MYQORZO 10MG Potahovaná tableta

MYQORZO je indikován k léčbě symptomatické (New York Heart Association, NYHA, třída II-III) obstrukční hypertrofické kardiomyopatie (oHCM, obstructive hypertrophic cardiomyopathy)

u dospělých pacientů (viz bod 5.1).

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s kardiomyopatií.

Před zahájením léčby je třeba ejekční frakci levé komory (LVEF, left ventricular ejection fraction) hodnotit echokardiografií (viz bod 4.4). Zahájení nebo zvýšení titrace přípravku MYQORZO

u pacientů s LVEF < 55 % se nedoporučuje. Během titrace se má provádět pravidelné hodnocení LVEF a gradientu výtokového traktu levé komory (LVOT-G, left ventricular outflow tract gradient) podle Valsalvy, aby se dosáhlo vhodného cílového Valsalvova LVOT-G při zachování LVEF ≥ 50 %.

Dávkování

Rozsah dávky je 5 mg až 20 mg (buď 5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 20 mg). Doporučená počáteční dávka je 5 mg perorálně jednou denně. U pacientů s LVOT-G ≥ 100 mmHg je třeba zvážit počáteční dávku 10 mg. Dávku je třeba zvyšovat každých 2 až 8 týdnů o 5 mg, dokud není dosaženo udržovací dávky nebo maximální dávky 20 mg. Udržovací dávka je individualizována na základě LVEF a LVOT-G pacienta. Doporučení pro dávkování na základě kritérií LVEF a LVOT-G jsou uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Úprava dávky afikamtenu

1 Snížení dávky následovně: z 20 mg na 15 mg; z 15 mg na 10 mg; z 10 mg na 5 mg

Echokardiografické vyšetření má být provedeno 2 až 8 týdnů po zahájení léčby, jakékoli úpravě dávky nebo přerušení léčby. Po přerušení léčby, když je LVEF < 40 %, má být léčba obnovena se sníženou dávkou o 5 mg, když je LVEF ≥ 55 %. Pokud je dávka 5 mg a LVEF < 50 %, léčba má být přerušena na 7 dní a léčba může být obnovena na 5 mg, když je LVEF ≥ 55 % (viz tabulka 1).

Po stanovení udržovací dávky má být LVEF a Valsalva LVOT-G hodnoceny každých 6 měsíců nebo každé 3 měsíce u pacientů s LVEF ≥ 50 % až < 55 %. Zvažte monitorování LVEF a úpravu dávky podle tabulky 1, podle potřeby, u pacientů s interkurentním onemocněním (např. závažnou infekcí nebo onemocněním covid-19), novou arytmií (např. novou nebo nekontrolovanou fibrilací síní nebo jinou nekontrolovanou tachyarytmií) nebo jakýmikoli jinými stavy, které mohou narušit systolickou

funkci. Zvýšení dávky se nedoporučuje, dokud se nevyřeší nebo nestabilizuje interkurentní onemocnění nebo nová arytmie.

Ukončení léčby afikamtenem může vést k recidivě příznaků HCM. Postupné snižování dávky může snížit míru recidivy příznaků po ukončení léčby (viz bod 4.4).

Úprava dávky souběžně podávanými léčivými přípravky

Souběžné užívání se středně silnými inhibitory CYP2C9, které jsou rovněž středně silnými až silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A, např. více než jedna dávka flukonazolu, nebo silnými induktory, např. rifampicin, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je třeba vyhnout se souběžnému užívání afikamtenu se silnými inhibitory CYP2C9. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, měla by být dávka afikamtenu snížena na 5 mg a LVEF a LVOT-G hodnoceny každých 4 až 8 týdnů, dokud nebude dosaženo nové udržovací dávky afikamtenu v přítomnosti inhibitoru (viz bod 4.5).

Doporučená počáteční dávka je 5 mg jednou denně u pacientů, kteří podstupují stabilní terapii slabým inhibitorem CYP2C9, který je také středně silným až silným inhibitorem CYP2D6 nebo CYP3A (např. vorikonazol, fluvoxamin). Udržovací dávka afikamtenu nesmí překročit 15 mg.

U pacientů, kteří iniciují slabý inhibitor CYP2C9, který je také středně silný až silný inhibitor CYP2D6 nebo CYP3A, se dávka přípravku MYQORZO musí snížit na 5 mg, pokud v současné době užívají 15 mg nebo 20 mg. Je nutné se vyhnout souběžnému užívání, pokud pacienti v současné době užívají přípravek MYQORZO 5 mg nebo 10 mg. Udržovací dávka afikamtenu nesmí překročit 15 mg. LVEF a LVOT-G je třeba hodnotit každých 4 až 8 týdnů, dokud nebude dosaženo nové udržovací dávky afikamtenu v přítomnosti inhibitoru (viz bod 4.5).

U pacientů, kteří mají v úmyslu ukončit podávání středně silného až silného induktoru CYP2C9 nebo CYP3A (např. karbamazepinu), je nutné dávku snížit (z 20 mg na 10 mg; z 15 mg na 5 mg; z 10 mg na 5 mg) podle tabulky 2 (viz také bod 4.5). U pacientů, kteří v současné době užívají 5 mg, udržujte dávku 5 mg. LVEF a LVOT-G se má hodnotit po vysazení induktorů. Hodnocení LVEF a LVOT-G a titrace dávky podle tabulky 1 se doporučuje.

Tabulka 2: Úprava dávky afikamtenu souběžně podávanými léčivými přípravky

Vynechané dávky

Pokud dávku vynecháte, užijte ji co nejdříve ve stejný den. Další plánovanou dávku je třeba užít v obvyklou dobu následujícího dne. Dvě dávky se nesmí užít ve stejný den.

Starší lidé

U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] 60 až 89 ml/min.) až středně těžkou (eGFR 30 až 59 ml/min.) poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky na standardní doporučenou dávku a titrační schéma. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR

< 30 ml/min.) nelze doporučit dávkování, protože afikamten nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky na standardní doporučenou dávku a titrační schéma. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nelze doporučit žádnou dávku, protože afikamten nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost afikamtenu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

Léčbu je třeba užívat jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tableta se polyká celá a zapíjí se vodou a nerozděluje se, nedrtí ani nežvýká, protože tyto metody nebyly studovány.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Středně silné inhibitory CYP2C9, které jsou rovněž středně silnými až silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A: např. adagrasib a více než jedna dávka flukonazolu (viz bod 4.5).

• Silné induktory CYP3A4, které jsou rovněž středně silnými induktory CYP2C9: rifampicin a třezalka tečkovaná (viz body 4.5).

Systolická dysfunkce definovaná jako LVEF < 50 %

Afikamten snižuje srdeční kontraktilitu a LVEF. U pacientů užívajících inhibitory srdečního myosinu se může objevit srdeční selhání v důsledku systolické dysfunkce (viz bod 4.8).

U pacientů, u nichž se vyskytne závažné interkurentní onemocnění (např. závažná infekce) nebo arytmie (např. nová nebo nekontrolovaná fibrilace síní), může být vyšší riziko rozvoje systolické dysfunkce a srdečního selhání. Je třeba zvážit další sledování asymptomatického snížení LVEF s interkurentními onemocněními a arytmiemi (viz bod 4.2).

Klinický stav pacienta a LVEF má být hodnoceny před léčbou a pravidelně během léčby a dávku je nutné odpovídajícím způsobem upravit. Nová nebo zhoršující se arytmie, dušnost, bolest na hrudi, únava, otok nohou nebo zvýšení N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP) mohou být známkami a příznaky srdečního selhání a mají také vést k hodnocení srdeční funkce.

Srdeční selhání nebo ztráta odpovědi na afikamten v důsledku interakcí

Afikamten je metabolizován enzymy CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A. Zahájení užívání určitých léčivých přípravků, které inhibují více drah P450 eliminace afikamtenu (např. flukonazol, vorikonazol, fluvoxamin) a silných inhibitorů CYP2C9, může vést ke zvýšení koncentrací afikamtenu v krvi

a zvýšení rizika srdečního selhání v důsledku systolické dysfunkce (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Přerušení užívání středně silných až silných induktorů CYP3A a středně silných až silných induktorů CYP2C9 může vést ke zvýšení koncentrací afikamtenu v krvi a zvýšení rizika srdečního selhání

v důsledku systolické dysfunkce. Naopak zahájení podávání určitých léčivých přípravků, které indukují P450s např. rifampicin, středně silné až silné induktory CYP3A nebo CYP2C9), může vést ke snížení koncentrací afikamtenu v krvi a možné ztrátě účinnosti (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti mají být informováni o potenciálním vzájemném působení a mají informovat svého zdravotnického pracovníka o všech souběžných léčivých přípravcích před léčbou přípravkem MYQORZO a během ní.

Těhotenství

Neexistují žádné důkazy o použití afikamtenu u těhotných žen a studie na zvířatech nejsou dostatečné pro informování matky nebo embryofetálního rizika u lidí. Poškození plodu nelze vyloučit (viz body 4.6 a 5.3).

Recidiva příznaků HCM s vysazením

Ukončení léčby afikamtenem může vést k recidivě příznaků HCM. Ve studii SEQUOIA-HCM byly kardiovaskulární nežádoucí účinky hlášeny častěji ve skupině s afikamtenem ve srovnání se skupinou s placebem s nástupem během vymývacího období [n = 23 (16,2 %) oproti n = 9 (6,5 %)], u 3 došlo při ukončení léčby afikamtenem k závažným příhodám zhoršení HCM. Doporučuje se pečlivé monitorování během vysazení. Postupné snižování dávky může snížit míru recidivy příznaků po ukončení léčby (viz bod 4.2).

Pomocná látka se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Farmakodynamické interakce

Pokud je zahájena léčba s negativním inotropním účinkem, jako jsou nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů nebo disopyramid, nebo pokud je dávka léčivého přípravku s negativním inotropním účinkem zvýšena u pacienta užívajícího afikamten, je nutné zajistit pečlivý lékařský dohled a monitorování LVEF, dokud nebude dosaženo stabilních dávek a klinické odpovědi (viz bod 4.2).

Farmakokinetické interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na afikamten

Afikamten je primárně metabolizován CYP2C9 a v menší míře CYP2D6 a CYP3A s minimálním postižením CYP2C19. Souběžné podávání určitých léčivých přípravků, které inhibují více drah P450 eliminace afikamtenu, silných inhibitorů CYP2C9 a středně silných až silných induktorů CYP2C9 nebo CYP3A, může ovlivnit expozici afikamtenu (viz tabulka 3).

Kontraindikované souběžné použití

Souběžné podávání afikamtenu s více než jednou dávkou flukonazolu a adagrasibem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Flukonazol (400 mg jednou denně), což je středně silný CYP2C9, silný CYP2C19 a středně silný inhibitor CYP3A, zvýšil AUC afikamtenu o 278 %. Očekává se, že adagrasib, středně silný CYP2C9, silný inhibitor CYP3A4 a středně silný inhibitor CYP2D6, povede ke srovnatelné nebo vyšší zvýšené expozici afikamtenu jako flukonazol.

Souběžné podávání afikamtenu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A a jsou rovněž středně silnými induktory CYP2C9, jako je rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), může vést ke snížení plazmatických koncentrací afikamtenu vedoucímu ke ztrátě terapeutického účinku (viz bod 4.3).

Souběžné použití se nedoporučuje

Doporučuje se vyhnout se silným inhibitorům CYP2C9 (např. sulfafenazolu) (viz bod 4.2).

Další interakce

Interakce s afikamtenem a potenciálními souběžně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 3 níže (zvýšení je indikováno jako „↑“, snížení jako “↓”). Tyto interakce jsou založeny buď na studiích lékových interakcí, nebo na fyziologicky založených farmakokinetických predikovaných interakcích v důsledku očekávaného rozsahu interakce.

Tabulka 3: Interakce mezi afikamtenem a jinými léčivými přípravky

Účinek afikamtenu na jiné léčivé přípravky

Nepředpokládá se, že by souběžné podávání afikamtenu způsobilo klinicky významné lékové interakce s citlivými substráty enzymů CYP nebo transportéry léků.

Afikamten zvýšil celkovou expozici dabigatranu o 26 %, a proto není afikamten klinicky významným inhibitorem P-glykoproteinu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné důkazy o podávání afikamtenu těhotným ženám. Studie na zvířatech nejsou dostatečné z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Před použitím přípravku MYQORZO a během těhotenství je nutné pečlivě posoudit poměr přínosů a rizik a přípravek MYQORZO by nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu afikamtenem.

Na základě způsobu účinku afikamtenu nelze vyloučit negativní inotropní účinek na srdce plodu. Pokud je žena v těhotenství léčena afikamtenem, doporučuje se pravidelná fetální echokardiografie (např. každé 2 týdny). Pokud jsou pozorovány jakékoli známky fetální srdeční dysfunkce, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení afikamtenu, a to rovněž s ohledem na poločas afikamtenu u matky (přibližně 3,3 dne, viz bod 5.2). Při sledování ženy je třeba zohlednit adaptace oběhového systému na těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se afikamten/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Nejsou dostatečné informace o vylučování afikamtenu/metabolitů do mléka zvířat a riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání MYQORZO.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o lidské fertilitě pro afikamten. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.

Afikamten má malý vliv na schopnost řídit neb obsluhovat stroje. Během užívání afikamtenu může dojít k závratím. Pacienti mají být poučeni, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud pocítí závratě.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými u afikamtenu jsou závratě (4,2 %), systolická dysfunkce definovaná jako LVEF < 50 % (3,5 %), palpitace (7 %) a hypertenze (7,7 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků je založena na četnostech nežádoucích příhod ze všech příčin

u 142 pacientů vystavených afikamtenu ve studii SEQUOIA-HCM (viz bod 5.1) s mediánem trvání léčby 24,1 týdnů (rozmezí 3,9 až 29,4 týdne).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 4 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů v MedDRA.

V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence

a závažnosti. Kromě toho je odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek definována jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

1 Definováno jako LVEF < 50 % s příznaky nebo bez nich. Popis vybraných nežádoucích účinků

Systolická dysfunkce

Ve studii SEQUOIA-HCM došlo během 24týdenního léčebného období u 3,5 % pacientů ve skupině

s afikamtenem k reverzibilnímu snížení LVEF v souvislosti s dávkou na < 50 % (medián 47 %; rozsah 34 % až 49 %). U jednoho pacienta ve skupině s afikamtenem došlo k asymptomatické LVEF < 40 %. Snížení LVEF na < 50 % nevyžadovalo přerušení léčby a nebylo spojeno s klinickým srdečním selháním (viz bod 4.4).

Účinky na krevní tlak

U SEQUOIA-HCM byly častěji hlášeny nežádoucí příhody hypertenze ve skupině s afikamtenem ve srovnání se skupinou s placebem (7,7 % oproti 2,1 %). Průměrné zvýšení krevního tlaku spojeného s léčbou afikamtenem bylo 2,3 mmHg pro systolický krevní tlak a 3,1 mmHg pro diastolický krevní tlak. Většina hlášení hypertenze byla u pacientů s anamnézou hypertenze a všechna hlášení byla nezávažná a mírná nebo středně závažná. Předpokládá se, že zvýšení krevního tlaku související

s afikamtenem je důsledkem úlevy od obstrukce LVOT se zlepšeným srdečním výdejem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejvyšší jednorázová dávka afikamtenu 75 mg byla podána 1 zdravému účastníkovi a vedla k LVEF 35 % 1,5 hodiny po podání dávky, která byla asymptomatická, s zotavením na LVEF 52 % 4 hodiny po podání dávky. Léčba předávkování spočívající v vysazení afikamtenu a také v medicínsky podpůrných opatřeních k udržení hemodynamické stability, včetně pečlivého sledování základních životních funkcí a LVEF a léčby klinického stavu pacienta. Předávkování u lidí může být život ohrožující a může vést k refrakterní asystolii na jakýkoli lékařský zákrok.