PALBOCICLIB VIATRIS 100MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PALBOCICLIB VIATRIS 100MG
Přípravek Palbociclib Viatris je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory (HR) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2):
-
v kombinaci s inhibitorem aromatázy;
-
v kombinaci s fulvestrantem u žen, které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).
U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba endokrinní léčbu kombinovat s agonistou hormonu
uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH – luteinizing hormone-releasing hormone).
Léčbu přípravkem Palbociclib Viatris musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Doporučená dávka je 125 mg palbociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následovaná 7denní přestávkou v léčbě (režim 3/1), což představuje kompletní cyklus 28 dnů.
S léčbou přípravkem Palbociclib Viatris je možné pokračovat tak dlouho, dokud z ní má pacient
klinický přínos nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě.
Pokud je souběžně s palbociklibem podáván inhibitor aromatázy, má se podávat v souladu
s harmonogramem dávek stanoveným v souhrnu údajů o přípravku. U pre-/perimenopauzálních žen je třeba palbociklib s inhibitorem aromatázy kombinovat s agonistou LHRH (viz bod 4.4).
Pokud je souběžně s palbociklibem podáván fulvestrant, jeho doporučená dávka 500 mg se podává intramuskulárně 1., 15. a 29. den a následně jednou měsíčně. Přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro fulvestrant. Před zahájením léčby kombinací palbociklibu s fulvestrantem a během jejího trvání je třeba pre-/perimenopauzální ženy léčit agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí.
Pacienty je třeba poučit, aby dávku užívali každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, další dávka se daný den již nesmí užívat. Další předepsanou dávku je třeba užít v obvyklém čase.
Úprava dávky
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se doporučuje úprava dávky přípravku Palbociclib Viatris.
Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení/odložení podávání dávky a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení, jak uvádí harmonogramy snížení dávky v tabulkách 1,
Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky přípravku Palbociclib Viatris z důvodu nežádoucích účinků| Úroveň dávky | Dávka |
| Doporučená dávka | 125 mg/den |
| První snížení dávky | 100 mg/den |
| Druhé snížení dávky | 75 mg/den* |
* Pokud je nutné další snížení dávky pod 75 mg/den, ukončete léčbu.
Před zahájením léčby přípravkem Palbociclib Viatris a na začátku každého cyklu je nutné zkontrolovat krevní obraz, a stejně tak 15. den během prvních 2 cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.
U pacientů, u kterých během prvních 6 cyklů nastane neutropenie nejvýše stupně 1 nebo 2, je třeba kompletní krevní obraz kontrolovat každé tři měsíce, před zahájením následujících cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.
Pro podání přípravku Palbociclib Viatris se doporučuje absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3 a počet trombocytů ≥ 50 000/mm3.
Tabulka 2. Úprava dávkování a postup při podávání přípravku Palbociclib Viatris – hematologické toxicity| Stupeň podle CTCAE | Úpravy dávky |
| Stupeň 1 nebo 2 | Není nutná žádná úprava dávky. |
| Stupeň 3a | 1. den cyklu:Až do zotavení na stupeň ≤ 2 nepodávejte přípravek Palbociclib Viatris, zopakujte kontrolu krevního obrazu do 1 týdne. Pokud dojde k úpravě na stupeň ≤ 2, zahajte další cyklus se stejnou dávkou.15. den během prvních 2 cyklů:Při výskytu stupně 3 v den 15 pokračujte s přípravkem Palbociclib Viatris v aktuální dávce do dokončení cyklu a opakujte krevní obraz 22. den.Při výskytu stupně 4 v den 22 viz níže uvedené pokyny pro úpravudávky v případě stupně 4.V 1. den následujících cyklů zvažte snížení dávky v případech prodlouženého (> 1 týden) zotavení z neutropenie stupně 3 neborekurentní neutropenie stupně 3. |
| Stupeň 3 ANCb(< 1 000 až500/mm3) + horečka ≥ 38,5 °C a/nebo infekce | Kdykoli:Přerušte podávání přípravku Palbociclib Viatris až do zotavení na stupeň ≤ 2.Obnovte léčbu následující nižší dávkou. |
| Stupeň 4a | Kdykoli:Přerušte podávání přípravku Palbociclib Viatris až do zotavení na stupeň ≤ 2.Obnovte léčbu následující nižší dávkou. |
Stupnice podle CTCAE 4.0.
ACN = absolutní počet neutrofilů; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky); LLN = lower limit of normal (dolní hranice normálních hodnot). a Tabulka se týká všech hematologických nežádoucích účinků kromě lymfopenie (pokud není spojena
s klinickými příhodami, např. oportunními infekcemi).
b ANC: stupeň 1: ANC < LLN – 1 500/mm3; stupeň 2: ANC 1 000 – < 1 500/mm3;
stupeň 3: ANC 500 – < 1 000/mm3; stupeň 4: ANC < 500/mm3.
Tabulka 3. Úprava dávkování a postup při podávání přípravku Palbociclib Viatris – nehematologické toxicity| Stupeň podle CTCAE | Úpravy dávky |
| Stupeň 1 nebo 2 | Není nutná žádná úprava dávky. |
| Stupeň ≥ 3 nehematologické toxicity (pokudpřetrvává navzdory farmakologické léčbě) | Přerušte do doby, než se příznaky upraví na:stupeň ≤ 1;stupeň ≤ 2 (pokud pro pacienta nepředstavují bezpečnostní riziko).Obnovte léčbu následující nižší dávkou. |
Stupnice podle CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky).
U pacientů s těžkým intersticiálním plicním procesem (ILD) / pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem Palbociclib Viatris natrvalo ukončit (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky přípravku Palbociclib Viatris (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třídy A a B podle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky přípravku Palbociclib Viatris. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) je doporučená dávka přípravku Palbociclib Viatris 75 mg jednou denně v režimu 3/1 (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
[Clcr] ≥ 15 ml/min) není nutná žádná úprava dávky přípravku Palbociclib Viatris. U pacientů vyžadujících hemodialýzu nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vytvoření jakýchkoli doporučení na úpravu dávky pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
U pediatrické populace není použití přípravku Palbociclib Viatris k léčbě karcinomu prsu relevantní. Účinnost přípravku Palbociclib Viatris u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla prokázána. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Způsob podání
Přípravek Palbociclib Viatris je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Palbociklib se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).
Tablety přípravku Palbociclib Viatris se musí polykat vcelku (před spolknutím se nesmí kousat, drtit ani dělit). Pokud je tableta rozbitá, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (viz bod 4.5).
Pre-/perimenopauzální ženy
Pokud je pre-/perimenopauzálním ženám podáván palbociklib v kombinaci s inhibitorem aromatázy, je nutná ovariální ablace nebo suprese agonistou LHRH, vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů aromatázy. Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem byl u pre-/perimenopauzálních žen sledován pouze v kombinaci s agonistou LHRH.
Viscerální krize
Účinnost a bezpečnost palbociklibu nebyly hodnoceny u pacientů s viscerální krizí (viz bod 5.1). Hematologické poruchy
U pacientů, u nichž se rozvine neutropenie stupně 3 nebo 4, se doporučuje přerušení podávání dávky, snížení dávky nebo odložení zahájení léčebných cyklů. Je nutné provádět příslušné monitorování (viz body 4.2 a 4.8).
Intersticiální plicní proces / pneumonitida
U pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s endokrinní léčbou se může vyskytnout těžké, život ohrožující nebo fatální ILD a/nebo pneumonitida.
V klinických studiích (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) mělo 1,4 % pacientů léčených
palbociklibem ILD/pneumonitidu jakéhokoli stupně, 0,1 % mělo stupeň 3 a nebyly hlášeny žádné
případy stupně 4 ani fatální případy. V období po uvedení přípravku na trh byly pozorovány další případy ILD/pneumonitidy s hlášenými úmrtími (viz bod 4.8).
Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví příznaky plicního onemocnění svědčící o ILD/pneumonitidě (např. hypoxie, kašel, dyspnoe). U pacientů s novými nebo zhoršujícími se respiračními příznaky, u nichž existuje podezření, že se u nich rozvinulo ILD/pneumonitida, je třeba okamžitě přerušit podávání palbociklibu a zhodnotit stav pacienta. U pacientů s těžkým ILD nebo pneumonitidou je třeba léčbu palbociklibem natrvalo ukončit (viz bod 4.2).
Infekce
Protože má palbociklib myelosupresivní účinky, může pacienty predisponovat k infekcím.
V randomizovaných klinických studiích byly u pacientů léčených palbociklibem hlášeny infekce
s vyšší četností než u pacientů léčených ve srovnávacím rameni. Infekce stupně 3 se objevily u 5,6 %
pacientů a infekce stupně 4 u 0,9 % pacientů léčených palbociklibem v jakékoli kombinaci (viz bod 4.8).
Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky infekce, a léčit je vhodným způsobem (viz
bod 4.2).
Lékaři musí pacienty informovat, aby jakoukoli epizodu horečky ihned nahlásili. Žilní tromboembolizmus
U pacientů léčených palbociklibem byly hlášeny žilní tromboembolické příhody (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky hluboké žilní trombózy a plicní embolie, a léčit je vhodným způsobem.
Porucha funkce jater
Palbociklib se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Palbociklib se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Souběžná léčba inhibitory nebo induktory CYP3A4
Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat toxicitu (viz bod 4.5). Během léčby palbociklibem se vyvarujte souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A. Souběžné podávání lze zvážit pouze po důkladném vyhodnocení možných přínosů a rizik. Pokud je to nevyhnutelné, redukujte dávku palbociklibu na 75 mg jednou denně. Pokud je podávání silného inhibitoru ukončeno, je třeba dávku palbociklibu zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku použitou před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A (viz bod 4.5).
Souběžné podávání induktorů CYP3A může vést ke snížení expozice palbociklibu a následně k riziku ztráty účinnosti. Proto je třeba se souběžného podávání palbociklibu se silnými induktory CYP3A4 vyvarovat. Při souběžném podávání palbociklibu se středně silnými induktory CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.5).
Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři
Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během užívání palbociklibu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.
Palbociklib je primárně metabolizován CYP3A a sulfotransferázovým (SULT) enzymem SULT2A1.
In vivo je palbociklib slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku palbociklibu
Účinek inhibitorů CYP3A
Souběžné podání několika 200mg dávek itrakonazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu zvýšilo celkovou expozici palbociklibu (AUCinf) přibližně o 87 % a maximální koncentraci (Cmax) přibližně o 34 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.
Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných inhibitorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva (viz body 4.2 a 4.4).
U mírných nebo středně silných inhibitorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky.
Účinek induktorů CYP3A
Souběžné podání několika 600mg dávek rifampinu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo
AUCinf palbociklibu o 85 % a Cmax o 70 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.
Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných induktorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné:
karbamazepin, enzalutamid, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné podání několika 400mg dávek modafinilu, středně silného induktoru CYP3A, s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 32 % a Cmax o 11 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně. U středně silných induktorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4).
Účinek látek redukujících kyseliny
Souběžné podání více dávek inhibitoru PPI rabeprazolu s jednou tabletou palbociklibu 125 mg nalačno nemělo žádný účinek na rychlost a rozsah absorpce palbociklibu ve srovnání s jednou tabletou palbociklibu 125 mg podanou samostatně.
Na základě sníženého účinku antagonistů H2-receptorů a lokálních antacid na žaludeční pH
v porovnání s PPI se neočekává žádný klinicky významný účinek antagonistů H2-receptorů nebo
lokálních antacid na expozici palbociklibu.
Účinky palbociklibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Palbociklib je v ustáleném stavu při každodenním užívání dávky 125 mg slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Souběžné podání více dávek palbociklibu s midazolamem zvýšilo ve srovnání s podáním samotného midazolamu hodnoty AUCinf midazolamu o 61 % a Cmax o 37 %.
Při souběžném podávání s palbociklibem může být nutné snížit dávku substrátů senzitivních k CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin,
everolimus, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), protože palbociklib může zvyšovat
jejich expozici.
Lékové interakce mezi palbociklibem a letrozolem
Údaje z hodnocení lékových interakcí (drug-drug interaction – DDI) v rámci klinické studie
u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že nedošlo k žádným lékovým interakcím mezi palbociklibem
a letrozolem, pokud byly tyto 2 léčivé přípravky podávány souběžně. Účinek tamoxifenu na expozici palbociklibu
Údaje ze studie DDI u zdravých subjektů mužského pohlaví naznačují, že expozice palbociklibu byly při podání jedné dávky palbociklibu souběžně s více dávkami tamoxifenu srovnatelné s podáním samotného palbociklibu.
Lékové interakce mezi palbociklibem a fulvestrantem
Údaje z klinické studie u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že nedošlo k žádným klinicky významným lékovým interakcím mezi palbociklibem a fulvestrantem, pokud byly tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně.
Lékové interakce mezi palbociklibem a perorální antikoncepcí
DDI studie palbociklibu s perorální antikoncepcí nebyly provedeny (viz bod 4.6). Studie in vitro s transportéry
Na základě údajů získaných in vitro se předpokládá, že palbociklib inhibuje transport zprostředkovaný intestinálním P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence karcinomu prsu (BCRP – breast cancer resistance protein). Proto podávání palbociklibu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) nebo BCRP (např. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin), může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Na základě údajů získaných in vitro může palbociklib inhibovat vychytávání organického kationtového transportéru OCT1 a poté může zvyšovat expozici substrátů léčiv tohoto transportéru (např. metforminu).
Lékové interakce mezi palbociklibem a statiny
Souběžné použití palbociklibu se statiny, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo BCRP, může
v důsledku zvýšené koncentrace statinů v plazmě zvýšit riziko rhabdomyolýzy. Po souběžném podání palbociklibu se simvastatinem nebo atorvastatinem byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, včetně fatálních případů.
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži užívající tento léčivý přípravek musí během léčby a ještě nejméně 3 týdny (ženy) a 14 týdnů (muži) po ukončení terapie používat vhodnou antikoncepční metodu (např. dvoubariérovou antikoncepci), (viz bod 4.5).
Těhotenství
Údaje o podávání palbociklibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání palbociklibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Nebyly provedeny žádné studie u člověka nebo na zvířatech ke zhodnocení účinku palbociklibu na laktaci, jeho přítomnost v mateřském mléce ani jeho účinků na kojené dítě. Není známo, zda se palbociklib vylučuje do lidského mateřského mléka. Pacientky užívající palbociklib nemají kojit.
Fertilita
V neklinických reprodukčních studiích nebyly pozorovány žádné účinky na estrální cyklus (samice potkanů) ani na páření či fertilitu potkanů (samců i samic). Nicméně nebyly získány žádné klinické údaje o fertilitě u člověka. Na základě nálezů na samčích reprodukčních orgánech (degenerace semenotvorných tubulů ve varlatech, epididymální hypospermie, snížená motilita a hustota spermií a snížená prostatická sekrece) v neklinických studiích bezpečnosti může léčba palbociklibem negativně ovlivnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3).
Muži tedy mohou před zahájením léčby palbociklibem zvážit uchování spermií.
Palbociklib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, palbociklib může způsobovat únavu a pacienti musí být při řízení nebo obsluze strojů opatrní.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil palbociklibu vychází ze souhrnných údajů 872 pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s hormonální terapií (n = 527 v kombinaci s letrozolem a n = 345 v kombinaci s fluvestrantem) v randomizovaných klinických studií u HR-pozitivního, HER2-negativního pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu.
Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku jakéhokoli stupně hlášené u pacientů dostávajících palbociklib v randomizovaných klinických studiích byly neutropenie, infekce, leukopenie, únava, nauzea, stomatitida, anemie, průjem, alopecie a trombocytopenie. Nejčastější (≥ 2 %) nežádoucí účinky palbociklibu stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), únava a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT).
V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci ke snížení nebo úpravě dávky z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku léčivého přípravku u 38,4 % pacientů dostávajících palbociklib.
V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci k trvalému ukončení léčby
z důvodu nežádoucího účinku léčivého přípravku u 5,2 % pacientů dostávajících palbociklib.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky léčivého přípravku ze souboru souhrnných údajů ze
3 randomizovaných klinických studií. Medián trvání léčby palbociklibem napříč souhrnnými údaji byl v době konečné analýzy OS 14,8 měsíců.
Tabulka 5 uvádí abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souborech souhrnných údajů
ze 3 randomizovaných klinických studií.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1 /10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 4. Nežádoucí účinky na základě souboru souhrnných údajů ze 3 randomizovaných studií (n = 872) a zkušeností po uvedení přípravku na trh| Třídy orgánových systémů Četnost | Všechny stupně | Stupeň 3 | Stupeň 4 |
| Preferovaný termína (PT) | n (%) | n (%) | n (%) |
| Infekce a infestaceVelmi časté | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Infekceb | |||
| Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté | |||
| Neutropeniec | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| Leukopenied | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
| Anemiee | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
| Trombocytopenief | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| Časté | |||
| Febrilní neutropenie | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Poruchy metabolismu a výživyVelmi časté | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Snížení chuti k jídlu | |||
| Poruchy nervového systému | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Časté | |||
| Dysgeuzie | |||
| Poruchy oka | |||
| Časté | |||
| Rozmazané vidění | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Zvýšená tvorba slz | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Suché oko | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Cévní poruchyČastéŽilní tromboembolizmusj | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchyČasté | 77 (8,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) | |
| Epistaxe | |||
| ILD/pneumonitidai | |||
| Gastrointestinální poruchyVelmi časté | |||
| Stomatitidag | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Nauzea | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
| Průjem | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
| Zvracení | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté | |||
| Vyrážkah | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Alopecie | 234 (26,8) | Neník dispozici | Neník dispozici |
| Suchá kůže | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| ČastéSyndrom palmoplantární erytrodysestezieMéně časté | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Kožní lupus erythematodes | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Erythema multiforme | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikaceVelmi časté |
| Třídy orgánových systémůČetnost | Všechnystupně | Stupeň 3 | Stupeň 4 |
| Preferovaný termína (PT) | n (%) | n (%) | n (%) |
| Únava | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
| Astenie | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
| Pyrexie | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| VyšetřeníVelmi časté | |||
| Zvýšení ALT1 | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| Zvýšení AST2ČastéZvýšení kreatininu v séru | 99 (11,4)57 (6,5) | 25 (2,9)3 (0,3) | 0 (0,0)2 (0,2) |
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ILD = intersticiální plicní proces; n = počet pacientů.
a PT jsou uvedeny v souladu s databází MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížení počtu neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížení počtu leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížení hemoglobinu, snížení hematokritu.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížení počtu trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed v ústech, zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní
vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitis, toxická kožní erupce.
i ILD/pneumonitida zahrnuje jakékoli hlášené PT, které jsou součástí standardizovaného dotazu MedDRA
(SMQ) Intersticiální plicní proces (úzké vyhledávání).
j Žilní tromboembolizmus zahrnuje následující PT: plicní embolie, embolizace, hluboká žilní trombóza,
periferní embolizace, trombóza.
Tabulka 5. Abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souboru souhrnných údajů ze 3 randomizovaných klinických studií (n = 872)| Palbociklib plus letrozol nebofulvestrant | Srovnávací ramena* | |||||
| Abnormalityv laboratorníchhodnotách | Všechny stupně% | Stupeň 3% | Stupeň 4% | Všechny stupně% | Stupeň 3% | Stupeň 4% |
| Snížení počtu leukocytů | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Snížení počtu neutrofilů | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Zvýšení kreatininu v séru | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Anemie | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Snížení počtu trombocytů | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Zvýšení AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Zvýšení ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza; n = počet pacientů; N/A = není k dispozici. Poznámka: Laboratorní hodnoty jsou klasifikovány podle stupňů závažnosti dle stupnice NCI CTCAE verze 4.0.
* letrozol nebo fulvestrant
Popis vybraných nežádoucích účinků
V souhrnu byla neutropenie jakéhokoli stupně bez ohledu na kombinaci hlášena u 716 (82,1 %)
pacientů dostávajících palbociklib, neutropenie stupně 3 byla hlášena u 500 (57,3 %) pacientů
a neutropenie stupně 4 u 97 (11,1 %) pacientů (viz tabulka 4).
Medián doby do první epizody neutropenie jakéhokoli stupně byl 15 dnů (12–700 dnů) a medián doby
trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 7 dnů, a to napříč 3 randomizovanými klinickými studiemi.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s fulvestrantem a u 1,7 % pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s letrozolem.
Febrilní neutropenie byla hlášena přibližně u 2 % pacientů vystavených palbociklibu napříč celým
klinickým programem. Pediatrická populace
Palbociklib v kombinaci s chemoterapií byl hodnocen u 79 pediatrických pacientů se solidními tumory včetně relabujícího/refrakterního Ewingova sarkomu (EWS) ve studii A5481092 (viz bod 5.1).
Bezpečnostní profil palbociklibu u pediatrické populace byl v souladu se známým bezpečnostním
profilem u dospělé populace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - PALBOCICLIB VIATRIS 100MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF01.
Mechanismus účinku
Palbociklib je vysoce selektivní, reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6. Cyklin D1 a CDK4/6 jsou součástí několika signalizačních drah, které vedou k buněčné proliferaci.
Farmakodynamické účinky
Prostřednictvím inhibice CDK4/6 palbociklib snižoval buněčnou proliferaci zablokováním progrese buněk z fáze G1 do S fáze buněčného cyklu. Testování palbociklibu na panelu buněčných linií molekulárně profilovaného karcinomu prsu odhalilo vysokou účinnost na luminální karcinom prsu, především ER-pozitivní karcinom prsu. Při testování v preklinických modelech bylo zjištěno, že ztráta retinoblastomu (Rb) byla spojena s nižší citlivostí k palbociklibu. Nicméně v následném sledování studie s čerstvými vzorky tumoru nebyl pozorován vztah mezi expresí RB1 a odpovědí tumoru.
Podobně nebyl pozorován vztah při hodnocení odpovědi na palbociklib u in vivo modelů s xenografty pocházejícími od pacientů (PDX modely). Dostupné klinické údaje jsou uvedeny v bodu klinické účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1).
Srdeční elektrofyziologie
Účinek palbociklibu na QT interval s korekcí na srdeční frekvenci (QTc) byl hodnocen pomocí časově odpovídajících EKG vyhodnocujících změnu oproti výchozímu stavu a odpovídajících
farmakokinetických údajů od 77 pacientů s pokročilým karcinomem prsu. Palbociklib neprodloužil QTc na klinicky významnou míru při doporučené denní dávce 125 mg (režim 3/1).
Klinická účinnost a bezpečnost
Randomizovaná studie PALOMA-2 fáze III: Palbociklib v kombinaci s letrozolem
Účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem versus letrozol plus placebo byla hodnocena
v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii
s paralelními skupinami vedené u žen s ER-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem nebo metastazujícím karcinomem prsu, které nepodstoupily předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění.
Celkem bylo randomizováno 666 postmenopauzálních žen v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a letrozolem nebo do ramene s placebem a letrozolem a byly stratifikovány podle lokalizace onemocnění (viscerální versus neviscerální), intervalu bez onemocnění od ukončení (neo)adjuvantní léčby do recidivy onemocnění (de novo metastatické onemocnění versus ≤12 měsíců
versus > 12 měsíců) a podle typu předchozí (neo) adjuvantní protinádorové léčby (předchozí hormonální léčba versus žádná předchozí hormonální léčba). Pacientky s pokročilým symptomatickým onemocněním s viscerálním postižením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitidou, a postižením jater přesahujícím 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.
Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem a letrozolem a rameno s placebem a letrozolem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 62 let (rozmezí 28–89), 48,3 % pacientek podstoupilo chemoterapii
a 56,3 % podstoupilo antihormonální léčbu v (neo)adjuvantním režimu před tím, než jim byl diagnostikován pokročilý karcinom prsu, zatímco 37,2 % pacientek nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu v (neo)adjuvantním režimu. Většina pacientek (97,4 %) měla na počátku studie metastazující onemocnění, 23,6 % pacientek mělo pouze postižení kostí a 49,2 % pacientek mělo viscerální postižení.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 na základě zhodnocení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď (OR – objective response), výskyt klinické odpovědi, bezpečnost
a změnu kvality života (QoL – quality of life).
K datu uzavření sběru údajů 26. února 2016 splnila studie svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Pozorovaný poměr rizik (HR – hazard ratio) byl 0,576 (95% interval spolehlivosti [CI]: 0,463–0,718) ve prospěch palbociklibu s letrozolem s jednostrannou p-hodnotou stratifikovaného log-rank
testu < 0,000001. Po dalších 15 měsících následného sledování (datum uzavření sběru údajů:
31. květen 2017) byla provedena aktualizovaná analýza primárních a sekundárních cílových parametrů. Celkem bylo pozorováno 405 příhod PFS; 245 příhod (55,2 %) v rameni palbociklibu s letrozolem a 160 (72,1 %) ve srovnávacím rameni.
Tabulka 6 uvádí výsledky účinnosti z primární a aktualizované analýzy studie PALOMA-2 na základě zhodnocení zkoušejícím a nezávislé kontroly.
Tabulka 6. Studie PALOMA-2 (populace se záměrem léčit [intent-to-treat, ITT]) – výsledky účinnosti na základě primárního a aktualizovaného data uzavření sběru údajů| Primární analýza(datum uzavření sběru údajů dne26. února 2016) | Aktualizovaná analýza(datum uzavření sběru údajů dne31. května 2017) | |||
| Palbociklibs letrozolem (n = 444) | Placebos letrozolem (n = 222) | Palbociklibs letrozolem (n = 444) | Placebos letrozolem (n = 222) | |
| Přežití bez progrese dle zhodnocení zkoušejícího | ||||
| Počet příhod (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Medián PFS [měsíce(95% CI)] | 24,8 (22,1; NE) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) |
| Poměr rizik [(95% CI) ap-hodnota] | 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 | ||
| Přežití bez progrese dle nezávislého hodnocení | ||||
| Počet příhod (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Medián PFS [měsíce(95% CI)] | 30,5 (27,4; NE) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) |
| Poměr rizik (95% CI)a 1stranná p-hodnota | 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 | ||
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7 (32,3; 45,5) |
| OR* měřitelnéonemocnění [% (95% CI)] | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) |
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) |
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze stanovit; OR = objektivní odpověď; CBR = výskyt
klinické odpovědi; PFS = přežití bez progrese.
* Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií
RECIST 1.1.
Na obrázku 1 níže jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky PFS na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů 31. května 2017.
Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populace intent-to-treat) – studie PALOMA-2 (31. května 2017)PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s palbociklibem a letrozolem ve
všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích
parametrů v primární a aktualizované analýze.
Toto snížení rizika, na základě data uzavření sběru údajů 31. května 2017, bylo pozorováno i nadále v těchto podskupinách: (1) pacientky s viscerálními metastázami (HR 0,62 [95% CI: 0,47; 0,81], medián přežití bez progrese [mPFS] 19,3 měsíce versus 12,3 měsíce), nebo bez viscerálních metastáz (HR 0,50 [95% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 měsíce versus 17,0 měsíce) a (2) pacientky
s pouze kostním postižením (HR 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 měsíce versus 11,2 měsíce),
nebo bez pouze kostního postižení (HR 0,62 [95% CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 měsíce versus
14,5 měsíce). Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni palbociklibu s letrozolem bylo pozorováno u 512 pacientek, u kterých byla nádorová tkáň testována pozitivně na expresi Rb proteinu imunohistochemicky (IHC), (HR 0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 měsíce versus
13,7 měsíce)]. U 51 pacientek IHC negativních na expersi Rb proteinu nebyl rozdíl mezi léčebnými
rameny statisticky signifikantní (HR 0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 měsíce versus 18,5 měsíce) pro rameno palbociklibu s letrozolem vs. rameno placeba s letrozolem.
Další sledované parametry účinnosti (OR a doba do první odpovědi [TTR]) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů
31. května 2017 jsou zobrazeny v tabulce č. 7.
Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním nebo bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-2 (populace intent-to-treat; datum uzavření sběru údajů 31. května 2017)| Viscerální postižení | Bez viscerálního postižení | |||
| Palbociklibs letrozolem (n = 214) | Placebos letrozolem (n = 110) | Palbociklibs letrozolem (n = 230) | Placebos letrozolem (n = 112) | |
| OR [% (95% CI)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 |
| (52,9; 66,4) | (36,8; 56,1) | (29,9; 42,7) | (22,8; 40,7) | |
| TTR, medián | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| [měsíce (rozmezí)] | (2,0; 30,4) | (2,6; 27,9) | (2,1; 27,8) | (2,6; 22,2) |
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených
i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru.
V rámci aktualizovaných analýz byl medián doby od randomizace do druhé následné terapie
38,8 měsíců v rameni palbociklib + letrozol a 28,8 měsíců v rameni placebo + letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58; 0.91).
Výsledky konečné analýzy OS ze studie PALOMA-2 jsou uvedeny v tabulce 8. Po mediánu doby sledování 90 měsíců nebyly konečné výsledky OS statisticky významné. Kaplanův-Meierův graf OS je vyobrazen na obrázku 2.
Tabulka 8. PALOMA-2 (populace intent-to-treat) – konečné výsledky celkového přežití| Konečný údaj celkového přežití (OS)(uzavření sběru údajů 15. listopadu 2021) | ||
| Palbociklib plus letrozol(n = 444) | Placebo plus letrozol(n = 222) | |
| Počet příhod (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
| Počet subjektů zůstávajících vesledování (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| Medián OS (měsíce [95% CI]) | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) |
| Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota† | 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* | |
CI = interval spolehlivosti.
* Statisticky nevýznamné.
† 2stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle místa onemocnění (viscerální vs. neviscerální) na
základě randomizace.
Obrázek 2. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) - PALOMA-2PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizovaná studie PALOMA-3 fáze III: Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem
Účinnost palbociklibu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem, bez ohledu na jejich menopauzální stav, jejichž onemocnění po předchozí endokrinní léčbě pokročilo do (neo)adjuvantního nebo metastazujícího stadia.
Celkem bylo randomizováno 521 pre-/peri- a postmenopauzálních žen, u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 1 měsíce od předchozí endokrinní
léčby pokročilého onemocnění, a to v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a fulvestrantem nebo placebem a fulvestrantem a byly stratifikovány podle zdokumentované senzitivity na předchozí hormonální léčbu, menopauzálního stavu při vstupu do studie (pre-/peri- versus postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre-/perimenopauzální ženy dostaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitídou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.
Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem plus fulvestrantem a rameno s placebem plus fulvestrantem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 57 let (rozmezí 29–88). V každém léčebném ramenu byla
většina pacientek bělošek, měla zdokumentovanou senzitivitu na předchozí hormonální léčbu a byla v postmenopauze.
Přibližně 20 % pacientek byla v pre/perimenopauze. Všechny pacientky podstoupily předchozí systémovou léčbu a většina pacientek v každém léčebném ramenu podstoupila předchozí režim chemoterapie kvůli své primární diagnóze. Více než polovina (62 %) měla funkční stav podle škály ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % podstoupilo více než 1 předchozí hormonální režim kvůli své primární diagnóze.
Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím hodnocené PFS podle kritérií RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS byly založeny na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení (ICRR – Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS, bezpečnost a dobu do zhoršení sledovaného cílového parametru (TTD – time to deterioration), bolest jako sledovaný cílový parametr.
Studie splnila svůj primární cílový parametr prodloužení zkoušejícím stanoveného PFS v průběžné analýze provedené u 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem specifikovanou hranici účinnosti dle Haybittle-Petoa (α = 0,00135) představující statisticky významné prodloužení PFS a klinicky smysluplný účinek léčby.
Novější aktualizace údajů účinnosti je uvedena v tabulce 9.
Při mediánu doby sledování 45 měsíců byla provedena konečná analýza OS, a to na základě
310 příhod (60 % randomizovaných pacientek). Ve srovnání s ramenem placeba s fulvestrantem byl v rameni palbociklibu s fulvestrantem pozorován 6,9měsíční rozdíl v mediánu OS. Tento výsledek nebyl statisticky významný s ohledem na předem specifikovanou hladinu významnosti 0,0235 (1stranná). V rameni placeba s fulvestrantem podstoupilo 15,5 % randomizovaných pacientek léčbu palbociklibem a jinými inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění.
Výsledky zkoušejícím stanoveného PFS a konečné údaje OS ze studie PALOMA-3 jsou uvedeny v tabulce 9. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou znázorněny na obrázcích 3 a 4.
Tabulka 9. Výsledky účinnosti – studie PALOMA-3 (zhodnocení zkoušejícím, populaceintent-to-treat)
| Aktualizovaná analýza(datum uzavření údajů 23. říjen 2015) | ||
| Palbociklibs fulvestrantem (n=347) | Placebos fulvestrantem (n=174) | |
| Přežití bez progrese (PFS) | ||
| Počet příhod (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| Medián [měsíce (95% CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota | 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (měřitelné onemocnění) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Konečný údaj celkového přežití (OS)(datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018) | ||
| Počet příhod (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [měsíce (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota† | 0,814 (0,644; 1,029)p = 0,0429†* | |
CBR = klinický benefit; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď. Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.
* Není statisticky významné.
† 1stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle přítomnosti viscerálních metastáz a senzitivity na
předchozí endokrinní léčbu na základě randomizace.
Obrázek 3. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populace intent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 23. října 2015)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů. To bylo patrné u pre-/perimenopauzálních žen (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) a postmenopauzálních žen (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) a pacientek s viscerální
lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) a pacientek s neviscerální
lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Přínos byl rovněž pozorován bez ohledu na linie předchozí léčby v případě metastazujícího onemocnění, ať už šlo o linii 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) nebo ≥ 3
(HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).
Obrázek 4. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018)FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
Další hodnocené účinnostní parametry (OR a TTR) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního
postižení jsou zobrazeny v tabulce 10.
Tabulka 10. Výsledky účinnosti u onemocnění s viscerálním a bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-3 (intent-to-treat populace)| Viscerální postižení | Bez viscerálního postižení | |||
| Palbociklibs fulvestrantem (n = 206) | Placebos fulvestrantem (n = 105) | Palbociklibs fulvestrantem (n = 141) | Placebos fulvestrantem (n = 69) | |
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR, Medián | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| [měsíce (rozmezí)] | (3,5; 16,7) | (3,5; 16,7) | (1,9; 13,7) | (3,4; 3,7) |
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru (time to first tumour response).
Pacientkami nahlášené příznaky byly zhodnoceny pomocí dotazníku kvality života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a jejího modulu pro karcinom prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkem
335 pacientů v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem a 166 pacientů v rameni pouze
s fulvestrantem vyplnilo dotazník při vstupní návštěvě a alespoň při jedné z následných návštěv.
Doba do zhoršení byla předem specifikována jako doba mezi vstupem do studie a prvním výskytem ≥ 10bodového zvýšení skóre příznaku bolesti od výchozí hodnoty. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu významného prodloužení doby do zhoršení příznaku bolesti v porovnání s placebem plus fulvestrantem (medián 8,0 měsíců versus 2,8 měsíců; HR = 0,64 [95% CI 0,487; 0,846]; p < 0,001).
Pediatrická populace
Otevřená randomizovaná část fáze II studie A5481092 porovnávala účinnost kombinace palbociklibu
s irinotekanem (IRN) a temozolomiden (TMZ) se samotnými IRN a TMZ při léčbě pediatrické
populace (ve věku od 2 do < 18 let) a mladých dospělých (ve věku od 18 do 20 let) s relabujícím/refrakterním EWS, pro které není k dispozici standardní léčba.
Byla provedena předem specifikovaná předběžná analýza na základě 33 případů přežití bez události (event free survival, EFS) (61,1 % z 54 účastníků). Pozorovaná HR pro palbociklib + IRN + TMZ v porovnání se samotnými IRN + TMZ byla 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; stratifikovaná jednostranná p-hodnota = 0,9621).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s palbociklibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika palbociklibu byla charakterizována u pacientů se solidními nádory včetně pokročilého karcinomu prsu a u zdravých dobrovolníků.
Absorpce
Cmax palbociklibu je po perorálním podání tablet palbociklibu obecně pozorována za 4 až 12 hodin (doba do dosažení maximální koncentrace [Tmax]). Průměrná absolutní biologická dostupnost palbociklibu po perorální dávce 125 mg je 46 %. V dávkovém rozmezí 25 mg až 225 mg se plocha pod křivkou (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou obecně zvyšovaly. Ustálený stav byl dosažen do 8 dnů po opakovaném podávání jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně se palbociklib kumuluje s mediánem míry kumulace 2,4 (rozmezí 1,5–4,2).
Vliv stravy
V porovnání s tabletami palbociklibu podávanými po nočním lačnění se v případě, že byly tablety
palbociklibu podány současně s vysoce tučným a vysoce kalorickým jídlem (přibližně 800 až
1 000 kalorií, přičemž 150 kalorií pocházelo z bílkovin, 250 ze sacharidů a 500 až 600 z tuků), hodnoty AUCinf a Cmax palbociklibu zvýšily o 22 % a 26 % a v případě, že byly tablety palbociklibu podány současně se středně tučným a standardně kalorickým jídlem (přibližně 500 až 700 kalorií, přičemž 75 až 105 kalorií pocházelo z bílkovin, 250 až 350 ze sacharidů a 175 až 245 z tuků), o 9 % a 10 %. Na základě těchto výsledků lze tablety palbociklibu užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Vazba palbociklibu na proteiny v lidské plazmě in vitro byla ~85 % bez závislosti na koncentraci. Průměrná frakce nenavázaného palbociklibu (fu) v lidské plazmě in vivo se postupně zvyšovala se zhoršující se jaterní funkcí. Zhoršující se renální funkce nebyla spojena se žádnými zjevnými trendy v průměrné fu palbociklibu v lidské plazmě in vivo. In vitro vychytávání palbociklibu v lidských hepatocytech bylo způsobeno pasivní difúzí. Palbociklib není substrátem OATP1B1 nebo OATP1B3.
Biotransformace
Studie in vitro a in vivo naznačují, že palbociklib je u člověka značně metabolizován játry. Po perorálním podání jedné 125mg dávky [14C]-palbociklibu člověku zahrnovaly hlavní primární cesty metabolismu palbociklibu oxidaci a sulfonaci, v menší míře přispěla i acylace a glukuronidace.
Palbociklib byl hlavní látkou derivovanou z cirkulujícího léčiva v plazmě.
Většina materiálu byla vyloučena ve formě metabolitů. Ve stolici byl hlavní komponentou odvozenou z léčiva konjugát palbociklibu s kyselinou sulfamovou čítající 25,8 % podané dávky, Studie in vitro s lidskými hepatocyty, frakcemi jaterního cytozolu a S9 a enzymy rekombinantní sulfotransferázy (SULT) ukazují, že do metabolismu palbociklibu jsou převážně zapojeny CYP3A a SULT2A1.
Eliminace
U pacientů s pokročilým karcinomem prsu byl geometrický průměr zjevné perorální clearance (Cl/F) palbociklibu 63 l/h a průměrný poločas eliminace z plazmy 28,8 hodin. U 6 zdravých subjektů mužského pohlaví, jimž byla podána jedna perorální dávka [14C]-palbociklibu, byl medián 92 % celkově podané radioaktivní dávky odbourán za 15 dnů; stolice (74 % dávky) představovala hlavní cestu exkrece, 17 % dávky se vyloučilo v moči. Exkrece nezměněného palbociklibu ve stolici byla 2 % a v moči 7 % podané dávky.
In vitro není palbociklib při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 ani není induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 a 3A4.
Hodnocení in vitro ukazují, že při klinicky relevantních koncentracích má palbociklib malý potenciál inhibovat aktivitu organického aniontového transportéru (OAT)1, OAT3, organického kationtového transportéru (OCT)2, organického aniontového transportního polypeptidu (OATP)1B1, OATP1B3
a exportní pumpy žlučových solí (BSEP – bile salt export pump).
Zvláštní populace
Věk, pohlaví a tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy u 183 pacientů s nádorovým onemocněním (50 mužů a 133 žen ve věku od 22 do 89 let a s tělesnou hmotností od 38 do 123 kg) nemělo pohlaví žádný vliv na expozici palbociklibu a věk a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky důležitý vliv na expozici palbociklibu.
Pediatrická populace
Expozice palbociklibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých s relabujícími/refrakterními solidními tumory byla podobná u všech věkových skupin (ve věku ≤ 6 let, > 6 až < 12 let, ≥ 12 až
< 18 let a ≥ 18 let) v rozsahu dávek 55–95 mg/m2 (dávkování palbociklibu normalizované dle BSA) podávaných perorálně jednou denně od 1. dne do 14. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez léčby. Expozice palbociklibu v ustáleném stavu při dávce 75 mg/m2 jednou denně byla u pediatrické populace podobná expozici pozorované u dospělých účastníků při schválené dávce 125 mg jednou denně (podáváno od 1. dne do 21. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez léčby).
Porucha funkce jater
Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni jaterní funkce bylo zjištěno, že expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná AUCinf) se u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) snížila o 17 %, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) se zvýšila o 34 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) se zvýšila o 77 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Maximální expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná Cmax) se v případě lehké poruchy funkce jater zvýšila o 7 %, v případě středně těžké poruchy o 38 % a v případě těžké poruchy o 72 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 40 pacientů mělo lehkou poruchu funkce jater na základě klasifikace Národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI), (celkový bilirubin ≤ horní hranice normálních hodnot (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN nebo celkový bilirubin >1,0 až 1,5× ULN a jakákoli AST), neměla lehká porucha funkce jater žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu.
Porucha funkce ledvin
Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni funkce ledvin naznačují, že
celková expozice palbociklibu (AUCinf) se u lehké poruchy funkce ledvin
(60 ml/min ≤ Clcr < 90 ml/min) zvýšila o 39 %, u středně těžké poruchy funkce ledvin
(30 ml/min ≤ Clcr < 60 ml/min) se zvýšila o 42 % a u těžké poruchy funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) se zvýšila o 31 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (Clcr ≥ 90 ml/min). Maximální expozice palbociklibu (Cmax) se v případě lehké poruchy funkce ledvin zvýšila o 17 %, v případě středně těžké poruchy o 12 % a v případě těžké poruchy o 15 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů
s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 73 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin
a 29 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin, neměla lehká ani středně těžká porucha funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu. Farmakokinetika palbociklibu nebyla hodnocena u pacientů vyžadujících hemodialýzu.
Etnický původ
Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky byly hodnoty pro AUCinf palbociklibu o 30 % a pro Cmax o 35 % vyšší u subjektů japonského původu v porovnání s hodnotami od subjektů jiného než asijského původu po jednorázové perorální dávce. V následujících studiích u pacientů japonského nebo asijského původu s karcinomem prsu po více dávkách však tento nález nebyl spolehlivě zopakován. Z analýzy kumulativních údajů o farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti u populace asijského i jiného než asijského původu nevyplývá potřeba úprava dávky na základě asijského původu.
Farmaceutické údaje - PALBOCICLIB VIATRIS 100MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Krospovidon
Kyselina askorbová
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potahová vrstva Palbociclib Viatris 75 mg Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)
Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)
Palbociclib Viatris 100 mg Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Palbociclib Viatris 125 mg Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)
Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
OPA/Al/PVC/Al blistry obsahující 21 nebo 63 potahovaných tablet a kalendářní blistry obsahující
21 potahovaných tablet.
OPA/Al/PVC/Al jednodávkové blistry obsahující 21 × 1 nebo 63 × 1 potahovanou tabletu.
Bílá neprůhledná HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem a hliníkovým indukčním těsněním a vysoušedlem obsahující
100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.