijak omezeno.
Zařazeni byli pacienti, u nichž byla prokázána přítomnost alespoň 2 mutovaných alel v genu PKLR, z nichž alespoň 1 byla missense mutace. Pacienti, kteří byli homozygotní nosiči mutace R479H nebo
2 non-missense mutací (bez přítomnosti další missense mutace) v genu PKLR byli ze studie vyloučeni, protože tito pacienti nedosáhli odpovědi Hb (změna oproti výchozí hodnotě Hb ≥ 1,5 g/dl nebo ≥ 1,5 g/dl nebo ≥ 0,9 mmol/l při > 50 % hodnocení) ve studii fáze 2 testující rozmezí dávek. Po období titrace dávky se dvěma postupnými kroky pro zvýšení dávky až na 50 mg dvakrát denně pacienti pokračovali užíváním fixní dávky přípravku Pyrukynd po dobu 24 týdnů.
Medián trvání léčby u 27 pacientů léčených přípravkem Pyrukynd byl 40,3 týdne (rozmezí 16,3 týdne až 46,3 týdne). Celkem 20 (74.1 %) pacientů bylo vystaveno přípravku Pyrukynd po dobu > 40 týdnů. Dvacet pět ze 27 (92,6 %) pacientů, kteří dostávali přípravek Pyrukynd, dostávalo po období titrace dávky optimalizovanou dávku 50 mg dvakrát denně. Medián věku byl 36 let (rozmezí 18 let až 68 let) a 25,9 % tvořili muži; rasu uvedlo 85,2 % pacientů, z nichž bylo 74,1 % bělošské rasy a 11,1 % asijské rasy. Výchozí charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6: Výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE-T)
| Výchozí charakteristiky onemocnění1 | Přípravek Pyrukynd N = 27 |
| Hemoglobin (g/l)2, n Medián(min; max) | 2791,0(74; 109) |
| Genotyp PKLR, n (%) Missense/missenseMissense/non-missense | 20 (74,1)7 (25,9) |
| Feritin (µg/l), n Medián(min; max) | 18748,445(163,42; 5 357,04) |
| Zatížení transfuzíPočet transfuzních epizod standardizovaných na 24 týdnů, n Medián(min; max) | 274,15(2,8; 7,8) |
| Počet transfuzních jednotek RBC standardizovaných na24 týdnů, nMedián (min; max) | 276,92(2,8; 20,3) |
| Výchozí charakteristiky onemocnění1 | Přípravek Pyrukynd N = 27 |
| Kategorie femorálního T-skóre podle DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1.0≥ -1,0Chybějící | 1 (3,7)15 (55,6)10 (37,0)1 (3,7) |
| Splenektomie v anamnéze, n (%) | 21 (77,8) |
| Cholecystektomie v anamnéze, n (%) | 23 (85,2) |
| Předchozí chelatační terapie, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry), RBC: červené krvinky (red blood cell).
1 n je počet pacientů s úplnými údaji.
2 Výchozí hodnota Hb v g/dl: medián 9,10 (rozmezí: 7,4 až 10,9). Výchozí hodnota Hb v mmol/l: medián 5,64 (rozmezí: 4,6 až 6,8).
Primární cílový parametr snížení počtu transfuzi byl definován jako ≥ 33 % snížení počtu transfuzních jednotek RBC podaných během období s fixní dávkou ve srovnání se zatížením transfuzemi
v anamnéze standardizovaným na 24 týdnů.
Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze, jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7: Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s deficitem PK, kterým byla pravidelně podávána transfuze (studie ACTIVATE-T)
| Cílový parametr | Přípravek Pyrukynd N = 27 |
| Pacienti se snížením počtu transfuzí, n (%) 95% CI | 10 (37,0)(19,4; 57,6) |
| Procentuální snížení podávaných jednotek RBC oproti výchozímu stavu1≥ 33 to < 50 %, n (%)≥ 50 %, n (%)2 | 1 (3,7)10 (37,0) |
| Pacienti bez transfuze, n (%) 95% CI | 6 (22,2)(8,6; 42,3) |
CI: interval spolehlivosti (confidence interval), RBC: červené krvinky (red blood cells).
1 Vypočítáno jako celkový počet transfuzních jednotek RBC podaných během 52 týdnů před poskytnutím informovaného souhlasu standardizovaných na 24 týdnů.
2 Jeden pacient s ≥ 50% snížením počtu jednotek RBC oproti výchozímu stavu byl v analýze primárního cílového parametru (snížení počtu transfuzí) označen jako neodpovídající, protože obdržel < 12 týdnů léčby v období fixní dávky.
Všech 6 (22,2 %) jedinců, kteří byli ve studii ACTIVATE-T bez transfuzí, zůstalo bez transfuzí
i v dlouhodobé prodloužené studii. Medián trvání odpovědi u 6 pacientů byl 17,0 měsíců (rozmezí 11,5+ až 21,8+ měsíce).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Pyrukynd u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu deficitu PK (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Pyrukynd nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacienti.
Farmakokinetika mitapivátu byla charakterizována u zdravých dospělých a pacientů s deficitem PK. Mitapivát se po perorálním podání snadno vstřebává, široce distribuuje a vykazuje nízkou clearance.
Při opakovaném podávání byla patrná autoindukce clearance mitapivátu.
Farmakokinetika mitapivátu vykazovala u zdravých dospělých osob nízkou až střední variabilitu. Absorpce
Mitapivát se snadno vstřebával po jednorázových i vícenásobných dávkách jak u zdravých osob, tak
u pacientů s deficitem PK. Medián hodnot Tmax v ustáleném stavu byl 0,5 až 1 hodina po podání dávky ve studovaném dávkovém rozmezí (5 mg až 700 mg dvakrát denně).
Absolutní biologická dostupnost po podání jednorázové dávky byla přibližně 73 %.
Mitapivát vykazuje rozpustnost závislou na pH. Vysoká rozpustnost je pozorována až do pH 5,5, s klesající rozpustností při vyšším pH, což může snižovat absorpci mitapivátu.
Vliv jídla
Po podání jednorázové dávky zdravým jedincům a jídle s vysokým obsahem tuku (přibližně 900 až 1 000 kalorií celkově, z toho 500 až 600 kalorií z tuků, 250 kalorií ze sacharidů a 150 kalorií
z bílkovin) nedošlo ke změně AUCinf, zatímco Cmax mitapivátu se snížila o 42 %. Podávání mitapivátu s jídlem s vysokým obsahem tuku nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku mitapivátu.
Distribuce
Mitapivát je ve vysoké míře vázán na bílkoviny (97,7 %) v plazmě, s nízkou distribucí do RBC. Průměrný distribuční objem (Vd) byl 135 l.
Biotransformace
In vitro studie prokázaly, že mitapivát je primárně metabolizován CYP3A4. Po podání jednorázové perorální dávky 120 mg radioaktivně značeného mitapivátu zdravým jedincům byl hlavní cirkulující složkou nezměněný mitapivát.
In vitro studie lékových interakcí Metabolické dráhy
Mitapivát indukuje CYP3A4 a může také indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
a UGT1A1. Mitapivát může inhibovat CYP3A4.
Transportní systémy léčiv
Mitapivát je substrátem pro P-gp a může indukovat a inhibovat P-gp. Eliminace
Po podání jednorázové perorální dávky (5 až 2 500 mg) zdravým osobám nalačno má mitapivát průměrný t1/2 v rozmezí 16,2 hodiny až 79,3 hodiny. Populační farmakokinetikou odvozený medián Cl/F v ustáleném stavu byl 11,5; 12,7 a 14,4 l/h pro režimy 5 mg dvakrát denně, 20 mg dvakrát denně resp. 50 mg dvakrát denně.
Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značeného mitapivátu zdravým jedincům bylo celkové zpětné zachycení podané radioaktivní dávky 89,1 %, z toho 49,6 % v moči (2,6 % beze změny) a 39,6 % ve stolici (méně než 1 % beze změny).
Linearita/nelinearita
AUC a Cmax mitapivátu se zvyšovaly úměrně dávce v klinicky relevantním dávkovém rozmezí 5 až 50 mg dvakrát denně u zdravých osob a u jedinců s deficitem PK.
Zvláštní skupiny pacientů
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku mitapivátu v závislosti na věku, pohlaví, rase nebo tělesné hmotnosti.
Starší pacienti
V klinických studiích ACTIVATE a ACTIVATE-T byl mitapivát podáván 5 pacientům ve věku 65 let
nebo starším. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice ve srovnání s mladšími pacienty.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika mitapivátu byla studována u dospělých osob se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha). Po jednorázovém perorálním podání 50 mg mitapivátu vykazovali tito pacienti o 36 % vyšší expozici (AUC∞) mitapivátu než osoby s normální funkcí jater. Tento rozdíl v expozici není považován za klinicky významný. Geometrický průměr Cmax byl mezi skupinami podobný. Nebyly zaznamenány žádné zásadní změny ve vazbě na plazmatické proteiny ani v eliminačním poločasu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater oproti zdravým kontrolám. Mitapivát nebyl studován u osob s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha).
Porucha funkce ledvin
V rámci populačních farmakokinetických analýz byl hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku mitapivátu. Jednalo se o 24 pacientů s lehkou (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m2) a 4 se středně těžkou (eGFR ≥ 30 až
< 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin. AUC v ustáleném stavu byla podobná u pacientů
s normální funkcí ledvin a s lehkou poruchou funkce ledvin. Geometrický průměr AUC v ustáleném stavu u malého počtu pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byl vyšší než u pacientů
s normální funkcí ledvin, ale v rozmezí AUC v ustáleném stavu pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné údaje.
Pediatrická populace
Farmakokinetika mitapivátu u dětí a dospívajících pacientů ve věku do 18 let nebyla studována.
Farmaceutické údaje - PYRUKYND 5MG+20MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Mannitol (E 421) Natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva
Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktózy Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Potiskový inkoust
Šelak (E 904)
Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid amonný (E 527)
Tablety mitapivátu se dodávají v pouzdrech na blistry z PVC/PCTFE/Al v krabičkách. Balení pro titraci dávky a udržovací dávku:
Pyrukynd 5 mg potahované tablety
Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 pouzdrech na blistry, z nichž každé obsahuje 14 potahovaných tablet.
Pyrukynd 20 mg potahované tablety
Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 pouzdrech na blistry, z nichž každé obsahuje 14 potahovaných tablet.
Pyrukynd 50 mg potahované tablety
Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 pouzdrech na blistry, z nichž každé obsahuje 14 potahovaných tablet.
Balení ke snižování dávky: Pyrukynd 5 mg potahované tablety
Krabička obsahující 7 potahovaných tablet v pouzdru na blistry. Pyrukynd 20 mg potahované tablety + Pyrukynd 5 mg potahované tablety
Jedna krabička se 14 potahovanými tabletami obsahuje: 7 potahovaných tablet přípravku Pyrukynd 20 mg
7 potahovaných tablet přípravku Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg potahované tablety + Pyrukynd 20 mg potahované tablety
Jedna krabička se 14 potahovanými tabletami obsahuje:
7 potahovaných tablet přípravku Pyrukynd 50 mg 7 potahovaných tablet přípravku Pyrukynd 20 mg
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.