Přípravek Bopediat je určený pro děti od narození do dovršení věku 18 let k léčbě edémů srdečního nebo ledvinového původu, edémů jaterního původu a hypertenze u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Dávkování

Doporučená denní dávka furosemidu je 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti v 1 dávce nebo ve

2 rozdělených dávkách.

Dávku je třeba upravit podle indikace a závažnosti onemocnění.

Pro pacienty, kterým nelze podat příslušnou dávku pomocí odpovídajícího počtu tablet

dispergovatelných v ústech, jsou k dispozici jiné lékové formy.

Vynechaná dávka

Pokud je dávka vynechána, nemá se nahrazovat a další dávka se podá jako obvykle. Způsob podání

Perorální podání.

U všech věkových kategorií se tableta vkládá na jazyk nebo do dutiny ústní a nechá se rozpustit. Po úplném rozpuštění tablety dispergovatelné v ústech se lze napít vody. Další možností u novorozenců je vložit tabletu místo na jazyk do prostoru mezi tváří a dásní, což však může prodloužit dobu disperze.

Přípravek Bopediat lze případně rozpustit ve vodě z kohoutku. Po rozpuštění jej lze podávat perorálně pomocí dávkovací stříkačky. Potřebné množství vody je 1 ml na každé 2 tablety nebo jejich část (např. 1 ml na 2 tablety, 2 ml na 2,5 tablety, 3 tablety nebo 4 tablety). U dětí mladších 6 měsíců je třeba

použít sterilní vodu. Po podání přípravku Bopediat je třeba do stříkačky natáhnout stejný objem vody, který byl použit k přípravě dávky, a podat jej pacientovi. Tím je zajištěno podání celé dávky.

Přípravek Bopediat ve formě tablet dispergovatelných v ústech je opatřen funkční půlící rýhou. Aby bylo zajištěno přesné podání poloviční dávky, je třeba tabletu pevně uchopit a rozlomit podél půlící rýhy na dvě stejné půlky.

Tento léčivý přípravek lze podávat s jídlem i bez něj.

Pokud někteří pacienti nejsou schopni léčivý přípravek užívat perorálně, může být nutné přípravek podat prostřednictvím enterální sondy.

Návod k přípravě léčivého přípravku před jeho podáním enterální sondou je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Anurie nebo akutní selhání ledvin s anurií, jež nereagují na furosemid.

• Jaterní encefalopatie.

• Obstrukce močového ústrojí.

• Hypovolemie.

• Dehydratace.

• Těžká hypokalemie.

• Těžká hyponatremie.

• Progresivní hepatitida a těžká hepatocelulární insuficience u pacientů na hemodialýze

  a u pacientů se závažným selháním ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) z důvodu rizika akumulace furosemidu, který se v tomto případě vylučuje především prostřednictvím žluči.

Elektrolytová rovnováha

Sodík v séru

Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat hladinu sodíku v séru a poté ji v pravidelných intervalech sledovat. Jakýkoli léčivý přípravek obsahující diuretika může způsobit hyponatremii, která může vést k neurologickým příznakům, včetně zmatení a záchvatů, zvýšeného rizika pádu, zhoršení srdečního selhání a hypotenze a oběhového kolapsu (viz bod 4.8).

Snížení hladiny sérového sodíku může být zpočátku asymptomatické, proto je nezbytné provádět jeho pravidelné sledování, zejména u rizikových populací.

Draslík v séru

Jedním z nejvýznamnějších rizik spojených s kličkovými diuretiky je deplece draslíku s hypokalemií (viz bod 4.8). U rizikových populací, tj. u pacientů s podvýživou a/nebo pacientů léčených několika léčivými přípravky, u pacientů s cirhózou doprovázenou edémem a ascitem, s ischemickou chorobou srdeční nebo se srdečním selháním, je třeba předcházet hypokalemii (< 3,5 mmol/l). Hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu léčivých přípravků obsahujících náprstník a riziko arytmie. U pacientů

s prodlouženým QT intervalem (vrozeným nebo navozeným léčivými přípravky) vede hypokalemie

k těžkým arytmiím, zejména k torsades de pointes, které mohou být potenciálně fatální, zejména

u pacientů s bradykardií. Ve všech případech je třeba častěji sledovat hladinu draslíku v plazmě. První vyšetření hladiny draslíku v plazmě je třeba provést během prvního týdne po zahájení léčby.

Glukóza v krvi

Hyperglykemický účinek furosemidu je středně závažný (viz bod 4.8). U pacientů s diabetem a prediabetem je třeba zintenzívnit monitorování hladiny glukózy v krvi.

Kyselina močová v séru

Deplece vody a sodíku vyvolaná furosemidem snižuje vylučování kyseliny močové močí. U pacientů s hyperurikemií může být zvýšená incidence záchvatů dny. U pacientů s dnou je proto třeba postupovat s opatrností.

Kreatinin v séru

Furosemid může způsobit přechodné zvýšení hladiny kreatininu (viz bod 4.8). Během léčby furosemidem se obecně doporučuje pravidelné sledování kreatininu v séru.

U pacientů s rizikem těžké poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy (zvracení, průjem, nadměrná perspirace atd.) je nutné pečlivé monitorování. Dehydratace, hypovolemie a poruchy acidobazické rovnováhy vyžadují nápravnou léčbu a mohou vyžadovat dočasné přerušení léčby.

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou furosemidem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně Stevensova-

Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií

a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), které mohou být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Pacienty je třeba při předepsání přípravku upozornit na známky a příznaky těchto kožních reakcí a je třeba pečlivě sledovat, zda se u nich tyto kožní reakce nevyskytnou.

Pokud se objeví známky a příznaky, které nasvědčují těmto nežádoucím účinkům, je třeba furosemid okamžitě vysadit a zvážit případnou alternativní léčbu. U dětí mohou být počáteční projevy vyrážky mylně považovány za infekci a lékaři by měli zvážit možnost reakce na furosemid u dětí, u nichž se během léčby furosemidem objeví příznaky vyrážky a horečky.

Fotosenzitivita

U pacientů užívajících furosemid byly hlášeny fotosenzitivní reakce (viz bod 4.8).

Pokud se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, léčbu je třeba ukončit. V případě nutnosti opětovného podání je třeba pacientovi doporučit, aby chránil oblasti kůže vystavené slunečnímu záření a umělým UVA paprskům.

Systémový lupus erythematodes

Zhoršení nebo aktivace systémového lupus erythematodes (viz bod 4.8).

Pokud dojde k aktivaci nebo zhoršení systémového lupus erythematodes, je třeba léčbu furosemidem ukončit.

Jaterní poruchy

U pacientů s hepatocelulární insuficiencí je třeba léčbu aplikovat s opatrností a vzhledem k riziku jaterní encefalopatie je třeba u nich pečlivě sledovat vodní a elektrolytovou rovnováhu (viz bod 4.8). Pokud dojde k jejímu výskytu, je třeba léčbu okamžitě ukončit.

Obstrukce močového ústrojí

U pacientů s částečnou obstrukcí močového ústrojí může užívání furosemidu vést k retenci moči (viz bod 4.8). Proto je třeba zavést pečlivé sledování výdeje moči, zejména na začátku léčby furosemidem.

Úprava dávkování nebo ukončení léčby

Léčba furosemidem může vyžadovat úpravu dávky nebo ukončení léčby na základě klinického posouzení u pacientů s:

• hypotenzí, zejména u pacientů, u nichž hrozí cerebrální ischemie nebo ischemická choroba srdeční, nebo s jinými druhy oběhové insuficience,

• symptomatickou hypotenzí způsobující závratě, mdloby nebo ztrátu vědomí, která se může vyskytnout u některých pacientů, jimž je podáván furosemid, zejména u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky, jež mohou způsobovat hypotenzi (viz bod 4.5), a u pacientů s jinými zdravotními problémy spojenými s rizikem hypotenze,

• hepatorenálním syndromem (selhání ledvin v důsledku těžkého poškození jater),

• hypoproteinemií, zejména u pacientů s nefrotickým syndromem: možné snížení diuretického účinku furosemidu a potenciace nežádoucích účinků, zejména ototoxicity,

• cholelitiázou u předčasně narozených dětí, kterým je podávána celková parenterální výživa souběžně s furosemidem,

• sekundární hyperparatyreózou a onemocněním kostí u dětí, které podstupují dlouhodobou léčbu

furosemidem.

Pediatrická populace

Novorozenci a nedonošení kojenci

U novorozenců a nedonošených kojenců představuje dlouhodobé užívání furosemidu ve vysokých dávkách riziko nefrokalcinózy a/nebo intrarenální litiázy. Proto se doporučuje ultrazvuková sonografie ledvin.

Furosemid stimuluje syntézu prostaglandinů E2, což je silný dilatátor otevřeného ductus arteriosus, a podávání furosemidu všem předčasně narozeným dětem je třeba pečlivě zvážit s ohledem na riziko precipitace symptomatického otevřeného ductus arteriosus.

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Siřičitany

Vzácně mohou způsobovat těžké alergické reakce a bronchospasmus (zúžení průdušek).

Žádné studie interakcí s přípravkem Bopediat nebyly u dospělé ani u pediatrické populace provedeny.

Léčivé přípravky snižující hladinu draslíku v těle

Hypokalemie podporuje vznik arytmií (zejména torsades de pointes) a zvyšuje toxicitu některých léčivých přípravků, například digoxinu. V důsledku toho se léčivé přípravky, které mohou vyvolávat hypokalemii, podílejí na velkém počtu interakcí. Tyto látky zahrnují diuretika snižující hladinu draslíku v těle, a to samostatně nebo v kombinaci, stimulační laxativa, glukokortikoidy, tetrakosaktid a amfotericin B (k intravenóznímu podání). Pokud se souběžně s těmito léčivými přípravky podává furosemid, je třeba častěji sledovat hladinu draslíku v séru.

Glykosidy náprstníku

Hypokalemie zvyšuje toxické účinky glykosidů náprstníku. Před léčbou je třeba upravit hypokalemii

a provést klinické, elektrolytové a elektrokardiografické monitorování.

Kalium šetřící diuretika, samostatně nebo v kombinaci (amilorid, kalium-kanrenoát, eplerenon, spironolakton, triamteren)

Přestože vhodné použití léčivého přípravku v kombinaci s těmito látkami může být u některých pacientů přínosné, nelze vyloučit možnost vzniku hypokalemie, a zejména u pacientů se selháním

ledvin a diabetem, hyperkalemie. Je třeba monitorovat hladinu draslíku v krvi a v případě potřeby snímat elektrokardiogram (EKG). V případě potřeby může být léčba přehodnocena.

Léčivé přípravky snižující hladinu sodíku v těle

Některé léčivé přípravky se častěji podílejí na vzniku hyponatremie. Patří mezi ně diuretika, desmopressin, antidepresiva s inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, karbamazepin

a oxkarbazepin. Kombinované používání těchto léčivých přípravků zvyšuje riziko hyponatremie. Může být nutné další sledování sodíku v séru.

Ototoxické léčivé přípravky

Souběžné používání ototoxických léčivých přípravků zvyšuje riziko kochleovestibulárního poškození. Pokud je tento typ souběžného podávání nutný, je třeba posílit sledování sluchu. Dotčenými léčivými přípravky jsou konkrétně glykopeptidy, jako je vankomycin a teikoplanin, aminoglykosidy, sloučeniny platiny či kličková diuretika.

Léčivé přípravky způsobující nefrotoxicitu a/nebo poškození ledvin

Některé léčivé přípravky zvyšují riziko nefrotoxicity či akutního poškození ledvin. Patří mezi ně kyselina acetylsalicylová, aminoglykosidy, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). blokátory receptorů pro angiotenzin II, jodované kontrastní látky, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), látky obsahující platinu. Pokud se tyto léčivé přípravky podávají souběžně

s furosemidem, je třeba sledovat funkci ledvin. Dehydratace a deplece objemu zvyšují riziko akutního poškození ledvin. U pacienta je třeba sledovat rovnováhu tekutin, aby se zajistilo, že jsou dostatečně hydratovány.

Léčivé přípravky způsobující hypotenzi

U všech antihypertenziv je možný zvýšený hypotenzní účinek. V případě inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů receptorů pro angiotenzin II je třeba zvážit vysazení furosemidu před jejich souběžným podáním nebo zahájením nižší dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu / blokátorů receptorů pro angiotenzin II. U pacientů s městnavým srdečním selháním léčených diuretiky mají být počáteční dávky inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu velmi nízké. Mezi další léčivé přípravky se zvýšeným hypotenzním účinkem, zejména ortostatická hypotenze, patří: alfa-blokátory, amifostin, baklofen, imipramin antidepresiva, neuroleptika, deriváty dusičnanů. U pacientů, kteří jsou léčeni souběžně podávanými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypotenzní účinek, je třeba sledovat krevní tlak.

Léčivé přípravky způsobující snížení účinku furosemidu

Aliskiren

Aliskiren snižuje koncentraci perorálně podaného furosemidu v plazmě. U pacientů, kterým je podáván aliskiren i perorální furosemid, může docházet ke snížení účinku furosemidu a doporučuje se sledovat snížení diuretického účinku a odpovídajícím způsobem upravit dávku furosemidu.

Fenytoin

Diuretický účinek může být snížen až o 50 %. Lze použít vyšší dávky furosemidu. Torsadogenní léčivé přípravky

Při užívání torsadogenních léčivých přípravků existuje zvýšené riziko komorových arytmií, zejména

torsades de pointes. Před léčbou je třeba upravit hypokalemii a provést klinické, elektrolytové

a elektrokardiografické monitorování.

Torsadogenní léčivé přípravky zahrnují: antiarytmika třídy Ia (chinidin, hydrochinidin, disopyramid)

a antiarytmika třídy III (amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid), určitá fenothiazinová neuroleptika

(chlorpromazin, kyamemazin, flufenazin, levomepromazin, pipotiazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol, pipamrenon), jiná neuroleptika (pimozid, sertindol, flupentixol, zuklopenthixol), další léčivé přípravky bepridil, cisaprid, difemanil, dolasetron k intravenóznímu podání, dronedaron, spiramycin k intravenóznímu podání, erythromycin k intravenóznímu podání, mizolastin, levofloxacin, halofantrin, lumefantrin, pentamidin, vinkamin

k intravenóznímu podání, moxifloxacin, mekvitazin, methadon, prukaloprid, toremifen, sloučeniny arzenu, citalopram, escitalopram.

Jiné léčivé přípravky

Cyklosporin

Existuje riziko zvýšených hladin kreatininu v séru bez změn plazmatických koncentrací cyklosporinu, aniž by muselo dojít k depleci vody/sodíku. Kromě toho existuje riziko hyperurikemie a komplikací, jako je dna.

Lithium

Může dojít ke zvýšení hladiny lithia v krvi provázenému známkami předávkování, jako např.

u pacientů s neslanou dietou, při níž dochází ke sníženému vylučování lithia močí. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, je nutné důsledně sledovat hladinu lithia v krvi a upravovat dávkování.

Metformin

Může dojít k laktátové acidóze vyvolané metforminem, která je způsobena možným funkčním selháním ledvin spojeným s diuretiky, zejména kličkovými diuretiky. Metformin se nemá používat v případě, že hladiny kreatininu v séru převyšují hladiny odpovídající věku.

Risperidon

V placebem kontrolovaných studiích provedených s risperidonem u starších pacientů (nad 65 let)

s demencí byla u pacientů, kterým byl podáván souběžně furosemid a risperidon, pozorována vyšší incidence úmrtnosti. Je třeba postupovat obezřetně a před přijetím rozhodnutí o užívání je třeba zvážit poměr přínosů a rizik této kombinace nebo souběžné léčby jinými potentními diuretiky.

Těhotenství

Údaje o podávání furosemidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na

zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Bopediat se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Furosemid či jeho metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné.

Kojení má být během léčby přípravkem Bopediat přerušeno. Fertilita

O účinku furosemidu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Přípravek Bopediat nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou elektrolytová nerovnováha (≥ 1/10), dehydratace (≥ 1/10), hypovolemie (≥ 1/10), zvýšení hladiny kreatininu v séru (≥ 1/10), zvýšení hladiny triacylglycerolů (≥ 1/10) a ortostatická hypotenze (≥ 1/10).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky na základě údajů z literatury o klinických

studiích, ve kterých byl furosemid podáván celkem 1 387 pacientům, a to ve všech dávkách

a indikacích dohromady.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence

podle následující zvyklosti: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000

až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

* Nežádoucí účinky označené hvězdičkou jsou podrobněji popsány níže. Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy metabolismu a výživy

Občas se vyskytuje zvýšení hladiny glukózy v krvi, obvykle při krátkodobém podávání vysokých dávek. Byla hlášena snížená tolerance obsahu sacharidů.

U diabetických pacientů byly pozorovány případy nekontrolovatelné hladiny glukózy v krvi.

Mohou být pozorovány následující nežádoucí účinky vyvolané léčivými přípravky, které vyžadují ukončení léčby nebo snížení dávky: elektrolytová nerovnováha, hypokalemie, hyponatremie, dehydratace, hypovolemie provázená ortostatickou hypotenzí a metabolickou alkalózou.

Ke vzniku elektrolytové nerovnováhy přispívají tyto faktory: příliš přísná dieta s nízkým obsahem sodíku a určité poruchy (např. cirhóza, srdeční selhání), kombinace s jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5) a gastrointestinální a nutriční poruchy, které mohou zejména vést ke zhoršení hypokalemie.

Hypokalemie může, ale nemusí být provázena metabolickou alkalózou. K tomu zpravidla dochází spíše u pacientů, jimž jsou podávány vysoké dávky nebo u pacientů s cirhózou, podvýživou nebo srdečním selháním (viz bod 4.4). Hypokalemie může být zvláště závažná u pacientů se srdečním selháním a může také způsobovat těžké arytmie, zejména torsades de pointes, které mohou vést

k úmrtí, zejména pokud je léčivý přípravek podáván v kombinaci s antiarytmiky na bázi chinidinu.

V případě nesprávného použití a/nebo dlouhodobého užívání léčivého přípravku se může vyskytnout

pseudo-Bartterův syndrom, který zahrnuje hypokalemii, hypochloremii, alkalózu

a hyperaldosteronismus.

Léčba furosemidem může způsobit přechodné zvýšení hladiny kreatininu v séru, močoviny v krvi, jakož i cholesterolu a triacylglycerolů. Během podávání léčivého přípravku může dojít k mírnému zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi (přibližně 10 až 30 mg/l), což může přispívat k záchvatům dny.

Poruchy ucha a labyrintu

Mohou se vyskytnout poruchy sluchu a vzácně případy tinnitu, obvykle přechodné, zejména

u pacientů s poruchou funkce ledvin a hypoproteinemií (nefrotickým syndromem) (viz bod 4.4).

Po perorálním nebo intravenózním podání léčivého přípravku byly hlášeny případy hluchoty, které mohou být vzácně i nevratné. Při souběžném podávání s aminoglykosidovými antibiotiky byly hlášeny poruchy sluchu.

Cévní poruchy

Hypovolemie a dehydratace mohou vést k hemokoncentraci s rizikem trombózy, zejména u starších pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest

U pacientů s hepatocelulární insuficiencí se může vyskytnout jaterní encefalopatie (viz body 4.3

a 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, obvykle v souvislosti s těžkou hypokalemií.

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšená diuréza může u pacientů s obstrukcí močového ústrojí a/nebo kompresí vyvolat nebo zhoršit retenci moči.

U velmi předčasně narozených dětí, jimž byl podáván furosemid ve vysokých dávkách ve formě injekcí, byly pozorovány případy nefrokalcinózy a/nebo močových kamenů spojených

s hyperkalciurií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Klinický obraz při akutním nebo chronickém předávkování závisí především na rozsahu a následcích ztrát elektrolytů a tekutin, např. hypovolemie, dehydratace, hemokoncentrace, srdeční arytmie

v důsledku nadměrné diurézy. Mezi příznaky těchto poruch patří těžká hypotenze (přecházející v šok), akutní selhání ledvin, trombóza, delirantní stavy, chabá obrna, apatie a zmatenost.

Léčba se proto má zaměřit na doplnění tekutin a úpravu elektrolytové nerovnováhy. Spolu s prevencí a léčbou závažných komplikací vyplývajících z těchto poruch a dalších účinků na tělo může toto nápravné opatření vyžadovat obecné a specifické intenzivní lékařské monitorování a terapeutická opatření. Pro furosemid není známo žádné specifické antidotum. Bezprostředně po požití se lze pokusit omezit další systémovou absorpci účinné látky pomocí opatření, jako je výplach žaludku, nebo opatření určených ke snížení absorpce (např. aktivní uhlí).