XELJANZ 1MG/ML Perorální roztok

Tofacitinib je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (polyartritidy s revmatoidním faktorem pozitivním [RF+] nebo negativním [RF-] a rozšířené oligoartritidy) a

juvenilní psoriatické artritidy (PsA) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu DMARD.

Tofacitinib lze podávat v kombinaci s methotrexátem (MTX) nebo v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případech, kde je pokračování léčby MTX nevhodné.

Léčbu musí zahájit a dozorovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro která je tofacitinib indikován.

Dávkování

Tofacitinib lze používat v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (MTX).

Doporučená dávka u pacientů ve věku 2 a více let vychází z následujících hmotnostních kategorií:

Tabulka 1: Dávka tofacitinibu pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a juvenilní PsA ve věku dvou a více let

Pacienti o tělesné hmotnosti ≥ 40 kg léčení tofacitinibem ve formě 5 ml perorálního roztoku dvakrát denně mohou být převedeni na tofacitinib ve formě 5mg potahované tablety dvakrát denně. Pacienti o hmotnosti < 40 kg nemohou být převedeni z tofacitinibu ve formě perorálního roztoku.

Úprava dávky

Při použití v kombinaci s MTX není nutná žádná úprava dávky Přerušení a ukončení léčby

Z dostupných údajů vyplývá, že klinické zlepšení je pozorováno do 18 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pokračování léčby je nutno pečlivě zvážit u pacienta, který v tomto časovém rámci nevykazuje žádné klinické zlepšení.

Léčbu tofacitinibem je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, a to až do jejího zvládnutí.

Přerušit léčbu může být nutné tehdy, je-li třeba upravit laboratorní abnormality související s dávkou zahrnující lymfopenii, neutropenii a anemii. Jak je popsáno v tabulkách 2, 3 a 4 níže, doporučení pro přechodné přerušení nebo trvalé ukončení léčby jsou uvedena podle závažnosti laboratorních abnormalit (viz bod 4.4).

Podávání se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 750 buněk/mm³.

Tabulka 2:Nízký absolutní počet lymfocytů

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1200 buněk/mm³.

Tabulka 3: Nízký absolutní počet neutrofilů

Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pediatrických pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 10 g/dl.

Tabulka 4: Nízká hodnota hemoglobinu

Interakce

Celkovou denní dávku tofacitinibu je třeba snížit na potahovanou tabletu 5 mg jednou denně nebo hmotnostní ekvivalent jednou denně u pacientů užívajících potahované tablety 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent dvakrát denně u pacientů užívajících silné inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ketokonazol) a u pacientů užívajících souběžně 1 nebo více léčivých přípravků, které vedou ke středně silné inhibici CYP3A4 a zároveň k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost tofacitinibu perorální roztok u starších pacientů nebyly stanoveny.

Porucha funkce jater

Tabulka 5: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater

Porucha funkce ledvin

Tabulka 6: Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin

Pediatrická populace (děti ve věku do 2 let)

Bezpečnost a účinnost tofacitinibu u dětí ve věku do 2 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tofacitinib perorální roztok se podává pomocí přiloženého adaptéru k zatlačení do lahvičky a stříkačky pro perorální dávkování.

Tofacitinib se podává perorálně spolu s jídlem nebo bez jídla.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní tuberkulóza (TBC), závažné infekce jako sepse, nebo oportunní infekce (viz bod 4.4).

• Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).

• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Kombinace s jinou léčbou

Tofacitinib nebyl studován a jeho použití je třeba se vyhnout v kombinaci s biologickými léčivy, např. antagonisty TNF, antagonisty interleukinu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálními protilátkami anti-CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, antiintegriny, selektivními kostimulačními

modulátory a potentními imunosupresivy, např. azathioprinem, merkaptopurinem, cyklosporinem a takrolimem, a to kvůli možnosti zvýšené imunosuprese a zvýšenému riziku infekce.

V klinických studiích RA existovalo zvýšené riziko incidence nežádoucích účinků pro kombinaci tofacitinibu s MTX oproti použití tofacitinibu v monoterapii.

V klinických studiích tofacitinibu nebylo studováno použití tofacitinibu v kombinaci s inhibitory fosfodiesterázy 4.

Žilní tromboembolismus (VTE)

U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné příhody VTE, včetně plicní embolie (PE), z nichž některé byly fatální, trombózy mozkových žil a splavů (CVST), a hluboké žilní trombózy (DVT) (viz tabulka 7 v bodě 4.8). V randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů

s revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku 50 let nebo starších a u kterých se vyskytoval alespoň jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno na dávce závislé zvýšené riziko VTE při podávání tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1).

V explorační post hoc analýze provedené v rámci této studie u pacientů se známými rizikovými faktory VTE byl výskyt následných VTE častěji pozorován u pacientů léčených tofacitinibem, kteří měli po 12měsíční léčbě hladinu D-dimeru ≥ 2 × ULN (horní limit normy), oproti pacientům s hladinou D-dimeru < 2 × ULN; to nebylo evidentní u pacientů léčených inhibitorem TNF. Interpretace je omezena nízkým počtem příhod VTE a omezenou dostupností testu D-dimerů (hodnoceno pouze

k výchozímu stavu, k 12. měsíci a na konci studie). U pacientů, kteří během studie neměli VTE, byly průměrné hladiny D-dimeru k 12. měsíci ve srovnání s výchozím stavem ve všech léčebných ramenech významně sníženy. Hladiny D-dimeru ≥ 2 × ULN k 12. měsíci byly však pozorovány u přibližně 30 % pacientů bez následných příhod VTE, což naznačuje omezenou specificitu testování D-dimeru v této studii.

U pacientů s rizikovými faktory MACE nebo malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferativní onemocnění“) se má tofacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby.

U pacientů s jinými rizikovými faktory VTE, než jsou rizikové faktory MACE nebo malignity, se má tofacitinib používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než rizikové faktory MACE nebo malignity patří předchozí VTE, pacienti podstupující velké chirurgické výkony, imobilizace, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, vrozená koagulopatie. V průběhu léčby tofacitinibem je nutné pravidelně vyhodnocovat, zda u pacienta nedošlo ke změnám v riziku VTE.

U pacientů s RA se známými rizikovými faktory pro VTE zvažte testování hladin D-dimeru přibližně po 12 měsících léčby. Pokud je výsledek testu D-dimeru ≥ 2 × ULN, před rozhodnutím o pokračování léčby tofacitinibem potvrďte, že klinické přínosy převažují nad riziky.

Pacienty vykazující známky a příznaky VTE je třeba ihned vyšetřit a je třeba ukončit podávání tofacitinibu u pacientů s podezřením na VTE bez ohledu na dávku či indikaci.

Trombóza retinální žíly

U pacientů léčených tofacitinibem byla hlášena trombóza retinální žíly (RVT) (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující RVT, okamžitě vyhledali lékařskou péči.

Závažné infekce

U pacientů užívajících tofacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce v důsledku působení bakteriálních, mykobakteriálních, invazivních mykotických, virových nebo jiných oportunních

patogenů (viz bod 4.8). Riziko oportunních infekcí je vyšší v asijských zeměpisných oblastech (viz bod 4.8). Pacienti s revmatoidní artritidou užívající kortikosteroidy mohou být predisponováni

k infekci.

Podávání tofacitinibu nesmí být zahájeno u pacientů s akutními infekcemi včetně infekcí lokalizovaných.

Před zahájením podávání tofacitinibu je nutné zvážit přínosy a rizika této léčby:

• u pacientů s rekurentními infekcemi,

• u pacientů s anamnézou závažné nebo oportunní infekce,

• u pacientů, kteří pobývali v oblastech endemických mykóz nebo takové oblasti navštívili,

• u pacientů, jejichž základní onemocnění je může predisponovat k rozvoji infekce.

  Pacienty je třeba během léčby tofacitinibem i po jejím ukončení důkladně sledovat z hlediska rozvoje známek a příznaků infekce. Léčbu je třeba přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, oportunní infekce nebo sepse. Pacient, u něhož se během léčby tofacitinibem rozvine nová infekce, musí podstoupit okamžité a kompletní diagnostické testování vhodné pro imunokompromitované pacienty, je třeba u něj zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu a důkladně jej sledovat.

  Protože obecně existuje vyšší incidence infekcí u starších pacientů a populace s diabetem mellitem, při léčbě starších pacientů a u pacientů s diabetem mellitem je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších lze použít léčbu tofacitinibem, pouze pokud nejsou k dispozici vhodné alternativy léčby (viz bod 5.1).

  Riziko infekce může být vyšší se zvyšujícím se stupněm lymfopenie; při hodnocení rizika infekce u jednotlivých pacientů je proto třeba vzít v úvahu počet lymfocytů. Kritéria přerušení léčby

  a sledování lymfopenie jsou uvedena v bodě 4.2. Tuberkulóza

  Před zahájením podávání tofacitinibu je nutno zvážit přínosy a rizika léčby u pacientů:

• kteří přišli do styku s TBC

• kteří pobývali nebo cestovali do oblastí s endemickým výskytem TBC.

  Pacienti musí být před podáním tofacitinibu, a dle platných postupů také během něj, vyšetřeni a otestováni na přítomnost latentní nebo aktivní infekce.

  Pacienti s latentní TBC, kteří mají pozitivní test, musí před podáním tofacitinibu být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií.

  Před zahájením podávání tofacitinibu je třeba zvážit také antituberkulózní léčbu u pacientů

  s negativním testem na TBC, ale kteří mají v anamnéze latentní nebo aktivní TBC, u nichž nelze ověřit odpovídající přeléčení. Stejně je třeba postupovat i u pacientů s negativním testem, u nichž jsou přítomny rizikové faktory infekce TBC. V rámci rozhodování, zda je u jednotlivých pacientů zahájení antituberkulózní léčby vhodné, se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu TBC. Pacienty je třeba důkladně sledovat, zda se u nich neobjeví známky nebo příznaky TBC, a to včetně pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní testy na latentní infekci TBC.

  Virová reaktivace

  U pacientů dostávajících tofacitinib byly pozorovány případy virové reaktivace a reaktivace herpetického viru (např. herpes zoster) (viz bod 4.8).

  Incidence pásového oparu se jeví vyšší u těchto pacientů léčených tofacitinibem:

• Japonci nebo Korejci,

• pacienti s ALC méně než 1000 buněk/mm³ (viz bod 4.2),

• pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dvě nebo více biologických chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD).

  Vliv tofacitinibu na reaktivaci chronické virové hepatitidy není znám. Pacienti s pozitivním screeningem na hepatitidu B nebo C byli z klinických studií vyřazeni. Screening na virovou hepatitidu je třeba provést v souladu s klinickými postupy před zahájením léčby tofacitinibem.

  Během používání tofacitinibu po uvedení na trh k léčbě autoimunitních onemocnění (včetně použití mimo schválené indikace) byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML může být fatální a je nutné ji brát v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým propuknutím nebo zhoršením neurologických symptomů. Při podezření na PML je třeba podávání tofacitinibu pozastavit, než se provede řádné diagnostické hodnocení. Pokud je PML potvrzena, je třeba léčbu tofacitinibem ukončit.

  Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně infarktu myokardu)

  U pacientů užívajících tofacitinib byly pozorovány závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular events, MACE).

  V randomizované bezpečnostní studii po uvedení přípravku na trh byla u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem a léčených tofacitinibem pozorována zvýšená incidence infarktu myokardu ve srovnání s inhibitory TNF (viz body 4.8 a 5.1). U pacientů ve věku 65 let a starších, u aktivních nebo bývalých dlouhodobých kuřáků a u pacientů s ateroskerotickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory má být tofacitinib použit, pouze pokud není k dispozici jiná vhodná alternativa (viz bod 5.1).

  Malignity a lymfoproliferativní onemocnění

  Tofacitinib může ovlivňovat obranyschopnost organismu proti malignitám.

  V randomizované bezpečnostní studii po uvedení přípravku na trh byla u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem a léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená incidence malignit, zejména NMSC (non-melanoma skin cancer; nemelanomový karcinom kůže), maligního nádorového onemocnění plic a lymfomu (viz body 4.8 a 5.1).

  NMSC, maligní nádorová onemocnění plic a lymfomy byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány i v jiných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.

  V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tofacitinibem pozorovány i další malignity, včetně maligních nádorových onemocnění prsu, melanomu, maligních nádorových onemocnění prostaty a maligních nádorů pankreatu.

  U pacientů ve věku 65 let a starších, u aktivních nebo bývalých dlouhodobých kuřáků a u pacientů

  s jinými rizikovými faktory pro vznik malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze, kromě úspěšně vyléčených nemelanomových nádorů kůže) by měl být tofacitinib použit, pouze pokud není k dispozici jiná vhodná alternativa (viz bod 5.1). U všech pacientů, zejména u těch se zvýšeným rizikem karcinomu kůže, se doporučuje provádět pravidelná kožní vyšetření (viz tabulka 7 v bodě 4.8).

  Intersticiální plicní onemocnění

  Opatrnost se doporučuje také u pacientů s anamnézou chronického onemocnění plic, jelikož mohou být náchylnější k infekcím. Případy intersticiálního plicního onemocnění (z nichž některé byly fatální) byly hlášeny u pacientů léčených tofacitinibem v klinických studiích RA a po uvedení přípravku na

  trh, ačkoli role inhibice Janus kinázy (JAK) v těchto případech není známa. Pacienti asijského původu s RA jsou vystaveni vyššímu riziku intersticiálního plicního onemocnění, proto je třeba opatrnosti při léčbě těchto pacientů.

  Gastrointestinální perforace

  V klinických studiích byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace, ačkoli role inhibice JAK není u těchto příhod známa. Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří mohou mít zvýšené riziko gastrointestinální perforace (např. pacienti s anamnézou divertikulitidy, pacienti souběžně užívající kortikosteroidy a/nebo nesteroidní antiflogistika). Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální známky a příznaky, je třeba okamžitě vyšetřit, aby byla včas identifikována gastrointestinální perforace.

  Zlomeniny

  U pacientů léčených tofacitinibem byly pozorovány zlomeniny.

  Tofacitinib je třeba používat s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro zlomeniny, např. u starších pacientů, žen a pacientů, kteří užívají kortikosteroidy, bez ohledu na indikaci

  a dávkování. Jaterní enzymy

  Léčba tofacitinibem byla u některých pacientů spojena s častějším výskytem zvýšených hodnot jaterních enzymů (viz Testy jaterních enzymů v bodě 4.8). Při zvažování zahájení léčby tofacitinibem u pacientů se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) je třeba dbát opatrnosti, zejména pokud je léčba zahájena v kombinaci s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je MTX. Po zahájení léčby se doporučuje rutinní sledování jaterních testů

  a okamžité vyšetření příčiny jakéhokoli pozorovaného zvýšení hodnot jaterních enzymů, aby byly odhaleny možné případy polékového poškození jater. Pokud existuje podezření na polékové poškození jater, je třeba podávání tofacitinibu přerušit až do doby, dokud nebude tato diagnóza vyloučena.

  Hypersenzitivita

  Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním tofacitinibu. Alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku; objevily se i závažné reakce. Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické nebo anafylaktické reakce, užívání tofacitinibu musí být okamžitě ukončeno.

  Laboratorní parametry

  Lymfocyty

  Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí lymfopenie v porovnání s placebem. Počty lymfocytů nižší než 750 buněk/mm³ byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí.

  Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem či v ní pokračovat u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů nižším než 750 buněk/mm³. Lymfocyty je třeba zkontrolovat na začátku léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě počtu lymfocytů viz bod 4.2.

  Neutrofily

  Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšenou incidencí neutropenie (méně než 2000 buněk/mm³)

  v porovnání s placebem. Nedoporučuje se zahajovat léčbu tofacitinibem u dospělých pacientů s ANC nižším než 1000 buněk/mm³ a u pediatrických pacientů s ANC nižším než 1200 buněk/mm³. ANC je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě ANC viz bod 4.2.

  Hemoglobin

  Léčba tofacitinibem byla spojena se snížením hladiny hemoglobinu. Léčbu tofacitinibem se nedoporučuje zahajovat u dospělých pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 9 g/dl

  a u pediatrických pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 10 g/dl. Hemoglobin je třeba zkontrolovat na začátku léčby, po 4 až 8 týdnech léčby a následně každé 3 měsíce. Doporučené úpravy na základě hladiny hemoglobinu viz bod 4.2.

  Monitorování hladin lipidů

  Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny celkového cholesterolu, cholesterolu o nízké hustotě (LDL) a cholesterolu o vysoké hustotě (HDL). Maximální účinek byl obecně pozorován během 6 týdnů. Zhodnocení lipidových parametrů je třeba provést za 8 týdnů od zahájení léčby tofacitinibem. Pacienty je třeba léčit v souladu s klinickými postupy pro léčbu hyperlipidemie. Při terapii statinem může být zvýšení hladin celkového a LDL-cholesterolu spojené s léčbou tofacitinibem sníženo na hladiny před léčbou.

  Hypoglykémie u pacientů léčených na diabetes

  Po zahájení léčby tofacitinibem u pacientů dostávajících lék proti diabetu se objevila hlášení hypoglykémie. V případě, že dojde k hypoglykémii, může být nezbytná úprava dávky léku proti diabetu.

  Vakcinace

  Před zahájením léčby tofacitinibem se doporučuje všem pacientům, zejména pacientům s pJIA a jPsA, doplnit všechna očkování v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování. Živé vakcíny se nedoporučuje podávat souběžně s tofacitinibem. Při rozhodování o použití živých vakcín je nutné vzít v úvahu preexistující imunosupresi u daného pacienta.

  Profylaktické očkování proti pásovému oparu je třeba zvážit v souladu s doporučeními pro očkování. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s dlouhotrvající RA, kteří dříve dostávali dvě nebo více biologických DMARD. Pokud je podávána živá vakcína proti pásovému; má být podávána pouze pacientům s anamnézou planých neštovic nebo těm, kteří jsou séropozitivní na virus varicella zoster (VZV). V případě, že anamnéza planých neštovic je považována za pochybnou nebo nespolehlivou, doporučuje se provést vyšetření na přítomnost protilátek proti VZV.

  Očkování živou vakcínou musí proběhnout alespoň 2 týdny, ale lépe 4 týdny před zahájením podávání tofacitinibu nebo v souladu s aktuálními doporučeními pro očkování týkajícími se imunomodulačních látek. Data o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami na pacienty užívající tofacitinib nejsou dostupná.

  Pomocné látky

  Propylenglykol

  Tento léčivý přípravek obsahuje 2,39 mg propylenglykolu v jednom ml.

  Příklady expozice propylenglykolu na základě denních dávek (viz bod 4.2) jsou následující:

• Dávka 3,2 mg dvakrát denně perorálního roztoku XELJANZ 1 mg/ml podaná dítěti s hmotností od 10 kg do < 20 kg by vedla k expozici propylenglykolu 1,53 mg/kg/den.

• Dávka 4 mg dvakrát denně perorálního roztoku XELJANZ 1 mg/ml podaná dítěti s hmotností od 20 kg do < 40 kg by vedla k expozici propylenglykolu 0,96 mg/kg/den.

• Dávka 5 mg dvakrát denně perorálního roztoku XELJANZ 1 mg/ml podaná dítěti s hmotností

≥ 40 kg by vedla k expozici propylenglykolu 0,60 mg/kg/den.

Natrium-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,9 mg natrium-benzoátu v jednom ml.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit farmakokinetiku (FK) tofacitinibu

Protože je tofacitinib metabolizován CYP3A4, je pravděpodobná interakce s léčivými přípravky inhibujícími nebo indukujícími CYP3A4. Expozice tofacitinibu je zvýšená, pokud je podáván současně s potentními inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) nebo pokud je podáván v rámci souběžné (konkomitantní) léčby s jedním či více léčivými přípravky vedoucími jak ke střední inhibici CYP3A4 tak i k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazolem), (viz bod 4.2).

Expozice tofacitinibu je snížená, pokud je podáván současně s potentními induktory CYP (např. rifampicinem). Není pravděpodobné, že by inhibitory CYP2C19 samotného nebo P-glykoproteinu významně ovlivňovaly FK tofacitinibu.

Současné podávání s ketokonazolem (potentním inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (středně potentním inhibitorem CYP3A4 a potentním inhibitorem CYP2C19), takrolimem (mírným inhibitorem CYP3A4) a cyklosporinem (středně potentním inhibitorem CYP3A4) zvýšilo AUC tofacitinibu, zatímco rifampicin (potentní induktor CYP) snížil AUC tofacitinibu. Současné podávání tofacitinibu s potentními induktory CYP (např. rifampicinem) může vést ke ztrátě nebo snížení klinické odpovědi (viz obrázek 1). Současné podávání potentních induktorů CYP3A4 s tofacitinibem se nedoporučuje. Současné podávání s ketokonazolem a flukonazolem zvýšilo Cmax tofacitinibu, zatímco takrolimus, cyklosporin a rifampicin Cmax tofacitinibu snížily. Současné podávání s MTX 15–25 mg jednou týdně nemělo u pacientů s RA žádný vliv na FK tofacitinibu (viz obrázek 1).

Obrázek 1. Vliv jiných léčivých přípravků na FK tofacitinibu

Poznámka: Referenční skupinou je podávání samotného tofacitinibu

a Dávku tofacitinibu je třeba snížit na potahovanou tabletu 5 mg jednou denně nebo hmotnostní ekvivalent perorálního roztoku u pacientů užívajících 5 mg nebo hmotnostní ekvivalent dvakrát denně (viz bod 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovlivnit FK jiných léčivých přípravků

Souběžné podávání tofacitinibu nemělo u zdravých dobrovolnic vliv na FK perorální antikoncepce, levonorgestrelu ani ethinylestradiolu

Současné podávání tofacitinibu s MTX 15–25 mg jednou týdně u pacientů s RA snížilo u MTX AUC o 10 % a Cmax o 13 %. Míra snížení expozice MTX neopodstatňuje úpravu individualizovaného dávkování MTX.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Těhotenství

Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie o podávání tofacitinibu těhotným ženám. Bylo prokázáno, že tofacitinib má u potkanů a králíků teratogenní účinky a má vliv na porod a peri-

/postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Podávání tofacitinibu v těhotenství je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby tofacitinibem a nejméně 4 týdny po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.

Kojení

Na základě publikovaných údajů se tofacitinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinky tofacitinibu na kojené dítě nejsou z publikované literatury a z údajů zjištěných po uvedení na trh známy a jsou omezeny na malý počet případů bez kauzální souvislosti s nežádoucími účinky. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Podávání tofacitinibu během kojení je z preventivních důvodů kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Oficiální studie potenciálního účinku na lidskou fertilitu nebyly provedeny. Tofacitinib zhoršuje fertilitu samic potkanů, nikoli však fertilitu samců (viz bod 5.3).

Tofacitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Revmatoidní artritida

Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly závažné infekce (viz bod 4.4). Nejčastější závažné infekce hlášené u tofacitinibu v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly pneumonie (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekce močových cest (0,4 %), flegmóna (0,4 %), divertikulitida (0,3 %) a apendicitida (0,2 %). Mimo jiné byly s užíváním tofacitinibu hlášeny oportunní infekce, tuberkulóza a jiné mykobakteriální infekce, kryptokoková infekce, histoplazmóza, kandidóza jícnu, herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster), cytomegalovirová infekce, infekce virem BK a listerióza. Někteří pacienti uváděli spíše diseminované než lokalizované onemocnění. Při užívání tofacitinibu se mohou objevit i jiné závažné infekce, které nebyly hlášeny v klinických studiích (např. kokcidioidomykóza).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během prvních 3 měsíců ve dvojitě zaslepených, placebem nebo MTX kontrolovaných klinických studiích byly bolest hlavy (3,9 %), infekce horních cest dýchacích (3,8 %), virová infekce horních cest dýchacích (3,3 %), průjem (2,9 %), nauzea (2,7 %) a hypertenze (2,2 %).

Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům během prvních 3 měsíců dvojitě, zaslepených, placebem nebo MTX kontrolovaných studií byl 3,8 % u pacientů užívajících tofacitinib. Nejčastější infekce vedoucí k přerušení léčby během prvních 3 měsíců v kontrolovaných klinických studiích byly herpes zoster (0,19 %) a pneumonie (0,15 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže pocházejí z klinických studií s pacienty s RA, PsA a UC a jsou uváděny podle kategorií třídy orgánových systémů (SOC) a frekvence definované pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky

*Spontánně hlášené údaje

**Žilní tromboembolismus zahrnuje PE, DVT, trombózu retinální žíly a trombózu mozkových žil a splavů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žilní tromboembolismus

Revmatoidní artritida

V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární (CV) rizikový faktor, byl VTE pozorován se zvýšenou incidencí a se závislostí na dávce u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF (viz bod 5.1). Většina těchto příhod byla závažná a některé byly fatální. Míra incidence (95% CI) pro PE při léčbě tofacitinibem

5 mg dvakrát denně byla 0,17 (0,08–0,33) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 0,50 (0,32–0,74) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 0,06 (0,01–0,17) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro PE při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,93 (0,79–10,83) a při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 8,26 (2,49–27,43) (viz bod 5.1).

U pacientů léčených tofacitinibem, u kterých byla pozorována PE, měla většina (97 %) rizikové faktory VTE.

Celkové infekce

Revmatoidní artritida

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byly ve skupinách s monoterapií tofacitinibem četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 616 pacientů) 16,2 % (100 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 642 pacientů) 17,9 % (115 pacientů) v porovnání s 18,9 % (23 pacientů) ve skupině s placebem (celkem 122 pacientů). V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s léčbou DMARD na pozadí byly ve skupinách s terapií tofacitinibem plus DMARD četnosti infekcí během 0–3 měsíců u dávky 5 mg dvakrát denně (celkem 973 pacientů) 21,3 % (207 pacientů) a u dávky 10 mg dvakrát denně (celkem 969 pacientů) 21,8 % (211 pacientů) v porovnání s 18,4 % (103 pacientů) ve skupině s placebem plus DMARD (celkem 559 pacientů).

Nejčastěji hlášené infekce byly infekce horních cest dýchacích (3,7 %) a nazofaryngitida (3,2 %).

Celková četnost incidence infekcí v populaci všech expozic tofacitinibu, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, (celkem 4867 pacientů) byla 46,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků (43,8 pacienta u dávky 5 mg dvakrát denně a 47,2 pacienta u dávky 10 mg dvakrát denně). U pacientů na monoterapii (celkem 1750) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 48,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost 41,9 pacienta s příhodami na

100 pacientoroků. U pacientů s DMARD na pozadí (celkem 3117) byla u dávky 5 mg dvakrát denně četnost 41,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a u dávky 10 mg dvakrát denně četnost

50,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků.

Závažné infekce

Revmatoidní artritida

V 6měsíčních a 24měsíčních kontrolovaných klinických studiích byla četnost závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v monoterapii 1,7 pacienta s příhodami na

100 pacientoroků. Ve skupině s dávkou tofacitinibu 10 mg dvakrát denně v monoterapii byla četnost 1,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s placebem byla četnost 0 příhod na

100 pacientoroků a ve skupině s MTX byla četnost 1,9 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků.

Ve studiích trvajících 6, 12 a 24 měsíců byly četnosti závažných infekcí ve skupině s dávkou tofacitinibu 5 mg dvakrát denně plus DMARD 3,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s dávkou 10 mg dvakrát denně plus DMARD 3,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků v porovnání s 1,7 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem plus DMARD.

V populaci všech expozic, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, byly celkové četnosti závažných infekcí ve skupině s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 2,4 pacienta s příhodami na

100 pacientoroků a ve skupině s 10 mg dvakrát denně 3,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, herpes zoster, infekci močových cest, flegmónu, gastroenteritidu a divertikulitidu. Byly hlášeny případy oportunních infekcí (viz bod 4.4).

e třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).

V rozsáhlé (n = 4 362) randomizované studii bezpečnosti po registraci přípravku u pacientů s RA ve věku 50 let a starších, u kterých se vyskytoval nejméně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byl u pacientů léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF pozorován na dávce závislý nárůst závažných infekcí (viz bod 4.4).

Míra incidence (95% CI) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 2,86 (2,41; 3,37) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byla 3,64 (3,11; 4,23) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF byla 2,44 (2,02; 2,92) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. V porovnání s inhibitory TNF byl poměr rizik (HR) pro závažné infekce při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 1,17 (0,92; 1,50) a při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 1,48 (1,17; 1,87).

Virová reaktivace

Pacienti léčení tofacitinibem, kteří pocházejí z Japonska nebo Koreje, nebo pacienti s dlouhotrvající RA, kteří dříve obdrželi dva nebo více biologických DMARD, nebo pacienti s ALC méně než

1000 buněk/mm³ nebo pacienti léčení 10 mg dvakrát denně mohou mít zvýšené riziko výskytu pásového oparu (viz bod 4.4).

V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení případů infekce virem herpes zoster u pacientů léčených tofacitinibem

v porovnání s inhibitory TNF. Četnost incidence (95% CI) infekce herpes zoster ve skupině

s tofacitinibem 5 mg podávaných dvakrát denně byla 3,75 (3,22; 4,34) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, ve skupině s tofacitinibem 10 mg podávaných dvakrát denně 3,94 (3,38; 4,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a ve skupině s inhibitory TNF 1,18 (0,90; 1,52) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků.

Laboratorní testy

Lymfocyty

V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod

500 buněk/mm³ a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm³ u 1,9 % pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně.

V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, se u 1,3 % pacientů potvrdilo snížení ALC pod 500 buněk/mm³ a u ALC mezi 500 a 750 buněk/mm³ u 8,4 % pacientů při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně.

Potvrzené ALC nižší než 750 buněk/mm³ byly spojeny se zvýšenou incidencí závažných infekcí (viz bod 4.4).

Neutrofily

V kontrolovaných klinických studiích RA se u 0,08 % pacientů potvrdilo snížení ANC pod

1000 buněk/mm³ při kombinaci podávání dávek 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně. V žádné léčebné skupině nebyl potvrzen pokles ANC pod 500 buněk/mm³. Neexistoval žádný jasný vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí.

V populaci s RA, u níž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávaly vzorec a incidence potvrzeného snížení ANC konzistentní s těmi pozorovanými v kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.4).

Testy jaterních enzymů

Méně často bylo pozorováno potvrzené zvýšení jaterních enzymů více než 3násobně nad horní limit normy (3× ULN) u pacientů s RA. U těchto pacientů se zvýšením jaterních enzymů vedla úprava léčebného režimu, např. snížení dávky současně podávaných DMARD, přerušení podávání tofacitinibu nebo snížení dávky tofacitinibu, ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů.

V kontrolované části studie RA fáze 3 s monoterapií (0–3 měsíců), (studie I, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo,

u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 0 % pacientů dostávajících 10 mg

tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 1,65 % pacientů dostávajících placebo, u 0,41 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně

a u 0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

Ve studii RA fáze 3 s monoterapií (0–24 měsíců), (studie VI, viz bod 5.1) bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 7,1 % pacientů dostávajících MTX, u 3,0 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 3,0 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V této studii bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN u 3,3 % pacientů dostávajících MTX, u 1,6 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,5 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

V kontrolované části studií RA fáze 3 s DMARD na pozadí (0–3 měsíce), (ve studiích II–V viz bod 5.1), byla pozorována zvýšení ALT větší než 3× ULN u 0,9 % pacientů dostávajících placebo, u 1,24 % dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 1,14 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. V těchto studiích bylo pozorováno zvýšení AST větší než 3× ULN

u 0,72 % pacientů dostávajících placebo, u 0,5 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a u 0,31 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

V dlouhodobých prodloužených studiích RA v monoterapii bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,1 % pacientů dostávajících 5 mg tofacitinibu a u 1,4 % pacientů dostávajících 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak 5 mg, tak 10 mg tofacitinibu dvakrát denně.

V dlouhodobých prodloužených studiích RA s DMARD na pozadí bylo pozorováno zvýšení ALT větší než 3× ULN u 1,8 % a 1,6 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg a 10 mg dvakrát denně. Zvýšení AST větší než 3× ULN bylo pozorováno u < 1,0 % obou skupin užívající jak tofacitinib 5 mg, tak 10 mg dvakrát denně.

V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, bylo pozorováno zvýšení ALT větší nebo rovno 3× ULN u 6,01 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 6,54 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 3,77 % pacientů dostávajících inhibitory TNF. Zvýšení AST větší nebo rovno 3× ULN bylo pozorováno

u 3,21 % pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, u 4,57 % pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a u 2,38 % pacientů dostávajících inhibitory TNF.

Lipidy

V kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s RA bylo zvýšení hladin lipidových parametrů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triacylglyceroly) prvně stanoveno za jeden měsíc po zahájení léčby tofacitinibem. V tomto časovém bodě bylo pozorováno zvýšení, které následně zůstávalo stabilní.

Změny hladin lipidových parametrů od zahájení až do ukončení studie (6–24 měsíců) v kontrolovaných klinických studiích u RA jsou shrnuty níže:

• Průměrná hladina LDL cholesterolu se zvýšila o 15 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 20 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 12. měsíci a vzrostla o 16 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 19 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 24. měsíci.

• Průměrná hladina HDL cholesterolu se zvýšila o 17 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 18 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 12. měsíci a vzrostla o 19 % v ramenu s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a o 20 % v ramenu s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně ve 24. měsíci.

  Po vysazení léčby tofacitinibem se hladiny lipidů vrátily k výchozí hodnotě.

  Průměrné poměry LDL cholesterolu / HDL cholesterolu a poměry apolipoproteinu B (ApoB) / ApoA1 byly u pacientů léčených tofacitinibem v podstatě nezměněny.

  V kontrolované klinické studii RA došlo v odpovědi na léčbu statinem ke vzestupu LDL cholesterolu a snížení ApoB na hladiny před léčbou.

  V populacích s RA, u nichž byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost, zůstávalo zvýšení parametrů lipidů konzistentní se zvýšením pozorovaným v kontrolovaných klinických studiích.

  V rozsáhlé (n = 4362) randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, byly pozorovány změny lipidových parametrů od výchozího stavu do 24. měsíce, které jsou shrnuty níže:

• Průměrná hladina LDL cholesterolu se ve 12. měsíci zvýšila o 13,80 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 17,04 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 5,50 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 12,71 %, 18,14 % a 3,64 % v daném pořadí.

• Průměrná hladina HDL cholesterolu ve 12. měsíci se zvýšila o 11,71 % u pacientů dostávajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, o 13,63 % u pacientů dostávajících tofacitinib 10 mg dvakrát denně a o 2,82 % u pacientů dostávajících inhibitor TNF. Ve 24. měsíci bylo zvýšení 11,58 %, 13,54 % a 1,42 % v daném pořadí.

Infarkt myokardu

Revmatoidní artritida

Ve velké randomizované bezpečnostní studii (n=4362) po uvedení přípravku na trh u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla incidence (95% CI) nefatálního infarktu myokardu při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,37 (0,22, 0,57) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,33 (0,19, 0,53) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,16 (0,07, 0,31) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků. Bylo hlášeno jen malé množství fatálních infarktů myokardu a jejich četnost byla podobná u pacientů léčených tofacitinibem ve srovnání s inhibitory TNF (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala minimální počet 1500 pacientů sledovaných po dobu

3 let.

Malignity vyjma NMSC Revmatoidní artritida

Ve velké randomizované bezpečnostní studii (n=4362) po uvedení přípravku na trh u pacientů s RA ve věku 50 let nebo starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla incidence (95% CI) maligního nádorového onemocnění plic při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně 0,23 (0,12, 0,40) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,32 (0,18, 0,51) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,13 (0,05, 0,26) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1). Studie vyžadovala minimální počet 1500 pacientů sledovaných po dobu 3 let.

Incidence (95% CI) lymfomů při léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně byla 0,07 (0,02, 0,18) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků, při léčbě tofacitinibem 10 mg dvakrát denně 0,11 (0,04, 0,24) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků a při léčbě inhibitory TNF 0,02 (0,00, 0,10) pacientů s příhodami na 100 pacientoroků (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida a juvenilní PsA

Nežádoucí účinky u pacientů s JIA v pivotním hodnocení fáze 3 (studie JIA-I) a dlouhodobé prodloužené studii, ve které byli zahrnuti pediatričtí pacienti s pJIA, jPsA, ERA a sJIA, byly obecně konzistentní, pokud jde o typ a frekvenci, s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů s RA, s výjimkou některých infekcí (infekce horních cest dýchacích a virová infekce) a gastrointestinálních nebo celkových poruch (bolest břicha a pyrexie), které byly častější u pediatrické populace s JIA.

Nejčastější současně používané csDMARD bylo MTX (1. den užívalo MTX 156 ze 157 pacientů s csDMARD), a proto nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnostního profilu tofacitinibu používaného současně s jinými csDMARD.

Infekce

Ve dvojitě zaslepené části studie JIA-I byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem infekce (44,3 %). Infekce byly obecně mírné až středně závažné.

Ve studii JIA-I byly u 3 pacientů (1,3 %), kteří dostávali tofacitinib, hlášeny závažné infekce, což odpovídá incidenci 2,43 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. U 2 pacientů (0,9 %) byl diagnostikován herpes zoster, přičemž incidence činila 1,63 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Obě příhody zahrnovaly jediný dermatom a nebyly závažné.

V dlouhodobé prodloužené studii se závažné infekce vyskytly u 14 pacientů (4,6 %), kteří dostávali tofacitinib, což odpovídá incidenci 1,50 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly herpes zoster a pneumonie. U 6 pacientů (2,0 %) byly hlášeny případy herpes zoster odpovídající incidenci 0,64 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků. Z toho 2 pacienti (0,7 %) zaznamenali závažné příhody herpes zoster při postižení více dermatomů (multidermatomal herpes zoster) s incidencí 0,21 příhody na 100 pacientoroků. Kromě toho došlo ke 3 příhodám herpes zoster (2 závažné a 1 nezávažná), které byly omezeny na jediný dermatom. Zbývající příhoda způsobená herpes zoster byla nezávažná, zahrnovala 2 přilehlé dermatomy a vyskytla se u pacienta

s předchozí nezávažnou infekcí virem varicella, která byla hlášena ve studii před 5,8 roky.

Jaterní příhody

Pacienti v pivotní studii JIA museli mít hladiny AST a ALT nižší než 1,5násobek horního limitu normy, aby byli způsobilí k zařazení. Ve studii JIA-I bylo hlášeno zvýšení ALT > 5 × ULN při 2 po sobě jdoucích návštěvách u 1 pacienta (0,4 %), který dostával tofacitinib a současně methotrexát.

Příhoda byla posouzena jako související s tofacitinibem a po vysazení methotrexátu a tofacitinibu příznaky vymizely. V dlouhodobé prodloužené studii bylo u 2 pacientů (0,66 %) hlášeno zvýšení AST nebo ALT > 5 × ULN při 2 po sobě jdoucích návštěvách. Obě příhody byly posouzeny jako nesouvisející s tofacitinibem. Žádná z příhod v žádné z těchto studií nesplnila kritéria Hyova zákona.

Laboratorní testy

Změny v laboratorních testech u pacientů s JIA v programu klinického vývoje byly konzistentní se změnami pozorovanými u dospělých pacientů s RA. Pacienti v pivotní studii JIA museli mít počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm³, aby byli způsobilí k zařazení, tudíž nejsou k dispozici žádné informace o pacientech s JIA s počtem trombocytů < 100 000 buněk/mm³ před zahájením léčby tofacitinibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování se doporučuje sledovat u pacientů známky a příznaky nežádoucích účinků. Na předávkování tofacitinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba má být symptomatická

a podpůrná.

Farmakokinetické údaje u zdravých dobrovolníků až do jednorázové dávky 100 mg včetně naznačují, že více než 95 % podané dávky se eliminuje do 24 hodin.