AUSTEDO 36MG Tableta s prodlouženým uvolňováním
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AUSTEDO 36MG
Přípravek Austedo je indikován k léčbě středně těžké až těžké tardivní dyskineze u dospělých.
Zahájení léčby a titrace dávky přípravku Austedo mají být prováděny pod dohledem lékaře se
zkušenostmi s léky navozenými poruchami hybnosti. Dávkování
Dávkování přípravku Austedo je nutné stanovit u každého pacienta individuálně, na základě zmírnění příznaků tardivní dyskineze a podle snášenlivosti.
Léčba má být zahájena dávkou 12 mg jednou denně po dobu jednoho týdne. Dávka se má pak zvýšit na 24 mg jednou denně po dobu dalšího týdne. Po druhém týdnu se doporučuje úprava dávky v týdenních intervalech s navýšením dávky o 6 mg jednou denně, na základě zmírnění příznaků tardivní dyskineze a podle snášenlivosti. Za rozmezí účinné dávky se považuje 24 mg až 48 mg. Maximální doporučená denní dávka je 48 mg.
U pacientů léčených silnými inhibitory CYP2D6 a u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři substrátů CYP2D6, nemá denní dávka deutetrabenazinu překročit 36 mg (viz body 4.5 a 5.2).
Rozhodnutí o pokračování v léčbě deutetrabenazinem má být učiněno u každého pacienta individuálně. V léčbě lze pokračovat, dokud je pozorován léčebný účinek a dokud pacient léčbu snáší. Léčbu deutetrabenazinem lze ukončit, aniž by bylo zapotřebí postupné vysazování.
Vynechané dávky
Pokud pacient vynechá dávky po dobu kratší než jeden týden, může být léčba znovu zahájena stávající dávkou. Pokud pacient vynechá dávky po dobu delší než jeden týden, má být léčba přípravkem Austedo znovu zahájena dávkou 12 mg jednou denně.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Dostupné údaje o použití deutetrabenazinu u pacientů ve věku ≥ 65 let jsou omezené. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Použití deutetrabenazinu u pacientů s poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
U pediatrické populace není v indikaci tardivní dyskineze žádné relevantní použití přípravku Austedo. Způsob podání
Perorální podání.
Tablety s prodlouženým uvolňováním lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Aby bylo zachováno prodloužené uvolňování, musí se tablety spolknout vcelku a zapít vodou, nesmí se žvýkat, drtit ani dělit.
Léčivá látka je obsažena v nevstřebatelném obalu navrženém tak, aby se léčivá látka uvolňovala řízenou rychlostí. Obal tablety se z těla vyloučí. Pacienti mají být poučeni, že si mohou ve stolici občas povšimnout něčeho, co vypadá jako tableta.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Porucha funkce jater (viz bod 4.2).
Souběžná léčba reserpinem (viz bod 4.5).
Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) (viz bod 4.5).
Souběžná léčba jinými inhibitory vezikulárních transportérů monoaminů 2 (VMAT 2) (viz bod 4.5).
Deprese
Deutetrabenazin může způsobit depresi nebo zhoršení preexistující deprese (viz bod 4.8). U pacientů je třeba výskyt těchto nežádoucích účinků pečlivě sledovat. Pacienti a pečovatelé mají být informováni o rizicích a mají být poučeni, že mají okamžitě hlásit lékaři všechny své obavy. Pokud deprese neodezní, má se zvážit přerušení léčby deutetrabenazinem.
Prodloužení intervalu QTc
Deutetrabenazin může prodloužit interval QTc, ale stupeň prodloužení QTc nebude klinicky významný, pokud bude deutetrabenazin podáván v doporučeném rozmezí dávkování (viz bod 5.1). Deutetrabenazin se má používat s opatrností v kombinaci s jinými léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc (viz bod 4.5) a u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, bradykardií, hypokalemií, hypomagnesemií nebo se srdečními arytmiemi v anamnéze.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
Existuje potenciální riziko NMS souvisejícího s léčivými přípravky, které snižují přenos dopaminu (viz bod 4.5). Hlavní příznaky NMS jsou duševní změny, rigidita, hypertermie, autonomní dysfunkce a zvýšené hodnoty kreatininfosfokinázy. Pokud je podezření na NMS, má být deutetrabenazin okamžitě vysazen a má být zahájena vhodná symptomatická léčba.
Akatizie, agitovanost a neklid
Deutetrabenazin může u pacientů s tardivní dyskinezí zvyšovat riziko akatizie, agitovanosti a neklidu (viz bod 4.8). Pacienti léčení deutetrabenazinem mají být monitorováni z hlediska známek a příznaků neklidu a agitovanosti, protože to mohou být indikátory vyvíjející se akatizie. Pokud se u pacienta během léčby deutetrabenazinem vyvine akatizie, má být snížena dávka; u některých pacientů může být nutné ukončení léčby.
Somnolence
Somnolence je velmi častý nežádoucí účinek deutetrabenazinu limitující dávku (viz bod 4.8), a proto mají být pacienti poučeni, že mají být opatrní při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7). Vzhledem k možným aditivním účinkům mají být pacienti také poučeni, že je nutná opatrnost při užívání jiných sedativních přípravků nebo alkoholu v kombinaci s deutetrabenazinem (viz bod 4.5).
Parkinsonismus
Deutetrabenazin může u pacientů s tardivní dyskinezí způsobit parkinsonismus (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyvine parkinsonismus, má být dávka deutetrabenazinu snížena a pokud příhoda neodezní, má se zvážit ukončení léčby.
Vazba na tkáně obsahující melanin
Protože se deutetrabenazin nebo jeho metabolity váží na tkáně obsahující melanin (např. na kůži či oči), mohl by se v těchto tkáních časem hromadit. Tím se zvyšuje možnost, že deutetrabenazin může v těchto tkáních po delším podávání způsobit toxicitu. Klinický význam vazby deutetrabenazinu na tkáně obsahující melanin není znám.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť SY a/nebo červeň allura AC, které mohou způsobit
alergické reakce (viz bod 2).
Reserpin
Deutetrabenazin a reserpin se nesmějí používat souběžně (viz bod 4.3). Reserpin se ireverzibilně váže na VMAT2 a jeho účinek trvá několik dnů. Po vysazení reserpinu musí uplynout alespoň 20 dnů, než
může být zahájeno podávání deutetrabenazinu. Předepisující lékař má před podáním deutetrabenazinu vyčkat opětovného objevení dyskineze, aby se snížilo riziko předávkování a významné deplece serotoninu a noradrenalinu v centrálním nervovém systému.
Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Deutetrabenazin se nesmí používat v kombinaci s IMAO (např. moklobemidem, tranylcyprominem, isokarboxazidem, selegilinem, rasagilinem, safinamidem, linezolidem) (viz bod 4.3). Po vysazení IMAO musí uplynout alespoň 14 dnů, než může být zahájeno podávání deutetrabenazinu.
Jiné inhibitory VMAT2
Deutetrabenazin se nesmí používat u pacientů současně léčených jinými inhibitory VMAT2 (např. tetrabenazinem) (viz bod 4.3). Podávání deutetrabenazinu může být zahájeno den po přerušení podávání tetrabenazinu v dávce, která je přibližně polovina denní dávky tetrabenazinu.
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují přenos dopaminu
Riziko parkinsonismu, NMS a akatizie může být zvýšeno souběžným podáváním léčivých přípravků snižujících přenos dopaminu (např. haloperidolu, chlorpromazinu, metoklopramidu, ziprasidonu, promazinu), proto se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc
Deutetrabenazin může prodlužovat interval QTc. Deutetrabenazin se má používat s opatrností v kombinaci s jinými léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc (viz bod 4.4). K léčivým přípravkům prodlužujícím interval QTc patří: antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a třídy III (např. amiodaron, sotalol), antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, pimozid, haloperidol, droperidol, ziprasidon), tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (např. citalopram, escitalopram), antimikrobiální přípravky (např. fluorochinolony, deriváty triazolu (např. vorikonazol), i.v. erythromycin, pentamidin, antimalarika) a antihistaminika (např. hydroxyzin, mizolastin).
Alkohol nebo jiné sedativní přípravky
Souběžné použití alkoholu nebo jiných sedativních přípravků se nedoporučuje, protože mohou mít aditivní účinky a zhoršit sedaci a somnolenci (viz bod 4.4). K sedativním přípravkům patří benzodiazepiny (např. midazolam, diazepam, lorazepam), antidepresiva (např. mirtazapin, amitriptylin, trazodon), antipsychotika (např. promethazin, chlorprothixen), opioidy (např. oxykodon, buprenorfin), antihistaminika (např. difenhydramin, dimenhydrinát) a centrálně působící antihypertenziva (např. klonidin, moxonidin).
Silné inhibitory CYP2D6
Bylo prokázáno, že souběžné použití silných inhibitorů CYP2D6, jako je chinidin (antiarytmikum a antimalarikum), a paroxetin, fluoxetin a bupropion (antidepresiva), zvyšuje systémovou expozici aktivním dihydrometabolitům deutetrabenazinu. V přítomnosti silných inhibitorů CYP2D6 (paroxetin) byla systémová expozice jednotlivých aktivních metabolitů zvýšena 1,9násobně u deuterovaného
α-dihydrotetrabenazinu [HTBZ] a 6,5násobně u deuterovaného β-HTBZ, což vedlo k celkovému 3násobnému zvýšení aktivních metabolitů, celkových deuterovaných (α+β)-HTBZ (viz bod 5.2). Po přidání silného inhibitoru CYP2D6 u pacientů udržovaných na stabilní dávce deutetrabenazinu může být potřebné snížení dávky deutetrabenazinu. Denní dávka deutetrabenazinu nemá u pacientů léčených silnými inhibitory CYP2D6 překročit 36 mg (viz bod 4.2).
Levodopa a jiné dopaminergní léčivé přípravky
Levodopa a jiné dopaminergní léčivé přípravky (např. pramipexol, ropinirol) mohou snižovat účinek deutetrabenazinu. Opatrnost je nutná, pokud se deutetrabenazin používá s levodopou a jinými dopaminergními léčivými přípravky.
Těhotenství
Údaje o podávání deutetrabenazinu těhotným ženám jsou pouze omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nejsou dostatečné (viz bod 5.3).
Přípravek Austedo se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku a nepoužívají antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda se deutetrabenazin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Austedo.
Fertilita
Vliv deutetrabenazinu na fertilitu u člověka a zvířat nebyl hodnocen. Perorální podání deutetrabenazinu samicím potkanů mělo za následek poruchu estrálního cyklu (viz bod 5.3). Ve studiích na zvířatech s podáváním tetrabenazinu byla délka cyklu u samic prodloužena a bylo pozorováno zpoždění fertility.
Deutetrabenazin má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Deutetrabenazin může způsobit somnolenci, proto pacienti léčení deutetrabenazinem mají být poučeni, že dokud nedosáhnou udržovací dávky a nevědí, jak na ně léčivý přípravek působí, mají se zdržet řízení nebo obsluhování nebezpečných strojů (viz bod 4.4).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s deutetrabenazinem byly somnolence (11 %), průjem, sucho v ústech a únava (všechny 9 %). Somnolence se může vyskytovat častěji na začátku léčby a při pokračování v léčbě se její výskyt může snižovat.
Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly deprese a dystymická porucha (2 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v klinických studiích a v hlášeních po uvedení na trh jsou uvedeny podle klasifikace orgánových systémů databáze MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). U deutetrabenazinu byly zjištěny tyto nežádoucí účinky (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Seznam nežádoucích účinků
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté | Infekce močových cest |
| Nazofaryngitida | ||
| Psychiatrické poruchy | Časté | Deprese* |
| Dystymická porucha* | ||
| Úzkost | ||
| Insomnie | ||
| Agitovanost** | ||
| Neklid** | ||
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Somnolence |
| Časté | Akatizie | |
| Méně časté | Parkinsonismus | |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Průjem |
| Zácpa | ||
| Sucho v ústech | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté | Únava |
| Poranění, otravya procedurální komplikace | Časté | Kontuze |
*Preferované termíny deprese a dystymická porucha byly pro výpočet frekvence sloučeny.
**Preferované termíny agitovanost, neklid a akatizie byly pro výpočet frekvence sloučeny.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená maximální denní dávka 48 mg jsou omezené. Izolované případy předávkování deutetrabenazinem (až do 240 mg za den) byly získány z hlášení po uvedení na trh a z literatury. Nejčastěji pozorované příznaky byly: somnolence, zvýšené pohyby, únava, agitovanost a neklid, insomnie a sebevražedné myšlenky. Jeden další případ hlášený v literatuře zahrnoval pacienta užívajícího 720 mg, u kterého došlo k toxické encefalopatii, dyskinezi a psychomotorické hyperaktivitě.
V případě příznaků ukazujících na předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska všech známek a příznaků nežádoucích účinků a aby mu v případě potřeby byla poskytnuta symptomatická léčba. Vždy se má zvážit možná účast několika léčivých přípravků.
Není známo žádné specifické antidotum. Není pravděpodobné, že by byly přínosné forsírovaná diuréza či dialýza.
Farmakologické vlastnosti - AUSTEDO 36MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX16.
Mechanismus účinku
Deutetrabenazin a hlavní cirkulující metabolity (deuterovaný α-HTBZ a deuterovaný β-HTBZ) jsou reverzibilní inhibitory VMAT2 snižující vychytávání monoaminů do synaptických vezikul a vedoucí k depleci zásob monoaminů v dopaminergních oblastech (např. ve striatu a v kortexu) mozku (viz
bod 5.2 „Distribuce“). I když přesný mechanismus účinku deutetrabenazinu při léčbě tardivní dyskineze, není znám, předpokládá se, že souvisí s jeho účinkem jako depletoru monoaminů (jako jsou dopamin, serotonin, norepinefrin a histamin) z nervových zakončení.
Farmakodynamické účinky
Srdeční elektrofyziologie
Při maximální doporučené dávce deutetrabenazin neprodlužuje interval QTc v klinicky významném rozsahu. Analýza expozice-odpovědi na prodloužení intervalu QTc ze studie provedené u rychlých, středně rychlých a pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 ukázala, že po denních dávkách 24 a 48 mg deutetrabenazinu lze vyloučit klinicky významný účinek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost deutetrabenazinu byla hodnocena ve dvou 12týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u dospělých pacientů s tardivní dyskinezí s přítomností příznaků, které byly pro pacienta obtěžující nebo způsobovaly funkční poruchu (n = 335). Do těchto studií jsou zahrnuti dospělí se středně těžkými až těžkými abnormálními pohyby na základě položky 8 škály pro hodnocení mimovolních pohybů (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) a celkového motorického skóre ≥ 6 (na základě položek 1 až 7). Zařazení pacienti měli v anamnéze podávání antagonistů dopaminových receptorů (DRA, např. antipsychotik, metoklopramidu) po dobu alespoň 3 měsíců (nebo po dobu 1 měsíce u pacientů ve věku od 60 let), byli psychiatricky stabilní a neměli žádné změny psychoaktivních léků po dobu alespoň 30 dnů (u antidepresiv 45 dnů). Základní komorbidity zahrnovaly schizofrenii/schizoafektivní poruchu (n = 207, 62 %) afektivní poruchu (n = 112, 33 %), jiné (neurologická, psychiatrická a gastrointestinální onemocnění; n = 15, 4 %) a chybějící (n = 1, < 1 %).
Co se týče souběžného podávání DRA, 75,5 % pacientů mělo stabilní dávku DRA a 24,5 % pacientů nebyly DRA ve výchozím stavu podávány. Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinických hodnoceních bylo celkové motorické skóre AIMS (součet položek 1 až 7 s rozsahem skóre od 0
do 28).
Studie s fixní dávkou (AIM-TD – studie 1)
Studie 1 bylo 12týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení s fixní dávkou u dospělých pacientů s tardivní dyskinezí. Celkem 222 pacientů bylo randomizováno do jednoho ze čtyř ramen: perorálně podávaných 12 mg deutetrabenazinu denně, 24 mg deutetrabenazinu denně, 36 mg deutetrabenazinu denně nebo placebo. Studie zahrnovala 4týdenní období se zvyšováním dávky a 8týdenní období s udržovací léčbou. Léčba byla zahájena dávkou 12 mg deutetrabenazinu denně a dávka byla zvyšována v týdenních intervalech po přírůstcích 6 mg denně na cílové fixní dávky 12 mg, 24 mg nebo 36 mg deutetrabenazinu denně. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny ve studii srovnatelné. Průměrný věk pacientů byl 57 let (rozmezí: 21 až 81 let), 24 % pacientů bylo ve věku od 65 let, 48 % byli muži a 79 % byli běloši.
Deutetrabenazin v porovnání s placebem vykazoval v ramenech s dávkou 24 mg a 36 mg statisticky a klinicky významné zlepšení v celkovém skóre AIMS oproti výchozímu stavu (viz tabulka 2). Účinek nastupoval již od 2. týdne a byl zachován po celé období léčby (viz obrázek 1).
Tabulka 2: Zlepšení v celkovém skóre AIMS ve studii 1
| Cílový parametrúčinnosti | Placebo(n = 58) | Deutetrabenazin 12 mg/den(n = 60) | Deutetrabenazin 24 mg/den(n = 49) | Deutetrabenazin 36 mg/den(n = 55) |
| Celkové skóre AIMS | ||||
| Průměrné výchozískóre (SD) | 9,5 (2,71) | 9,6 (2,40) | 9,4 (2,93) | 10,1 (3,21) |
| Průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (SE) | -1,4 (0,41) | -2,1 (0,42) | -3,2 (0,45) | -3,3 (0,42) |
| Účinek léčby (95%CI) | -0,7 (-1,84; 0,42) | -1,8 (-3,00; -0,63) | -1,9 (-3,09; -0,79) | |
| p-hodnota | 0,001* |
LS = metodou nejmenších čtverců; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba CI = oboustranný 95% interval
spolehlivosti
* p-hodnota upravená na multiplicitu pro rozdíl od placeba, statisticky významný
Obrázek 1: Průměrná změna v celkovém skóre AIMS od výchozího stavu ve studii 1
Studie s flexibilním dávkováním (ARM-TD – studie 2)
Studie 2 bylo 12týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení s flexibilním dávkováním u dospělých pacientů s tardivní dyskinezí. Celkem 113 pacientů dostávalo denní dávky placeba nebo deutetrabenazinu, počínaje 12 mg denně se zvyšováním dávky povoleným v týdenních intervalech s přírůstky 6 mg denně do dosažení dostatečné kontroly dyskineze, do výskytu nežádoucího účinku nebo do dosažení maximální denní dávky 48 mg deutetrabenazinu. Studie zahrnovala 6ýdenní období s úpravou dávky a 6týdenní období s udržovací léčbou. Průměrný věk pacientů byl 55 let (rozmezí: 25 až 75 let), 14 % pacientů bylo ve věku od 65 let, 48 % byli muži a 70 % byli běloši.
Průměrná dávka deutetrabenazinu na konci léčby byla 38,3 mg denně. Deutetrabenazin v porovnání s placebem vykazoval statisticky a klinicky významné zlepšení v celkovém skóre AIMS oproti výchozímu stavu (viz tabulka 3).
Tabulka 3: Zlepšení v celkovém skóre AIMS ve studii 2
| Cílový parametr účinnosti | Placebo(n = 57) | Deutetrabenazin 12 mg/den – 48 mg/den(n = 56) |
| Celkové skóre AIMS | ||
| Průměrné výchozí skóre(SD) | 9,6 (3,78) | 9,7 (4,14) |
| Průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (SE) | -1,6 (0,46) | -3,0 (0,45) |
| Účinek léčby (95% CI) | -1,4 (-2,6; -0,2) | |
| p-hodnota | 0,0188* | |
LS = metodou nejmenších čtverců; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba CI = oboustranný 95% interval spolehlivosti
* p-hodnota upravená na multiplicitu pro rozdíl od placeba, statisticky významná
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s deutetrabenazinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě tardivní dyskineze (informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Po perorálním podání je deutetrabenazin rychle a extenzivně metabolizován v játrech na účinné metabolity deuterovaný α-HTBZ a deuterovaný β-HTBZ, což má za následek nízkou plazmatickou koncentraci deutetrabenazinu v porovnání s aktivními metabolity.
Absorpce
Po perorálním podání deutetrabenazinu je míra absorpce nejméně 80 %.
Vrcholné plazmatické koncentrace deutetrabenazinu a jeho aktivních metabolitů (deuterovaného
α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ) je dosaženo do 3 hodin po opakovaném podání, poté následují po dobu několika hodin stabilní hladiny umožňující 24hodinový interval dávkování. Absorpce není ovlivněna příjmem stravy.
Distribuce
Vazba na proteiny po podání 14C-deutetrabenazinu je u deutetrabenazinu, deuterovaného α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ v plazmě u člověka 82 %, 57 %, resp. 49 %, bez preferenční vazby celkové radioaktivity na buněčné komponenty lidské krve.
V celotělové autoradiografické studii mělo podání jedné dávky buď 14C-deutetrabenazinu nebo
14C-tetrabenazinu potkanům za následek podobné poměry krve ku mozku. Výsledky studií se skeny PET u člověka ukázaly, že po intravenózní injekci 11C-tetrabenazinu nebo α-HTBZ je radioaktivita rychle distribuována do mozku, s největší vazbou ve striatu a nejnižší vaznou v kortexu. S deutetrabenazinem nebyly provedeny žádné studie se skeny PET u člověka.
Na základě populačního farmakokinetického modelování jsou po perorálním podání zdánlivé distribuční objemy (Vc/F) deutetrabenazinu, deuterovaného α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ 13 700 l, 490 l, resp. 860 l.
Biotransformace
Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomů prokazují, že deutetrabenazin je extenzivně biotransformován hlavně karbonylreduktázou na své hlavní aktivní metabolity, deuterovaný α-HTBZ a deuterovaný β-HTBZ, které jsou pak metabolizovány hlavně cytochromem CYP2D6 s menším přispěním CYP1A2 a CYP3A4/5, za vzniku několika méně významných metabolitů.
Deutetrabenazin a jeho aktivní metabolity, které byly hodnoceny in vitro v klinicky relevantních koncentracích, neinhibovaly ani neindukovaly žádné enzymy CYP.
Eliminace
Ve studii hmotnostní bilance u šesti zdravých subjektů bylo 75 % až 86 % dávky deutetrabenazinu vyloučeno močí a 8 % až 11 % dávky bylo vyloučeno stolicí. Exkrece deuterovaného α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ močí byla v obou případech nižší než 10 % podané dávky. Sulfáty a glukuronidy deuterovaného α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ, a také produkty oxidativního metabolismu představovaly většinu metabolitů v moči.
Na základě populačního farmakokinetického modelování jsou po perorálním podání hodnoty zdánlivé
clearance (Cl/F) deutetrabenazinu, deuterovaného α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ 11 750 l/h, 67 l/h a 260 l/h; poločasy jsou 11,4 h, 11 h a 8,2 h.
Deutetrabenazin a jeho aktivní metabolity, které byly hodnoceny in vitro v klinicky relevantních koncentracích, nejsou substráty ani inhibitory transportérů u člověka převážně přítomných v játrech, střevech, centrálním nervovém systému (CNS) a ledvinách.
Linearita/nelinearita
Proporcionalita dávky byla sledována v rozmezí dávek 12 mg až 48 mg. Zvláštní populace
Na základě populačních farmakokinetických analýz neexistuje zjevný vliv pohlaví, rasy a věku
(18-64 let) na farmakokinetiku deuterovaného α-HTBZ ani deuterovaného β-HTBZ.
U pacientů ve věku 65-74 let (přibližně < 9 % pacientů) a u pacientů ve věku 75-84 let (přibližně
< 1 % pacientů) jsou dostupné omezené farmakokinetické údaje. U pacientů ve věku nad 85 let nejsou dostupné žádné údaje. Proto nelze u pacientů ve věku nad 65 let učinit žádné definitivní farmakokinetické závěry.
Většina pacientů měla tělesnou hmotnost 50 kg až < 120 kg, a do klinických hodnocení byl zařazen pouze omezený počet pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 120 kg. Populační farmakokinetické analýzy předpovídají vyšší expozice deuterovanému α-HTBZ a deuterovanému
β-HTBZ u pacientů s nižší tělesnou hmotností a nižší expozice u pacientů s vyšší tělesnou hmotností, tělesná hmotnost však nebyla vztažena k individuální odpovědi měřené podle změny v celkovém skóre AIMS ve 12. týdnu léčby.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné klinické studie k vyhodnocení vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku deuterovaného α-HTBZ a deuterovaného β-HTBZ. Na základě populačních farmakokinetických analýz je vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetické expozice celkových deuterovaných (α+β)-HTBZ zanedbatelný. Protože eliminace aktivních metabolitů ledvinami není hlavní cestou eliminace, není pravděpodobné, že by pacienti s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin byli vystaveni nadměrným koncentracím deutetrabenazinu a jeho aktivních metabolitů.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku deutetrabenazinu a jeho aktivních metabolitů nebyl hodnocen. Protože je deutetrabenazin extenzivně metabolizován v játrech a vzhledem k potenciálnímu zvýšení systémové expozice je použití deutetrabenazinu u pacientů s poruchou funkce jater kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pomalí metabolizátoři substrátů CYP2D6
Ačkoli farmakokinetika deutetrabenazinu a jeho metabolitů nebyla systematicky hodnocena u pacientů, kteří neexprimují enzym CYP2D6 metabolizující léky, údaje u zdravých subjektů, kteří jsou pomalí metabolizátoři substrátů CYP2D6, ukazují, že expozice deuterovanému α-HTBZ a deuterovanému β-HTBZ by se zvýšila podobně jako při podání silných inhibitorů CYP2D6 (maximální expozice zvýšená 2násobně a celková přibližně 4násobně) (viz body 4.2 a 4.5).
Farmaceutické údaje - AUSTEDO 36MG
Tableta
Butylhydroxyanisol (E 320)
Butylhydroxytoluen (E 321) Vysokomolekulární makrogol 200K Vysokomolekulární makrogol 5000K Hypromelóza 2910
Chlorid sodný
Červeň allura AC (E 129) Magnesium-stearát Acetát celulózy Makrogol 3350 Hyprolóza
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek
Austedo 12 mg
Indigokarmín (E 132)
Austedo 24 mg
Indigokarmín (E 132) Červeň allura AC (E 129) Austedo 30 mg
Oranžová žluť SY (E 110)
Austedo 36 mg
Indigokarmín (E 132) Oranžová žluť SY (E 110) Červeň allura AC (E 129) Austedo 42 mg
Oranžová žluť SY (E 110) Červeň allura AC (E 129) Austedo 48 mg
Červeň allura AC (E 129) Potiskový inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k zahájení léčby)
2 roky
Austedo 24 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k udržovací léčbě)
3 roky
Austedo 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k udržovací léčbě)
2 roky
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k zahájení léčby)
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k
udržovací léčbě)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
PVC/PCTFE/PVC-Al blistry
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k
zahájení léčby)
Balení se 42 tabletami s prodlouženým uvolňováním obsahující dvě papírová pouzdra, jedno s 21 (7 × 12 mg, 7 × 24 mg, 7 × 30 mg) a druhé s 21 (7 × 36 mg, 7 × 42 mg, 7 × 48 mg) tabletami s prodlouženým uvolňováním.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (balení k udržovací léčbě)
Balení s 28 a 84 tabletami s prodlouženým uvolňováním.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.