RIVAROXABAN ZENTIVA 5MG/ML Perorální suspenze

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC

kód: B01AF01

Mechanismus účinku

Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje tvorbu trombinu i rozvoj trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky

U lidí byla pozorována inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro analýzu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiná činidla mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiná antikoagulancia. U pacientů podstupujících velký ortopedický chirurgický výkon se 5./95. percentil hodnoty PT (Neoplastin) za 2–4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohyboval v rozmezí hodnot 13 až 25 s (výchozí hodnoty před chirurgickým zákrokem byly 12 až 15 s).

U pacientů užívajících rivaroxaban k léčbě HŽT a PE a k prevenci jejich recidivy se 5./95. percentil hodnoty PT (Neoplastin) za 2–4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohyboval v rozmezí hodnot 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a v rozmezí hodnot 15 až 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Při minimální koncentraci se 5./95. percentil pohyboval od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8–16 hodin po užití tablety) a v rozmezí hodnot 13 až 20 s pro dávku 20 mg jednou denně (18–30 hodin po požití).

U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody

a systémové embolizace se 5./95. percentil hodnoty PT (Neoplastin) za 1–4 hodiny po užití tablety

(tedy v době maximálního účinku) pohyboval v rozmezí hodnot 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a v rozmezí hodnot 10 až 50 s u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně. Při minimální koncentraci (16–36 hodin po užití tablety) se 5./95. percentil pohyboval v rozmezí hodnot 12 až 26 s pro dávku 20 mg jednou denně

a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg jednou denně se hodnoty

pohybovaly v rozmezí hodnot 12 až 26 s.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu

u zdravých dospělých subjektů (n = 22) byl hodnocen účinek jednorázové dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). Po podání 3faktorového PCC došlo ke snížení průměrné hodnoty PT při použití Neoplastinu přibližně

o 1,0 sekundy během 30 minut v porovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4faktorového PCC. Naopak byl u 3faktorového PCC pozorován silnější a rychlejší celkový účinek na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než u 4faktorového PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace. Pokud však je sledování klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů inhibice aktivity faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

PT (neoplastinové činidlo), aPTT a analýza inhibice aktivity Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickými koncentracemi. Korelace mezi inhibicí aktivity Xa a plazmatickými koncentracemi je lineární se směrnicí blízkou hodnotě 1. Mohou se objevit individuální nesrovnalosti s vyššími nebo nižšími hodnotami inhibice aktivity Xa v porovnání

s odpovídajícími plazmatickými koncentracemi. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné rutinní monitorování koagulačních parametrů. Pokud je to však klinicky indikováno, mohou být koncentrace rivaroxabanu měřeny kalibrovanými kvantitativními testy inhibice aktivity faktoru Xa v µg/l (rozmezí pozorovaných hodnot plazmatických koncentrací rivaroxabanu u dětí viz tabulka 16 v bodě 5.2). Při použití testu inhibice aktivity Xa ke kvantifikaci plazmatických koncentrací rivaroxabanu u dětí je třeba vzít v úvahu dolní mez kvantifikace. Nebyla stanovena žádná prahová hodnota pro příhody týkající se účinnosti nebo bezpečnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního

kloubu

Klinický program rivaroxabanu byl navržen k prokázání účinnosti rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy proximální a distální hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) u pacientů podstupujících velký ortopedický chirurgický výkon na dolních končetinách. Přes 9 500 pacientů

(7 050 totálních náhrad kyčelního kloubu a 2 531 totálních náhrad kolenního kloubu) bylo hodnoceno v kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých klinických hodnoceních fáze 3 – programu RECORD.

Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván

s enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaným od 12 hodin před operací).

Ve všech třech klinických hodnoceních fáze 3 (viz tabulka 6) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE (jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická HŽT, nefatální PE a úmrtí)

a závažných VTE (proximální HŽT, nefatální PE a úmrtí související s VTE), tedy předem stanovených primárních a hlavních sekundárních cílových parametrů týkajících se účinnosti. Dále byl ve všech třech klinických hodnoceních výskyt symptomatického VTE (symptomatické HŽT, nefatální PE, úmrtí souvisejícího s VTE) u pacientů léčených rivaroxabanem nižší v porovnání s enoxaparinem.

V rámci hlavního cílového parametru týkajícího se bezpečnosti, závažného krvácení, byly pozorovány srovnatelné míry výskytu u pacientů léčených rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 6: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických hodnocení fáze 3

Analýza poolovaných výsledků z klinických hodnocení fáze 3 potvrdila údaje získané v jednotlivých klinických hodnoceních týkající se snížení celkových případů VTE, závažných případů VTE

a symptomatických případů VTE při užívání rivaroxabanu 10 mg jednou denně v porovnání s 40 mg

enoxaparinu jednou denně.

Kromě programu RECORD fáze 3 byla provedena poregistrační, neintervenční, nezaslepená kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili velký ortopedický chirurgický výkon na kyčelním nebo kolenním kloubu. Účelem bylo porovnat rivaroxaban a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standard péče) v prostředí reálné klinické praxe. Symptomatické případy VTE se vyskytly u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině užívající rivaroxaban (n = 8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n = 8 635; HR 0,63; 95% CI: 0,43–0,91); populace pro hodnocení bezpečnosti). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů ze skupiny užívající rivaroxaban

a u 29 (0,3 %) pacientů užívajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI: 0,67–1,80). Výsledky byly

tedy v souladu s výsledky pivotních, randomizovaných klinických hodnocení.

Léčba HŽT, PE a prevence recidivující HŽT a PE

Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní

a pokračovací léčbě akutní HŽT a PE a prevenci jejich recidivy.

Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných, kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3 (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice). Poté byla provedena předem definovaná poolovaná analýza klinických hodnocení Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech klinických hodnocení byla až 21 měsíců.

V klinickém hodnocení Einstein DVT byla u 3 449 pacientů s akutní HŽT hodnocena léčba HŽT a prevence recidivující HŽT a PE (pacienti, u nichž se vyskytla symptomatická PE, byli z tohoto klinického hodnocení vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

V úvodní 3týdenní léčbě akutní HŽT byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V klinickém hodnocení Einstein PE byla u 4 832 pacientů s akutní PE hodnocena léčba PE a prevence recidivující HŽT a PE. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně po dobu 3 týdnů. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou klinických hodnocení Einstein DVT a Einstein PE byl srovnávaným léčebným režimem enoxaparin podávaný nejméně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

V klinickém hodnocení Einstein Extension byla u 1 197 pacientů s HŽT nebo PE hodnocena prevence

recidivující HŽT a PE. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro VTE v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Dávka rivaroxabanu 20 mg jednou denně byla porovnávána s placebem.

Klinická hodnocení Einstein DVT, PE a Extension využívala stejné předem definované primární

a sekundární výsledky léčby týkající se účinnosti. Primárním výsledkem léčby týkajícím se účinnosti byl symptomatický, recidivující VTE definovaný jako složený ukazatel sestávající z recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE. Sekundární výsledek léčby týkající se účinnosti byl definovaný jako složený ukazatel sestávající z recidivující HŽT, nefatální PE a mortality ze všech příčin.

V klinickém hodnocení Einstein Choice byla u 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou HŽT a/nebo PE, kteří dokončili 6–12 měsíců antikoagulační léčby, hodnocena prevence fatální PE nebo nefatální symptomatické recidivující HŽT nebo PE. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli z klinického hodnocení vyloučeni. Léčba trvala až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní). Byl porovnáván rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.

Primárním výsledkem léčby týkajícím se účinnosti byl symptomatický recidivující VTE definovaný

jako složený ukazatel sestávající z recidivující HŽT nebo fatální či nefatální PE.

V klinickém hodnocení Einstein DVT (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu v porovnání

s enoxaparinem/antagonisty vitaminu K v rámci primárního výsledku léčby týkajícího se účinnosti

(p < 0,0001 (test non-inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární výsledek léčby týkající se účinnosti plus závažné krvácivé příhody) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47– 0,95) s nominální p-hodnotou

p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 % (plánovaná léčba 3 měsíce), 60,1 % (plánovaná léčba 6 měsíců) a 62,8 % (plánovaná léčba 12 měsíců). Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi dobou v cílovém terapeutickém rozmezí (TTR) v centru (INR rozmezí 2,0–3,0) ve stejně velkých tercilech a incidencí recidivujícího VTE (p = 0,932 pro interakci). V rozmezí největšího tercilu podle centra byl HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35–1,35).

Míry incidence v rámci primárního výsledku léčby týkajícího se bezpečnosti (závažné nebo klinicky relevantní nezávažné krvácivé příhody) stejně jako sekundárního výsledku léčby týkajícího se bezpečnosti (závažné krvácivé příhody) byly podobné v obou léčebných skupinách.

Tabulka 7: Výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti z klinického hodnocení fáze 3 Einstein DVT

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou

denně

b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K

• p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); HR: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiorita)

  V klinickém hodnocení Einstein PE (viz tabulka 8) prokázal rivaroxaban non-inferioritu v porovnání s enoxaparinem/antagonistou vitaminu K v rámci primárního výsledku léčby týkajícího se účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,123 (0,749–1,684)). Předem specifikovaný čistý klinický přínos (primární výsledek léčby týkající se účinnosti plus závažné krvácivé příhody) byl hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), s nominální p-hodnotou = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř

  terapeutického rozmezí hodnot v průměru v 63 % času v rámci průměrné doby léčby 215 dní a v 57 % doby v rámci skupiny s 3měsíční léčbou, 62 % v rámci skupiny s 6měsíční léčbou a 65 % doby

  v rámci skupiny s 12měsíční léčbou. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém rozmezí INR 2,0–3,0) ve stejně velkých tercilech a incidencí recidivujícího VTE (p = 0,082 pro interakci). V nejvyšším tercilu v rámci centra byl HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).

  Míry incidence primárního výsledku léčby týkajícího se bezpečnosti (závažných nebo klinicky relevantních nezávažných krvácivých příhod) byly lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2 412)) než ve skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 %

  (274/2 405)). Incidence sekundárního výsledku léčby týkajícího se bezpečnosti (závažných krvácivých

  příhod) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2 412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2 405)) s HR 0,493 (95% CI: 0,308–0,789).

  Tabulka 8: Výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti z klinického hodnocení fáze 3 Einstein PE

  Hodnocená populace	4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
  Dávka a trvání léčby	Rivaroxabana)3, 6 nebo 12 měsícůn = 2 419	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo 12 měsícůn = 2 413
  Symptomatický recidivující VTE*	50	44
  	(2,1 %)	(1,8 %)
  Symptomatická recidivující PE	23	20
  	(1,0 %)	(0,8 %)
  Symptomatická recidivující	18	17
  HŽT	(0,7 %)	(0,7 %)
  Symptomatická PE a HŽT	0	2(< 0,1 %)
  Fatální PE / úmrtí, při němž PE nelze vyloučit	11(0,5 %)	7(0,3 %)
  Závažné nebo klinicky relevantní	249	274
  nezávažné krvácení	(10,3 %)	(11,4 %)
  Závažné krvácivé příhody	26	52
  	(1,1 %)	(2,2 %)

  a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou

  denně

  b) Enoxaparin po dobu nejméně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů

  vitaminu K

  * p < 0,0026 (non-inferiorita k předem specifikovanému HR 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749–

  1,684)

  Byla provedena předem specifikovaná poolovaná analýza výsledků klinických hodnocení Einstein DVT a PE (viz tabulka 9).

  Tabulka 9: Výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy klinických hodnocení fáze 3 Einstein DVT a Einstein PE

  Hodnocená populace	8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
  Dávka a trvání léčby	Rivaroxabana)3, 6 nebo 12 měsícůn = 4 150	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo 12 měsícůn = 4 131
  Symptomatický recidivující VTE*	86	95
  	(2,1 %)	(2,3 %)
  Symptomatická recidivující PE	43	38
  	(1,0 %)	(0,9 %)
  Symptomatická recidivující	32	45
  HŽT	(0,8 %)	(1,1 %)

  Symptomatická PE a HŽT	1(< 0,1 %)	2(< 0,1 %)
  Fatální PE / úmrtí, při němž PE nelze vyloučit	15(0,4 %)	13(0,3 %)
  Závažné nebo klinicky relevantnínezávažné krvácení	388(9,4 %)	412(10,0 %)
  Závažné krvácivé příhody	40(1,0 %)	72(1,7 %)Y

  a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg

  jednou denně

  b) Enoxaparin po dobu nejméně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K

  * p < 0,0001 (non-inferiorita k předem specifikovanému HR 1,75); poměr rizik: 0,886

  (0,661–1,186)

  Předem specifikovaný čistý klinický přínos (primární výsledek léčby týkající se účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované analýzy byl hlášen s HR 0,771 ((95% CI: 0,614–0,967), nominální

  p-hodnota = 0,0244).

  V klinickém hodnocení Einstein Extension (viz tabulka 10) byl rivaroxaban superiorní v porovnání s placebem v primárních a sekundárních výsledcích léčby týkajících se účinnosti. U primárního výsledku léčby týkajícího se bezpečnosti (závažné krvácivé příhody) byla nevýznamná numericky vyšší míra incidence u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně v porovnání s placebem. Sekundární výsledek léčby týkající se bezpečnosti (závažné nebo klinicky relevantní

  nezávažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně v porovnání s placebem.

  Tabulka 10: Výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti klinického hodnocení fáze 3 Einstein Extension

  Hodnocená populace	1 197 pacientů pokračovalo v léčbě a prevenci recidivujícíhožilního tromboembolismu
  Dávka a trvání léčby	Rivaroxabana)6 nebo 12 měsícůn = 602	Placebo6 nebo 12 měsícůn = 594
  Symptomatický recidivující VTE*	8	42
  	(1,3 %)	(7,1 %)
  Symptomatická recidivující PE	2	13
  	(0,3 %)	(2,2 %)
  Symptomatická recidivující	5	31
  HŽT	(0,8 %)	(5,2 %)
  Fatální PE / úmrtí, při němž PE	1	1
  nelze vyloučit	(0,2 %)	(0,2 %)
  Závažné krvácivé příhody	4	0
  	(0,7 %)	(0,0 %)
  Klinicky relevantní nezávažné	32	7
  krvácení	(5,4 %)	(1,2 %)

  a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně

• p < 0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087–0,393)

  V klinickém hodnocení Einstein Choice (viz tabulka 11) byl v rámci primárního výsledku léčby týkajícího se účinnost jak rivaroxaban 20 mg, tak rivaroxaban 10 mg superiorní v porovnání

  s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg. Hlavní výsledek léčby týkající se bezpečnosti (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně

  v porovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

  Tabulka 11: Výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti z klinického hodnocení fáze 3 Einstein Choice

  Hodnocená populace	3 396 pacientů pokračovalo v prevenci recidivujícího žilníhotromboembolismu
  Léčebná dávka	Rivaroxaban 20 mgjednou denněn = 1 107	Rivaroxaban 10 mgjednou denněn = 1 127	ASA 100 mg jednoudenněn = 1 131
  Medián doby léčby[mezikvartilové rozpětí]	349 [189–362] dní	353 [190–362] dní	350 [186–362] dní
  Symptomatický recidivující	17	13	50
  VTE	(1,5 %)*	(1,2 %)**	(4,4 %)
  Symptomatická recidivujícíPE	6(0,5 %)	6(0,5 %)	19(1,7 %)
  Symptomatická recidivující HŽT	9(0,8 %)	8(0,7 %)	30(2,7 %)
  Fatální PE / úmrtí, kde PEnelze vyloučit	2(0,2 %)	0	2(0,2 %)
  Symptomatický recidivující VTE, IM, cévní mozková příhoda nebo systémová embolizace nepostihující CNS	19(1,7 %)	18(1,6 %)	56(5,0 %)
  Závažné krvácivé příhody	6	5	3
  	(0,5 %)	(0,4 %)	(0,3 %)
  Klinicky relevantní	30	22	20
  nezávažné krvácení	(2,7 %)	(2,0 %)	(1,8 %)
  Symptomatický recidivující VTE nebo závažné krvácení (čistý klinický přínos)	23(2,1 %)+	17(1,5 %)++	53(4,7 %)

  * p< 0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně;

  HR = 0,34 (0,20–0,59)

  ** p< 0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně;

  HR = 0,26 (0,14–0,47)

  + rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR = 0,44 (0,27– 0,71), p = 0,0009 (nominální hodnota)

  ++ rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR = 0,32 (0,18– 0,55), p < 0,0001 (nominální hodnota)

  Kromě programu EINSTEIN fáze 3 bylo provedeno prospektivní, neintervenční, nezaslepené kohortové klinické hodnocení (XALIA) s centrálním posuzováním výsledků léčby včetně recidivujícího VTE, závažného krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní HŽT za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační léčbou v klinické praxi.

  Pro rivaroxaban byly míry výskytu závažného krvácení 0,7 %, recidivujícího VTE 1,4 % a úmrtí ze všech příčin 0,5 %. Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a poruchy funkce ledvin. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, je možné, že reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnily. Upravený poměr rizik srovnávající rivaroxaban

  a standardní léčbu pro závažné krvácení byl 0,77 (95% CI: 0,40–1,50), pro recidivující VTE 0,91 (95% CI: 0,54–1,54) a pro úmrtí ze všech příčin 0,51 (95% CI: 0,24–1,07).

  Tyto výsledky z klinické praxe jsou v souladu se zavedeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

  V poregistračním, neintervenčním klinickém hodnocení u více než 40 000 pacientů bez anamnézy nádorového onemocnění ze čtyř zemí byl rivaroxaban předepisován k léčbě nebo prevenci HŽT a PE. Míry výskytu příhod na 100 pacientoroků pro symptomatický/klinicky zjevný VTE / tromboembolické příhody vedoucí k hospitalizaci se pohybovaly od 0,64 (95% CI: 0,40–0,97) ve Velké Británii do 2,30 (95% CI: 2,11–2,51) v Německu. Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s mírou výskytu příhod na 100 pacientoroků 0,31 (95% CI: 0,23–0,42) pro intrakraniální krvácení; 0,89 (95% CI: 0,67–1,17)

  pro gastrointestinální krvácení; 0,44 (95% CI: 0,26–0,74) pro urogenitální krvácení a 0,41 (95% CI: 0,31–0,54) pro ostatní krvácení.

  Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

  V pivotním, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení ROCKET AF bylo 14 264 pacientům přiděleno buď 20 mg rivaroxabanu jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30–

  49 ml/min), nebo warfarin titrovaný na cílové INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0). Medián doby užívání léčby byl 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců. 34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno antiarytmiky třídy III včetně amiodaronu.

  Rivaroxaban byl non-inferiorní v porovnání s warfarinem v rámci primárního složeného cílového parametru sestávajícího z cévní mozkové příhody a systémové embolie jiné než CNS. V populaci léčené podle protokolu se mozková příhoda nebo systémová embolie vyskytly u 188 pacientů léčených rivaroxabanem (1,71 % za rok) a 241 pacientů léčených warfarinem (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95% CI: 0,66–0,96; p < 0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární příhody vyskytly u 269 pacientů léčených rivaroxabanem (2,12 % za rok) a u 306 pacientů léčených warfarinem (2,42 % za rok) (HR 0,88; 95% CI: 0,74–1,03; p < 0,001 pro non-inferioritu; p = 0,117 pro superioritu). Výsledky pro sekundární cílové parametry testované v hierarchickém pořadí v ITT analýze jsou uvedeny v tabulce 12.

  Mezi pacienty ve skupině s warfarinem byly hodnoty INR v terapeutickém rozmezí (2,0 až 3,0) průměrně v 55 % času (medián 58 %; mezikvartilní rozpětí 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil na úrovni TTR centra (čas v rozmezí cílového INR 2,0–3,0) ve stejně velkých kvartilech (p = 0,74 pro interakci). V rámci nejvyššího kvartilu podle centra byl poměr rizik (HR) u rivaroxabanu versus warfarinu 0,74 (95% CI: 0,49–1,12).

  Míry incidence pro hlavní výsledek léčby týkající se bezpečnosti (závažné a klinicky relevantní nezávažné krvácivé příhody) byly podobné pro obě léčebné skupiny (viz tabulka 13).

  Tabulka 12: Výsledky týkající se účinnosti z klinického hodnocení fáze 3 ROCKET AF

  Hodnocená populace	ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
  Dávkování	Rivaroxaban20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin)Výskyt příhod(100 pacientoroků)	Warfarintitrovaný na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0)Výskyt příhod(100 pacientoroků)	HR (95% CI)p-hodnota, test superiority
  Cévní mozková příhodaa systémová embolie mimoCNS	269(2,12)	306(2,42)	0,88 (0,74–1,03)0,117
  Cévní mozková příhoda, systémová embolie mimoCNS a úmrtí z cévních příčin	572(4,51)	609(4,81)	0,94 (0,84 –1,05)0,265
  Cévní mozková příhoda, systémová embolie mimo CNS, úmrtí z cévních příčina infarkt myokardu	659(5,24)	709(5,65)	0,93 (0,83–1,03)0,158
  Cévní mozková příhoda	253(1,99)	281(2,22)	0,90 (0,76–1,07)0,221
  Systémová embolie mimoCNS	20(0,16)	27(0,21)	0,74 (0,42–1,32)0,308
  Infarkt myokardu	130(1,02)	142(1,11)	0,91 (0,72–1,16)0,464

  Tabulka 13: Výsledky týkající se bezpečnosti z klinického hodnocení fáze 3 ROCKET AF

  Hodnocená populace	Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
  Dávkování	Rivaroxaban20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin)Výskyt příhod(100 pacientoroků)	Warfarintitrovaný na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0)Výskyt příhod(100 pacientoroků)	HR (95% CI)p-hodnota
  Závažné a klinickyrelevantní nezávažné krvácivé příhody	1 475(14,91)	1 449(14,52)	1,03 (0,96–1,11)0,442

  Závažné krvácivé příhody	395(3,60)	386(3,45)	1,04 (0,90–1,20)0,576
  Úmrtí v důsledkukrvácení*	27(0,24)	55(0,48)	0,50 (0,31–0,79)0,003
  Krvácení kritickýchorgánů*	91(0,82)	133(1,18)	0,69 (0,53–0,91)0,007
  Intrakraniálníkrvácení*	55(0,49)	84(0,74)	0,67 (0,47–0,93)0,019
  Pokles hemoglobinu*	305(2,77)	254(2,26)	1,22 (1,03–1,44)0,019
  Transfuze 2 nebo více jednotek erytrocytů nebo plné krve*	183(1,65)	149(1,32)	1,25 (1,01–1,55)0,044
  Nezávažné klinickyrelevantní krvácivé příhody	1 185(11,80)	1 151(11,37)	1,04 (0,96–1,13)0,345
  Úmrtí ze všech příčin	208(1,87)	250(2,21)	0,85 (0,70–1,02)0,073

  a) Populace pro hodnocení bezpečnosti, při užívání léčby

• Nominálně signifikantní

  Kromě klinického hodnocení fáze 3 ROCKET AF bylo provedeno prospektivní, jednoramenné, poregistrační, neintervenční, nezaslepené, kohortové klinické hodnocení (XANTUS) s centrálním posouzením výsledků léčby včetně tromboembolických příhod a významného krvácení. V klinické praxi bylo do klinického hodnocení zařazeno 6 704 pacientů s nevalvulární fibrilací síní za účelem prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie mimo CNS. V klinickém hodnocení XANTUS bylo průměrné skóre CHADS2 1,9 a skóre HAS-BLED 2,0 v porovnání s průměrným skóre CHADS2 3,5 a HAS-BLED 2,8 v klinickém hodnocení ROCKET AF. Významné krvácení se vyskytlo

  u 2,1 pacientů na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno u 0,2 pacientů na 100 pacientoroků a intrakraniální krvácení u 0,4 pacientů na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie mimo CNS byla zaznamenána u 0,8 pacientů na 100 pacientoroků.

  Tato pozorování v klinické praxi jsou v souladu se zavedeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

  V poregistračním, neintervenčním klinickém hodnocení u více než 162 000 pacientů ze čtyř zemí byl rivaroxaban předepisován k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů

  s nevalvulární fibrilací síní. Výskyt příhod ischemické cévní mozkové příhody byl 0,70 pacientů (95% CI: 0,44–1,13) na 100 pacientoroků. Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytovalo ve formě intrakraniálního krvácení u 0,43 pacientů (95% CI: 0,31–0,59) na 100 pacientoroků,

  gastrointestinálního krvácení u 1,04 pacientů (95% CI: 0,65–1,66) na 100 pacientoroků, urogenitálního krvácení u 0,41 pacientů (95% CI: 0,31–0,53) na 100 pacientoroků a jiného krvácení u 0,40 pacientů (95% CI: 0,25–0,65) na 100 pacientoroků.

  Pacienti podstupující kardioverzi

  Prospektivní, randomizované, otevřené, multicentrické, explorační klinické hodnocení se zaslepeným hodnocením cílového parametru (X-VERT) bylo provedeno u 1 504 pacientů (neužívajících perorální antikoagulancia a předléčených) s nevalvulární fibrilací síní, u nichž byla plánovaná kardioverze.

  Účelem bylo porovnat rivaroxaban s VKA upraveným na dávku (randomizace 2 : 1) v rámci prevence kardiovaskulárních příhod. Byly prováděná kardioverze naváděná TEE (předléčení 1–5 dní) nebo konvenční kardioverze (předléčení nejméně tři týdny). Primární výsledek léčby týkající se účinnosti (všechny cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemická ataka, systémová embolie mimo CNS,

  infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) se vyskytl u 5 (0,5 %) pacientů ve skupině s rivaroxabanem (n = 978) a u 5 (1,0 %) pacientů ve skupině VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI: 0,15– 1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní výsledek léčby týkající se bezpečnosti (významné krvácení) se objevil u 6 (0,6 %) pacientů ve skupině s rivaroxabanem (n = 998) a u 4 (0,8 %) pacientů ve skupině s VKA (n = 499; RR 0,76; 95% CI: 0,21–2,67; populace pro hodnocení bezpečnosti).

  V tomto exploračním klinickém hodnocení byla prokázána srovnatelná účinnost a bezpečnost mezi skupinami léčenými rivaroxabanem a VKA v podmínkách kardioverze.

  Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu

  Randomizované, nezaslepené, multicentrické klinické hodnocení (PIONEER AF-PCI) bylo provedeno u 2 124 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu v důsledku primárního aterosklerotického onemocnění. Cílem bylo porovnat bezpečnost dvou režimů rivaroxabanu a jednoho režimu VKA. Pacienti byli v poměru 1 : 1 : 1 náhodně přiřazeni k užívání léčby celkem trvající 12 měsíců. Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byli vyloučeni.

  Skupina 1 užívala 15 mg rivaroxabanu jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30–49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 užívala 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus nízké dávky kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců a následně 15 mg rivaroxabanu (nebo 10 mg pro subjekty s clearance kreatininu 30–49 ml/min) jednou denně plus nízké dávky ASA. Skupina 3 užívala VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců a následně VKA

  s upravenou dávkou plus nízkou dávku ASA.

  Primární cílový parametr týkající se bezpečnosti, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly

  u 109 subjektů (15,7 %) ve skupině 1, 117 subjektů (16,6 %) ve skupině 2 a 167 subjektů (24,0 %)

  skupině 3 (HR 0,59; 95% CI: 0,47–0,76; p< 0,001 a HR 0,63; 95% CI: 0,50–0,80; p< 0,001).

  Sekundární cílový parametr (složený parametr sestávající z kardiovaskulárních příhod, úmrtí

  z kardiovaskulárních příčin, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 subjektů (5,9 %) ve

  skupině 1, 36 subjektů (5,1 %) ve skupině 2 a 36 subjektů (5,2 %) ve skupině 3. Ve všech režimech

  s rivaroxabanem bylo u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu, prokázáno signifikantní snížení klinicky významných krvácivých příhod v porovnání s režimem obsahujícím VKA.

  Primárním cílem klinického hodnocení PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje týkající se účinnosti (včetně tromboembolických příhod) jsou u této populace omezené.

  Léčba VTE a prevence recidivy VTE u pediatrických pacientů

  Celkem 727 dětí s potvrzeným akutním VTE, z nichž 528 užívalo rivaroxaban, bylo hodnoceno

  v 6 nezaslepených, multicentrických pediatrických klinických hodnocení. Dávkování upravené na tělesnou hmotnost u pacientů od narození do věku méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu podobné expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně, jak bylo potvrzeno v klinickém hodnocení fáze 3 (viz bod 5.2).

  Klinické hodnocení fáze 3 EINSTEIN Junior byl randomizované, aktivně kontrolované, nezaslepené

  multicentrické klinické hodnocení u 500 dětských pacientů (ve věku od narození do < 18 let)

  s potvrzeným akutním VTE. Jednalo se o 276 dětí ve věku 12 až < 18 let, 101 dětí ve věku 6 až

  < 12 let, 69 dětí ve věku 2 až < 6 let a 54 dětí ve věku < 2 roky.

  Indexová VTE byla klasifikována buď jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE; 90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině s komparátorem), trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů ve skupině s komparátorem) a všechny ostatní včetně HŽT a PE (non-CVC-VTE; 171/335 pacientů ve

  skupině s rivaroxabanem, 85/165 pacientů ve skupině s komparátorem). Nejčastější indexovou

  trombózou u dětí ve věku 12 až < 18 let byla non-CVC-VTE u 211 dětí (76,4 %); u dětí ve věku 6 až

  < 12 let CVST u 48 dětí (47,5 %) a ve věku 2 až < 6 let byla CVST u 35 (50,7 %) dětí; a u dětí ve věku < 2 roky byla CVC-VTE u 37 (68,5 %) dětí. Ve skupině s rivaroxabanem nebyly žádné děti ve věku < 6 měsíců s CVST. U 22 pacientů s CVST se vyskytla infekce CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině s komparátorem).

  VTE byla vyvolána perzistentními, přechodnými i jak perzistentními, tak přechodnými rizikovými

  faktory u 438 (87,6 %) dětí.

  Pacienti užívali počáteční léčbu terapeutickými dávkami UFH, LMWH nebo fondaparinuxu po dobu nejméně 5 dnů a byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání buď dávky rivaroxabanu upravené podle tělesné hmotnosti, nebo do srovnávací skupinu (hepariny, VKA) po dobu hlavního léčebného období klinického hodnocení trvajícího 3 měsíce (1 měsíc u dětí < 2 roky s CVC-VTE). Na konci hlavního léčebného období klinického hodnocení bylo zopakováno zobrazovací vyšetření, pomocí nějž byla stanovena diagnóza ve výchozím stavu, pokud to bylo klinicky proveditelné. Hodnocenou léčbu bylo možné v tomto okamžiku ukončit, nebo v ní podle uvážení zkoušejícího bylo možné pokračovat celkem až 12 měsíců (u dětí < 2 roky s CVC-VTE až 3 měsíce).

  [MB/6]

  [A5]

  14 a 15 níže.

  Primárním výsledkem léčby týkajícím se účinnosti byl symptomatický recidivující VTE. Primárním výsledkem léčby týkajícím se bezpečnosti byla kombinace závažného krvácení a klinicky relevantního nezávažného krvácení (CRNMB). Všechny výsledky léčby týkající se účinnosti a bezpečnosti byly centrálně posuzovány nezávislou komisí zaslepenou pro přidělování léčby. Výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti jsou uvedeny v tabulkách

  Recidivující VTE se vyskytl ve skupině s rivaroxabanem u 4 z 335 pacientů a u 5 ze 165 pacientů ve skupině s komparátorem. Složený parametr sestávající ze závažného krvácení a CRNMB byl hlášen u 10 z 329 pacientů (3 %) léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 pacientů (1,9 %) léčených

  komparátorem. Čistý klinický přínos (symptomatický rekurentní VTE plus závažné krvácivé příhody) byl hlášen ve skupině s rivaroxabanem u 4 z 335 pacientů a ve skupině s komparátorem u 7 ze

  165 pacientů. K normalizaci zátěže trombem při opakovaném zobrazovacím vyšetření došlo u 128 z 335 pacientů s léčbou rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině s komparátorem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami obecně podobná. Ve skupině s rivaroxabanem bylo 119

  (36,2 %) dětí s jakýmkoliv krvácením objevujícím se při léčbě a ve skupině s komparátorem bylo 45 (27,8 %) takových dětí.

  Tabulka 14: Výsledky týkající se účinnosti na konci hlavního léčebného období

  Příhoda	Rivaroxaban n = 335*	Komparátorn = 165*
  Recidivující VTE (primární výsledek léčby týkající se účinnosti)	4(1,2 %, 95% CI:0,4–3,0 %)	5(3,0 %, 95% CI:1,2–6,6 %)
  Složená: symptomatický recidivující VTE+ asymptomatické zhoršení při opakování zobrazovacího vyšetření	5(1,5 %, 95% CI:0,6–3,4 %)	6(3,6 %, 95% CI:1,6–7,6 %)
  Složená: symptomatický recidivující VTE+ asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování zobrazovacího vyšetření	21(6,3 %, 95% CI:4,0–9,2 %)	19(11,5 %, 95% CI:7,3–17,4 %)

  Normalizace při opakování zobrazovacího vyšetření	128(38,2 %, 95% CI:33,0–43,5 %)	43(26,1 %, 95% CI:19,8–33,0 %)
  Složená: symptomatický recidivující VTE + závažné krvácení (čistý klinický přínos)	4(1,2 %, 95% CI:0,4–3,0 %)	7(4,2 %, 95% CI:2,0–8,4 %)
  Fatální nebo nefatální plicní embolie	1(0,3 %, 95% CI:0,0–1,6 %)	1(0,6 %, 95% CI:0,0–3,1 %)

  *FAS = úplný soubor pro analýzu, všechny děti, které byly randomizovány

  Tabulka 15: Výsledky týkající se bezpečnosti na konci hlavního léčebného období

  	Rivaroxabann = 329*	Komparátorn = 162*
  Složený: závažné krvácení + CRNMB (primární výsledek týkající se bezpečnosti)	10(3,0 %, 95% CI:1,6–5,5 %)	3(1,9 %, 95% CI:0,5–5,3 %)
  Závažné krvácení	0(0,0 %, 95% CI:0,0–1,1 %)	2(1,2 %, 95% CI:0,2–4,3 %)
  Jakékoli krvácení související s léčbou	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

• SAF = soubor analýzy bezpečnosti, všechny děti, které byly randomizovány a obdržely alespoň

1 dávku hodnoceného přípravku.

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl mezi pediatrickou populací s VTE a dospělou populací

s HŽT/PE do značné míry podobný, avšak podíl subjektů s jakýmkoli krvácením byl vyšší

v pediatrické populaci s VTE v porovnání s dospělou populací s HŽT/PE.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s triple pozitivitou

V randomizovaném, nezaslepeném multicentrickém klinickém hodnocení, jehož zadavatelem byl zkoušející, se zaslepeným posouzením cílového parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Klinické hodnocení bylo po zařazení 120 pacientů ukončeno předčasně z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní.

Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K závažnému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Následující informace jsou založeny na údajích získaných u dospělých.

Rivaroxaban se rychle vstřebává; maximální koncentrace (Cmax) se objevuje 2–4 hodiny po užití

tablety.

Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu absorpce po

perorálním podání téměř kompletní a biologická dostupnost po perorálním podání je vysoká (80–

100 %). Užívání s jídlem neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC nebo Cmax rivaroxabanu. Dávky

rivaroxabanu 2,5 mg a 10 mg lze užívat s jídlem i bez jídla.

Pro dávku 20 mg nalačno byla v důsledku snížené absorpce stanovena biologická dostupnost po perorálním podání 66 %. Při užití 20 mg rivaroxabanu s jílem bylo pozorováno průměrné zvýšení AUC o 39 % v porovnání s léčivým přípravkem užitým nalačno, což naznačuje téměř úplnou absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Dávky 15 mg a 20 mg rivaroxabanu musí být užívány s jídlem (viz bod 4.2).

Farmakokinetika rivaroxabanu je přibližně lineární až do dávky 15 mg jednou denně nalačno. Dávky rivaroxabanu 10 mg, 15 mg a 20 mg po jídle prokázaly závislost na dávce. Ve vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou (CV%) v rozmezí od 30 % do 40 %. Výjimku tvoří den výkonu a následující den, kdy je variabilita expozice vysoká (70 %).

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Byl hlášen pokles AUC o 29 % a Cmax o 56% v porovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální časti tenkého střeva. Expozice se dále snižuje, pokud je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Děti užívaly tablet nebo perorální suspenzi rivaroxabanu v průběhu krmení/jídla nebo těsně po něm s dávkou tekutinu, která zajistí spolehlivé podání dávky u dětí. Stejně jako u dospělých se po perorálním podání rivaroxaban v podobě tablet nebo granulátu pro perorální suspenzi u dětí rychle

vstřebává. Mezi lékovou formou tablety a granulát pro perorální suspenzi nebyly pozorovány rozdíly v rychlosti absorpce ani rozsahu absorpce. Nejsou k dispozici žádné údaje po intravenózním podání u dětí, absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí tedy není známa. Byl pozorován pokles relativní biologické dostupnosti se zvyšující se dávkou (v mg/kg tělesné hmotnosti), což naznačuje omezení absorpce u vyšších dávek i v případě, že je přípravek užíván s jídlem.

Dávky 15 mg a 20 mg rivaroxabanu (3 ml a 4 ml suspenze) musí být užívány při krmení nebo při jídle

(viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny u lidí je vysoká, přibližně 92–95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické bílkoviny u dětí. Nejsou

k dispozici žádné FK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Vss odhadnutý pomocí populačního FK modelování u dětí (věkové rozmezí 0 až < 18 let) po perorálním podání rivoraxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze jej popsat alometrickou funkcí s průměrnou hodnotou 113 l pro subjekt s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace

U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka v moči, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.

Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4, CYP2J2 i mechanismy na CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).

Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou látky v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob

a s terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se metabolismu u dětí. Nejsou k dispozici žádné FK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Clearance odhadovaná pomocí populačního FK modelování u dětí (rozmezí věku 0 až < 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a je možné ji popsat pomocí alometrické funkce, kde průměrná hodnota je 8 l/h pro subjekt s tělesnou hmotností 82,8 kg. Hodnoty geometrického průměru pro dispoziční poločasy (t1/2) odhadnuté pomocí populačního FK modelování klesají s klesajícím věkem a jsou v rozmezí hodnot 4,2 h u dospívajících do přibližně 3 h u dětí ve věku 2–12 let, 1,9 h u dětí ve věku 0,5 až < 2 roky

a 1,6 h u dětí mladších 0,5 roku.

Zvláštní populace

Pohlaví

U dospělých nebyl mezi muži a ženami žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice

a farmakodynamice. Explorační analýza neodhalila relevantní rozdíly v expozici rivaroxabanu mezi

dětmi mužského a ženského pohlaví.

Starší populace

Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, s průměrnou hodnotou

AUC přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a renální clearance.

Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie

U dospělých měly extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) pouze malý vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

U dětí je dávka rivaroxabanu založena na tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila relevantní vliv podváhy nebo obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly na základě etnického původu

U dospělých nebyly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců nebo Číňanů.

Explorační analýza v celkové pediatrické popul;aci neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky

v expozice rivaroxabanu u dětí z Japonska, Číny nebo dětí Asijců z jiných zemí než Japonska a Číny.

Porucha funkce jater

Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou poruchou funkce jater (s klasifikací třídy A dle Childa a Pugha) vykazovali pouze drobné změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu), výsledky byly téměř srovnatelné s odpovídající kontrolní skupinou zdravých jedinců. U pacientů s cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater (s klasifikací třídy B dle Childa a Pugha) byla průměrná hodnota AUC rivaroxabanu významně zvýšena – 2,3krát v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky byla zvýšena 2,6násobně. U těchto pacientů došlo také ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se

zdravými dobrovolníky zvýšena 2,6násobně; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1násobně. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT tak měl strmější průběh.

Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s onemocněním jater, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně pacientů s cirhózou s klasifikací třídy B a C dle Childa a Pugha (viz bod 4.3).

Pro děti s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin

U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu korelující s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50– 80 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4krát, u osob se středně těžkou (clearance kreatininu 30–49 ml/min) poruchou funkce ledvin 1,5krát a u osob s těžkou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) poruchou funkce ledvin 1,6krát. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. V porovnání se zdravými dobrovolníky byla

u osob s mírnou poruchou funkce ledvin celková inhibice faktoru Xa zvýšena 1,5krát, u osob se středně těžkou poruchou funkce ledvin 1,9krát a u osob s těžkou poruchou funkce ledvin 2,0krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3krát, 2,2krát, respektive 2,4krát. Nejsou k dispozici žádné údaje pro pacienty s clearance kreatininu < 15 ml/min.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů

s clearance kreatininu 15–29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje u dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (rychlostí glomerulární filtrace < 50 ml/min/1,73 m²).

Farmakokinetické údaje u pacientů

U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci VTE 10 mg jednou denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2–4 h a asi 24 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) byl 101 (7–273), respektive 14 (4–

51) μg/l.

U pacientů užívajících rivaroxaban k léčbě akutní HŽT 20 mg jednou denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2–4 h a přibližně 24 hodin po dávce (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) byl 215 (22–535), respektive 32 (6–239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE užívajících rivaroxaban v dávce upravené na tělesnou hmotnost, která vedla k expozici podobné expozici u dospělých pacientů s HŽT užívajících dávku 20 mg jednou denně, je geometrický průměr koncentrace (90% interval) v době odběru vzorků představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu uveden v tabulce 16.

Tabulka 16: Souhrnná statistika (geometrický průměr (90% interval)) plazmatických koncentrací rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle režimu dávky a věku

n.c. = nepočítáno

Hodnoty pod dolní mezí kvantifikace (LLOQ) byly nahrazeny 1/2 LLOQ pro statistické výpočty

(LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy

Po podávání širokého rozmezí dávek (5–30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický

a farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika FD cílovými parametry (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých činidlech. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT přibližně 13 sekund a směrnice byla přibližně 3 až 4 s/(100 µg/l). Výsledek FK/FD analýz ve klinických hodnoceních fáze 2 a 3 byl

v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny chirurgickým výkonem, následkem toho byl zjištěn rozdíl směrnice křivky koncentrace-PT v den po výkonu a v ustáleném stavu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v jiných indikacích než léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Xanthanová klovatina Propylenglykol (E1520) Natrium-benzoát (E211) Kalium-sorbát

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Sukralóza

Xylitol

Roztok maltitolu (E965) Glycerol (E422)

Sorbitol, tekutý (nekrystalizující) (E420) Monohydrát kyseliny citronové

Natrium-lauryl-sulfát Voda, čištěná

Jahodové aroma RS1 (propylenglykol, přírodně identické aromatické látky, přírodní aromatické látky)

Neuplatňuje se.

Neotevřená lahvička: 2 roky

Spotřebujte do 100 dní po prvním otevření.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Typ balení: lahvička z jantarově zbarveného skla s dětským bezpečnostním uzávěrem (PP) s těsnicí vložkou (LDPE).

Systém uzávěru nádobky je vybaven 5ml stříkačkou pro perorální podání (PP tělo, LDPE píst) a zalisovaným LDPE adaptérem pro odstupňované dávkování 2, 3 a 4 ml.

Velikost balení: 1× 200 ml

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Suspenzi lze také podat žaludečními sondami po potvrzení správného zavedení sondy do žaludku. Suspenze má být podána v malém množství vody žaludeční sondou, kterou je poté nutné propláchnout vodou (viz bod 6.6). Protože vstřebávání rivaroxabanu závisí na místě uvolnění léčivé látky, je třeba zabránit podávání rivaroxabanu distálně od žaludku, neboť by mohlo dojít ke snížení absorpce

a následně snížení expozice léčivé látce.

Po podání musí být žaludeční sonda propláchnuta vodou.

Po podání dávky 15 mg nebo 20 mg (3 nebo 4 ml suspenze) musí neprodleně následovat enterální výživa. Enterální výživa není nutná neprodleně po podání dávky 10 mg (2 ml suspenze)