AKYNZEO 300MG/0,5MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AKYNZEO 300MG/0,5MG
Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:
-
k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní
protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,
-
k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní
protinádorovou chemoterapií.
Dávkování
Jedna tobolka 300 mg/0,5 mg se podává přibližně jednu hodinu před zahájením každého cyklu chemoterapie.
Doporučenou perorální dávku dexamethasonu je při souběžném podávání s tobolkami netupitantu/palonosetronu třeba snížit přibližně o 50 % (viz bod 4.5 a harmonogram podávání v klinických studiích v bodě 5.1).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky. Při používání tohoto léčivého přípravku u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek a omezených zkušeností u této populace.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky považována za nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu.
Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti tobolek netupitantu/palonosetronu u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje, proto se jejich použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (skóre 5–8 dle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (skóre ≥ 9 dle Childa a Pugha) jsou omezené. Jelikož použití tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba jej u těchto pacientů používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tobolek přípravku Akynzeo u pediatrické populace nebyly stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Tvrdé tobolky se polykají vcelku. Nemají se otvírat, jelikož obsahují 4 jednotlivé farmaceutické složky, které mají být podány najednou.
Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6).
Zácpa
Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou v anamnéze či se známkami subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat (viz bod 4.8).
Serotoninový syndrom
Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin noradrenaline reuptake inhibitor – SNRI). Doporučuje se u pacientů odpovídajícím způsobem sledovat výskyt příznaků podobných serotoninovému syndromu (viz bod 4.8).
Prodloužení QT intervalu
Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví, kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci
s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms (jednostranná horní mez 95% intervalu
spolehlivosti 8,8 ms), který byl pozorován 16 hodin po podání větších než terapeutických dávek (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetronu). Horní mez 95% intervalu spolehlivosti bodových odhadů placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech časových bodech po dobu 2 dní po podání hodnocené látky.
Nicméně vzhledem k tomu, že tobolky netupitantu/palonosetronu obsahují antagonistu 5-HT3 receptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých přípravků prodlužujících QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo u nichž je rozvoj prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti s prodloužením QT intervalu v důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního selhání, bradyarytmie či poruch vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové dysbalanci. Před podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii a hypomagnezemii.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto pacientů jsou omezené.
Tento léčivý přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké terapeutické rozmezí (viz bod 4.5).
Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3A4
Netupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu (viz bod 4.5). Proto je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg sorbitolu (E 420) v jedné tvrdé tobolce.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (E 420) (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (E 420) (nebo fruktózy) potravou.
Obsah sorbitolu (E 420) v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Tento léčivý přípravek také obsahuje 20 mg sacharózy v jedné tobolce. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento přípravek může rovněž obsahovat stopové množství sójového lecitinu. U pacientů se známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju je proto nutné pečlivě sledovat známky alergické reakce (viz bod 4.8).
Při souběžném použití tobolek netupitantu/palonosetronu a dalšího inhibitoru CYP3A4 mohou být zvýšeny plazmatické koncentrace netupitantu. Při souběžném použití tohoto léčivého přípravku a léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A4, mohou být sníženy plazmatické koncentrace netupitantu, což může vést ke snížení účinnosti. Tento léčivý přípravek může zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem:
Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Interakce se substráty CYP3A4:
Dexamethason
Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg při léčbě dexamethasonem (1. den 20 mg, poté od 2. do 4. dne 8 mg dvakrát denně) významně zvýšilo expozici dexamethasonu úměrně času a dávce. Při souběžném podání netupitantu v dávce 300 mg se plochy pod křivkou koncentrací v čase AUC0–24 (1. den), AUC24–36 (2. den) a AUC84–108 a AUC84–∞ (4. den) dexamethasonu zvýšily 2,4násobně. Farmakokinetický profil netupitantu při podání
v kombinaci s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s tobolkami netupitantu/palonosetronu snížit perorální dávku dexamethasonu přibližně o 50 % (viz bod 4.2).
Chemoterapeutické léčivé přípravky (docetaxel, etoposid, cyklofosfamid)
Při souběžném podání tobolek netupitantu/palonosetronu byla expozice docetaxelu zvýšená
o 37 % a expozice etoposidu o 21 %. Při souběžném podání s netupitantem nebyl
u cyklofosfamidu pozorován žádný konzistentní účinek.
Perorální antikoncepce
Tobolky netupitantu/palonosetronu neměly při souběžném podání jedné perorální dávky ethinylestradiolu 60 µg a levonorgestrelu 300 µg žádný významný vliv na AUC ethinylestradiolu a AUC levonorgestrelu zvýšily 1,4násobně; klinické účinky na účinnost hormonální antikoncepce jsou nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny farmakokinetiky netupitantu a palonosetronu.
Erythromycin a midazolam
Při souběžném podání netupitantu byla expozice erythromycinu zvýšená přibližně 1,3násobně a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném podávání midazolamu ani erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu) je třeba zohlednit při souběžném podávání těchto léčivých látek a tobolek netupitantu/palonosetronu.
Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI a SNRI)
Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI, například fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram nebo escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetin) byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz bod 4.4).
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo
Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání
s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit plazmatické koncentrace netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) přistupovat s opatrností a souběžnému podání se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem) je třeba se vyhnout. Kromě toho je třeba tento léčivý přípravek používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin.
Účinek ketokonazolu a rifampicinu
Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s tobolkami netupitantu/palonosetronu zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) 1,3násobně v porovnání s podáním samotných tobolek netupitantu/palonosetronu. Souběžné podání
s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně s přípravkem Akynzeo samotným snížilo AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) přistupovat s opatrností a souběžnému podání se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem) je třeba se vyhnout.
Další interakce
Interakce tobolek netupitantu/palonosetronu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp, jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání netupitantu 8. den
v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice digoxinu. Inhibice efluxního transportu prostřednictvím BCRP a glukuronidace pomocí izoenzymu UGT2B7 netupitantem a jeho metabolity je nepravděpodobná, a pokud nastane, je zřídka klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant inhibuje UGT2B7; význam takového účinku
v klinických podmínkách není stanoven. Při kombinaci netupitantu s perorálně podávaným substrátem tohoto enzymu (např. zidovudinem, kyselinou valproovou, morfinem) se doporučuje postupovat s opatrností.
Údaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco zvýšil jeho Cmax 1,09násobně [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být výraznější, a potom i klinicky relevantní, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nesmí být těhotné ani nesmí otěhotnět během léčby tobolkami netupitantu/palonosetronu. U všech žen před menopauzou je nutné před léčbou provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby tímto léčivým přípravkem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Netupitant
Údaje o podávání netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu bezpečnosti (viz bod 5.3).
Palonosetron
Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje ze studií reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky palonosetronu (viz bod 5.3).
Tobolky netupitantu/palonosetronu jsou v těhotenství kontraindikovány (viz bod 4.3). Kojení
Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Tobolky netupitantu/palonosetronu se během kojení nemají podávat. Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Netupitant
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.
Palonosetron
Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu (viz bod 5.3).
Tobolky netupitantu/palonosetronu mají mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož tento přípravek může navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě tobolkami netupitantu/palonosetronu byly bolest hlavy (3,6 %), zácpa (3,0 %) a únava (1,2 %).
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence dle databáze MedDRA.
Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky| Třída orgánového systému | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Infekce a infestace | Cystitida | ||
| Poruchy krvea lymfatického systému | Neutropenie | Leukopenie | |
| Leukocytóza | Lymfocytóza | ||
| Poruchy metabolismua výživy | Snížená chuť k jídlu | Hypokalemie | |
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | Akutní psychóza | |
| Změněná nálada | |||
| Porucha spánku | |||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Závrať | Hypoestezie |
| Somnolence | |||
| Poruchy oka | Konjunktivitida | ||
| Rozmazané vidění | |||
| Poruchy uchaa labyrintu | Vertigo | Tinitus | |
| Srdeční poruchy | Atrioventrikulárníblokáda prvního stupně | Arytmie | |
| Kardiomyopatie | Atrioventrikulární blokádadruhého stupně | ||
| Porucha vedení vzruchu | Blokáda levého raménka | ||
| Tachykardie | Blokáda pravého raménka | ||
| Vady mitrální chlopně | |||
| Ischemie myokardu | |||
| Komorové extrasystoly | |||
| Cévní poruchy | Hypertenze | Zarudnutí | |
| Hypotenze | |||
| Respirační, hrudnía mediastinálníporuchy | Škytavka | ||
| Gastrointestinálníporuchy | Zácpa | Břišní distenze | Sucho v ústech |
| Bolest břicha | Dysfagie | ||
| Průjem | Říhání | ||
| Dyspepsie | Hemoroidy | ||
| Flatulence | Povleklý jazyk | ||
| Nauzea | Zvracení | ||
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | Alopecie | Erytém | |
| Kopřivka | Pruritus | ||
| Vyrážka | |||
| Poruchy svalovéa kosterní soustavya pojivové tkáně | Bolest zad | ||
| Bolest v končetině | |||
| Únava | Astenie | Pocit horka |
| Třída orgánového systému | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Nekardiální bolest na hrudi | ||
| Neobvyklá chuť přípravku | |||
| Vyšetření | Zvýšené hladinyjaterníchaminotransferáz | Zvýšená hodnota bilirubinuv krvi | |
| Zvýšená hladina alkalické fosfatázyv krvi | Zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy v krvi | ||
| Zvýšená hladinakreatininu v krvi | Zvýšená hodnota MBizoenzymukreatinfosfokinázy v krvi | ||
| Prodloužený QT intervalna elektrokardiogramu | Zvýšená hodnota urey v krvi | ||
| Deprese ST úseku na elektrokardiogramu | |||
| Změny ST-T úseku naelektrokardiogramu | |||
| Zvýšená hodnotamyoglobinu v krvi | |||
| Zvýšený počet neutrofilů | |||
| Zvýšená hodnota troponinu |
Údaje po uvedení přípravku na trh naznačují, že profil nežádoucích účinků je obecně podobný profilu pozorovanému v klinických studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Netupitant:
Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace.
Palonosetron:
V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.
Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka, dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje tohoto léčivého přípravku. Všechny tyto účinky byly méně časté.
Po uvedení intravenózního palonosetronu na trh byly hlášeny velmi vzácné případy anafylaxe, anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku. Známky mohou zahrnovat kopřivku, svědění, angioedém, nízký krevní tlak, svíravý pocit v hrdle, svíravý pocit na hrudníku, dyspnoe, ztrátu vědomí.
Byly také hlášeny případy serotoninového syndromu. Známky mohou zahrnovat třes,
agitovanost, pocení, myoklonické pohyby, hypertonii a horečku.
Tobolka s kombinací netupitantu a palonosetronu:
Tento léčivý přípravek může obsahovat stopové množství lecitinu, který pochází ze sóji. Proto mají být pacienti se známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju pečlivě sledováni z hlediska známek alergické reakce. Tyto známky mohou zahrnovat kopřivku, kožní vyrážku, svědění, potíže s dýcháním nebo polykáním, oteklá ústa, obličej, rty, jazyk nebo hrdlo a někdy i pokles krevního tlaku.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Na základě zkušeností se zdravými jedinci vystavenými perorálně podávanému netupitantu v dávce 600 mg v kombinaci s palonosetronem v dávce 1,50 mg jsou potenciálními akutními
příznaky předávkování bolest hlavy, závrať, zácpa, úzkost, palpitace, euforická nálada a bolest nohou. V případě předávkování je třeba ukončit léčbu tímto léčivým přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu a monitorovat pacienta. Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.
Farmakologické vlastnosti - AKYNZEO 300MG/0,5MG
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC kód: A04AA55
Mechanismus účinku
Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1 (NK1).
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva. Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech, a spouští zvracivý reflex.
Opožděná emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů (značně distribuovaných v centrálním a periferním nervovém systému) prostřednictvím substance P. Jak prokázaly in vitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.
Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NK1 receptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po podání dávky 300 mg netupitantu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a opožděné nauzei a zvracení, které jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.
Studie vysoce emetogenní chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy – HEC)
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim
chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m2). Účinnost přípravku
Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku (300 mg netupitantu a 0,5 mg palonosetronu) a u 136 pacientů, kteří dostali perorální dávku 0,5 mg palonosetronu samotného.
Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v následující tabulce.
Tabulka 2: Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC| Léčebný režim | 1. den | 2. až 4. den |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)Dexamethason 12 mg | Dexamethason 8 mg jednoudenně |
| Palonosetron | Palonosetron 0,5 mgDexamethason 20 mg | Dexamethason 8 mg dvakrátdenně |
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt úplné odpovědi (complete response – CR), která byla definována jako žádná emetická epizoda, žádná záchranná medikace, do 120 hodin (fáze celkem) po zahájení podávání vysoce emetogenní chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.
Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle léčebných skupin a fází| Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Hodnota p | |
| n = 135 | n = 136 | ||
| % | % | ||
| Primární cílový parametr | |||
| Úplná odpověď | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Fáze celkem§ | |||
| Hlavní sekundární cílové parametry | |||
| Úplná odpověď | |||
| Akutní fáze‡ | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Opožděná fáze† | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Žádná emeze | |||
| Akutní fáze | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Opožděná fáze | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Fáze celkem | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Žádná významná nauzea | |||
| Akutní fáze | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Opožděná fáze | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Fáze celkem | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Opožděná fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
Studie středně emetogenní chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy – MEC)
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního solidního nádoru antracyklinem a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.
Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC| Léčebný režim | 1. den | 2. až 3. den |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)Dexamethason 12 mg | Žádná antiemetická léčba |
| Palonosetron | Palonosetron 0,5 mgDexamethason 20 mg | Žádná antiemetická léčba |
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly, v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů (přípravek Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725).
Z tohoto celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů (98,8 %) a 1286 pacientů; (88,4 %) pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů (62,3 %) dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů. Celkem 724 pacientů (99,9 %) bylo léčeno cyklofosfamidem. Všichni pacienti byli dále léčeni buď doxorubicinem (68,0 %), nebo epirubicinem (32,0 %).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt CR v opožděné fázi, za 25–120 hodin po zahájení podávání chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v následující tabulce.
Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. cyklus| Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Hodnota p* | ||
| n = 724 | n = 725 | |||
| % | % | |||
| Primární cílový parametr | ||||
| Úplná odpověď | 76,9 | 69,5 | 0,001 | |
| Opožděná fáze† | ||||
| Hlavní sekundární cílové parametry | ||||
| Úplná odpověď | ||||
| Akutní fáze‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 | |
| Fáze celkem§ | 74,3 | 66,6 | 0,001 | |
| Žádná emeze | ||||
| Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Hodnota p* | ||
| n = 724 | n = 725 | |||
| % | % | |||
| Akutní fáze | 90,9 | 87,3 | 0,025 | |
| Opožděná fáze | 81,8 | 75,6 | 0,004 | |
| Fáze celkem | 79,8 | 72,1 | < 0,001 | |
| Žádná významná nauzea | ||||
| Akutní fáze | 87,3 | 87,9 | Neuvedeno | |
| Opožděná fáze | 76,9 | 71,3 | 0,014 | |
| Fáze celkem | 74,6 | 69,1 | 0,020 |
* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Opožděná fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podíl pacientů bez vlivu na každodenní život byl v celkovém hodnocení o 6,3 % vyšší (hodnota p = 0,005) ve skupině s přípravkem Akynzeo (78,5 %) než ve skupině s palonosetronem (72,1 %).
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii, nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly chemoterapie (zahrnující režim karboplatiny, cisplatiny, oxaliplatiny nebo doxorubicinu), randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo (n = 309), nebo do skupiny
s aprepitantem a palonosetronem (n = 104). V průběhu všech cyklů byla zachována bezpečnost a účinnost.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Akynzeo u všech podskupin pediatrické populace v prevenci akutní
a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost
u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu absorpce prvního řádu a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do 300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 300 mg netupitantu, byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml (průměr ± směrodatná odchylka [SD])
s mediánem doby do maximální koncentrace (Tmax) 5,25 hodiny; hodnota AUC byla
15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.
Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly průměrné hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 0,5 mg palonosetronu, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml (průměr ± SD) s dobou do dosažení maximální koncentrace (Tmax) 5,1 ± 1,7 hodiny. U subjektů ženského
pohlaví (n = 18) byla průměrná hodnota AUC o 35 % vyšší a průměrná hodnota Cmax o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví (n = 18). U 12 pacientů s nádorem, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 0,5 mg palonosetronu jednu hodinu před chemoterapií, byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.
Distribuce
Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu charakterizována dvoukompartmentovým modelem s odhadnutým mediánem systémové clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu (486 l). Vazba netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.
Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace
Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a vyšších byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity (desmethyl derivát, M1; N-oxid derivát, M2; OH-methyl derivát, M3). In vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg netupitantu se průměrný poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle metabolizován. Průměrné hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro M2 a 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce (14 %), zatímco hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.
Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2D6
a v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.
Eliminace
Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo u pacientů s nádorem je netupitant
z organismu eliminován multiexponenciálním způsobem se zdánlivým průměrným eliminačním poločasem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou. Průměrná frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než 1 %; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici. Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu byla zjištěna v moči a ve stolici za 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.
Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas (t½) palonosetronu u zdravých subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin (průměr ± SD) a t½ u pacientů s nádorem byl 48 ± 19 hodin. Po intravenózním podání jednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg (průměr ± SD) a renální clearance byla 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s lehkou (n = 8), středně těžkou (n = 8) a těžkou (n = 2) poruchou funkce jater v porovnání
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu (Cmax, AUC0–t a AUC0–∞) v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty byla u subjektů s lehkou poruchou funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (skóre ≥ 9 dle Childa a Pugha) jsou omezené.
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a průměrná systémová expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to důvodem pro snížení dávky.
Porucha funkce ledvin
Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.
Palonosetron
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.
Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy dávky.
Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění.
Farmaceutické údaje - AKYNZEO 300MG/0,5MG
Obsah tvrdé tobolky
Tablety netupitantu Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sacharosa-laurát
Povidon K30
Sodná sůl kroskarmelosy
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Natrium-stearyl-fumarát Magnesium-stearát
Měkké tobolky palonosetronu Obsah měkké tobolky
Glycerol-monokaprylokaprát (typ I) Glycerol
Polyglycerol(3)-monooleát Čištěná voda Butylhydroxyanisol (E 320)
Obal měkké tobolky
Želatina Glycerol Sorbitol (E 420) 1,4-sorbitan
Oxid titaničitý (E 171)
Obal tvrdé tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Barva na potisk:
Šelak (částečně esterifikovaný) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Al/Al blistr.
Velikost balení: jedna tvrdá tobolka nebo 4 x 1 tvrdá tobolka v perforovaných jednodávkových
blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.