RAMIL COMBI 5MG/10MG Tvrdá tobolka

Léčba hypertenze u dospělých.

Ramil Combi je indikován jako substituční léčba u pacientů, u kterých je krevní tlak dostatečně kontrolován ramiprilem a amlodipinem podávanými současně ve stejných dávkách.

Dávkování

Ramil Combi se nemá používat k zahájení léčby hypertenze. Dávky jednotlivých složek mají být určeny individuálně podle profilu a podle kontroly krevního tlaku pacienta. Je-li nutná úprava dávkování, má být provedena nejdříve individuálně za použití jednotlivých složek – ramiprilu a amlodipinu a až po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci přípravku Ramil Combi. Doporučená dávka je jedna tobolka denně. Nejvyšší denní dávka je jedna tobolka o síle 10mg/10mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky amlodipinu a ramiprilu.

U pacientů s poruchou funkce ledvin má být denní dávka založena na clearance kreatininu.

U pacientů s clearance kreatininu 10-60 ml/min je maximální denní dávka přípravku Ramil Combi 5 mg/10 mg. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min není potřeba žádné snížení maximální denní dávky.

Ramipril je mírně dialýzovatelný, léčivý přípravek má být podán několik hodin po provedení dialýzy.

Amlodipin není dialýzovatelný. Amlodipin má být podáván pacientům podstupujícím dialýzu se zvláštní opatrností. Během léčby přípravkem Ramil Combi je nutné sledovat renální funkce a hladiny draslíku v séru. V případě zhoršení funkce ledvin má být podávání přípravku Ramil Combi ukončeno a jeho složky mají být podávány jednotlivě v adekvátně upravených dávkách.

Pacienti s poruchou funkce jater

Nejvyšší denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší pacienti

Opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, se doporučuje u starších pacientů, zvláště při maximální dávce přípravku Ramil Combi 10 mg/10 mg, kvůli větší pravděpodobnosti nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a křehkých pacientů. Počáteční dávky mají být nižší a následná titrace dávky musí být provedena se zvýšenou opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ramil Combi u dětí nebyla stanovena.

Aktuálně dostupná data jsou popsána v bodech 4.8; 5.1; 5.2 a 5.3 avšak nelze poskytnout žádné

doporučení týkající se dávkování.

Způsob podání

Jelikož potrava neovlivňuje vstřebávání ramiprilu a amlodipinu, Ramil Combi lze podávat nezávisle na jídle. Doporučuje se užívat Ramil Combi vždy ve stejnou denní dobu.

Hypersenzitivita na ramipril, amlodipin, další inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), deriváty dihydropiridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

V souvislosti s ramiprilem:

- současné užívání přípravku Ramil Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je

kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60

2

ml/min/1,73 m ) (viz body 4.5 a 5.1)

• souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramil Combi nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5)

• angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém po předchozím užití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II (AIIRA))

• léčba s použitím extrakorporálního oběhu umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)

• signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo renální arteriální stenóza u jedné funkční

  ledviny

• druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• hypotenze nebo hemodynamicky nestabilní stavy

  V souvislosti s amlodipinem:

• závažná hypotenze

• šok (včetně kardiogenního šoku)

• obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)

• hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky, jelikož tito pacienti mohou trpět objemovou a/nebo minerální nedostatečností. Je třeba monitorovat renální funkce a hladinu draslíku v séru.

V souvislosti s ramiprilem:

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II anebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory se nemá zahajovat v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství má být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

• pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

  U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, zvláště jsou-li ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé, nebo pokud se poprvé podává zvýšená dávka.

  Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:

• pacienti se závažnou hypertenzí

• pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

• pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

• pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

• pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout deplece tekutin nebo soli (včetně pacientů užívajících diuretika)

• pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

• pacienti podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami navozujícími hypotenzi

  Všeobecně se před zahájením léčby doporučuje upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

• přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

• pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie při vzniku akutní hypotenze Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Operace

Tam, kde je to možné, se léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, jako je ramipril, doporučuje ukončit jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v jejích počátečních týdnech, musí být funkce ledvin sledována a dávkování případně upraveno. Zvláště pečlivé sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému ( např. otok dýchacích cest nebo jazyka, s respirační poruchou nebo bez ní, viz bod 4.8). V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.

Pacient musí být neprodleně léčen v nemocnici. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a propuštěn může být až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz bod 4.8). U těchto pacientů se objevily bolesti břicha (s nebo bez nauzey nebo zvracení).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a další

alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je třeba zvážit dočasné přerušení léčby ramiprilem.

Sledování elektrolytů: hyperkalemie

ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Sledování elektrolytů: hyponatremie

1. některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně sledovat hladiny sodíku v séru.

   Neutropenie/agranulocytóza

   Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a hlášen byl rovněž útlum kostní dřeně. Doporučuje se kontrolovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří trpí současným kolagenovým onemocněním (např. lupus erythematosus nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou způsobit změny v krevním obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

   Etnické rozdíly

   ACE inhibitory způsobují, v porovnání s ostatními, vyšší výskyt angioedému u černošské populace. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril při snižování krevního tlaku u černošské populace méně účinný, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze při nízké hladině reninu v černošské populaci s hypertenzí.

   Kašel

   Při užívání ACE inhibitorů se objevuje kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který po přerušení léčby vymizí. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba zvažovat v rámci diferenciální diagnózy kašle.

2. souvislosti s amlodipinem:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena. Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti se srdečním selháním

Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkou srdeční vadou (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s opatrností, jelikož mohou zvýšit riziko příštích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater

Eliminační poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu má být, proto zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a zvýšené opatrnosti je třeba na začátku léčby a při zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je žádoucí pomalá titrace dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti

U starších pacientů je nutné zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Informace o pomocných látkách

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že

je v podstatě „bez sodíku“.

V souvislosti s ramiprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Použití mimotělního oběhu v léčbě vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je-li taková léčba vyžadována, je nutné zvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než

36 hodin po poslední dávce ramiprilu.

Upozornění pro použití

Léky zvyšující riziko angioedému

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin a takrolimus

Při souběžném užívání ACE inhibitorů s cyklosporiny a takrolimem se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin

Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu

Doporučuje se kontrolovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek

Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia

ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Je třeba proto kontrolovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulinu

Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová

Je třeba očekávat snížení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAIDs může kromě toho vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

V souvislosti s amlodipinem:

Účinky dalších léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako jsou erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být více vyjádřeny u starších nemocných. Proto může být nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4: při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu vyvolávající vyšší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infúze): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus: při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Farmakokinetický mechanismus této interakce není zcela objasněn. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorů mTOR.

Cyklosporin: nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %).

Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinem oproti simvastatinu, který byl podáván samostatně. Limit dávky simvastatinu u pacientů, kterým je podáván amlodipin je 20 mg denně.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Přípravek Ramil Combi se nedoporučuje užívat v průběhu prvního trimestru těhotenství a je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Ramil Combi se nedoporučuje užívat v průběhu kojení. Rozhodnutí, zda

pokračovat/přerušit kojení, nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem Ramil Combi je třeba učinit po zohlednění prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku.

Těhotenství

V souvislosti s ramiprilem

Užívání ramiprilu v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4) a je

kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4.).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity v důsledku podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství má být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní terapie.

Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opožděnou osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii). (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a vyšetření lebky. Děti, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být bedlivě sledovány v souvislosti s hypotenzí, oligurií a hyperkalemií (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství nebyla u lidí stanovena.

Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

V souvislosti s ramiprilem

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případech novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

V souvislosti s amlodipinem

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo je přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě amlodipinem nebo ji přerušit, je třeba zvážit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. Několik studií na zvířatech prokázalo negativní vliv amlodipinu na fertilitu samců (viz bod 5.3).

Přípravek Ramil Combi může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku jako jsou závratě, bolest hlavy, únava) mohou zhoršit schopnosti koncentrace a reaktivitu, a tak představují riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení nebo práci se stroji).

Může k tomu dojít zejména na počátku léčby nebo při přecházení z jiných léčivých přípravků. Po první dávce nebo následném zvýšení dávky se nedoporučuje několik hodin řídit nebo obsluhovat stroje.

Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje přetrvávající suchý kašel a reakce v důsledku hypotenze. Závažné nežádoucí účinky zahrnují iktus, infarkt myokardu, angioedém, hyperkalemii, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, závažné kožní reakce a neutropenii/agranulocytózu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu léčby amlodipinem jsou ospalost, závratě, bolest hlavy, palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.

Četnost nežádoucích účinků je definována podle následující konvence: Velmi časté: ≥ 1/10

Časté: ≥ 1/100 až <1/10

Méně časté: ≥ 1/1 000 až <1/100 Vzácné: ≥ 1/10 000 až <1/1 000 Velmi vzácné <1/10 000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Následující nežádoucí reakce byly hlášeny nezávisle v průběhu léčby ramiprilem a amlodipinem:

* většinou konzistentní s cholestázou

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětí a dospívajících ve věku 2-16 let. Zatímco charakter a závažnost nežádoucích účinků byly podobné jako u dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:

Tachykardie, nazální překrvení a rinitida „časté“ (tj. ≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (tj.

≥ 1/1 000 až < 1/100) u dospělých.

Konjunktivitida „časté“ (tj. ≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „vzácné“ (tj. ≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.

Třes a kopřivka „méně časté“ (tj. ≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí a „vzácné“ (tj. ≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

u dospělých.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

V souvislosti s ramiprilem

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit nápadná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.

V souvislosti s amlodipinem:

U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.

Příznaky

Dostupné údaje naznačují, že očividné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé systémové hypotenze až po a včetně šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně opakovaného monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti věnované cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moče.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při předávkování větší význam.