Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA04

Ranluspec je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na internetových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se se silnou afinitou na VEGF-A isoformy (např. VEGF110, VEGF121 a VEGF165) a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie a CNV nebo k poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v důsledku RVO u dospělých.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba vlhké formy AMD

Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly u vlhké formy AMD stanoveny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem 1 323 pacientů (879 na aktivní léčbě, 444 v kontrolní skupině).

Ve studii FVF2598g (MARINA) bylo 716 pacientů s minimálně klasickými nebo okultními lézemi randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce ranibizumabu v dávkách 0,3 mg, injekce ranibizumabu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu.

Ve studii FVF2587g (ANCHOR) bylo 423 pacientů s převážně klasickou CNV lézí randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab v dávkách 0,3 mg měsíčně, ranibizumab v dávkách 0,5 mg měsíčně nebo PDT s verteporfinem (při zahájení léčby a potom každé 3 měsíce, pokud fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování).

Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v tabulce 1 a na obrázku 1.

Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR)

a p< 0,01

Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce ve studii FVF2598g (MARINA) a ve studii FVF2587g (ANCHOR)

Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili ≥ 15 písmen z nejlépe korigované zrakové ostrosti (BCVA).

Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Ve studii FVF192g (PIER) bylo 184 pacientů se všemi formami neovaskulární AMD randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab v dávce 0,3 mg, ranibizumab

v dávce 0,5 mg nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý 3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení ranibizumabem ve studii PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti (při dávkování jednou měsíčně) poklesla zraková ostrost u pacientů, kteří dostávali ranibizumab jednou za tři měsíce, a vracela se ve 12. měsíci v průměru k počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených ranibizumabem (82 %). Omezené údaje od osob se simulovanou léčbou, které později dostávaly ranibizumab, naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním zrakové ostrosti.

Data ze dvou studií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309) provedených po registraci přípravku obsahujícího ranibizumab potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného podávání verteporfinu (Visudyne PDT) a ranibizumabu v porovnání

s monoterapií ranibizumabem.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM

Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM byly hodnoceny na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, kontrolované pivotní studie F2301 (RADIANCE). V této studii bylo 277 pacientů randomizováno v poměru 2:2:1 do následujících ramen:

• Skupina I (ranibizumab v dávce 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „stability“, definovanými jako žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními).

• Skupina II (ranibizumab v dávce 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „aktivity onemocnění“, definovanými jako poškození zraku způsobené intra nebo subretinální tekutinou nebo aktivním prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní tomografií a/nebo fluorescenční angiografií).

• Skupina III (vPDT – pacientům bylo povoleno používat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie).

  Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma (viz bod 4.2), vyžadovalo 50,9 % pacientů 1 nebo 2 injekce; 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.

  Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2.

  Tabulka 2 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie (RADIANCE)

  	Skupina I Ranibizumab	Skupina II Ranibizumab	Skupina III vPDT b
  	0,5 mg„stabilizace vidění“	0,5 mg„aktivita onemocnění“
  	(n = 105)	(n = 116)	(n = 55)
  3. měsícPrůměr určený z průměrných hodnot změn	+10,5	+10,6	+2,2
  BCVA od 1. do 3. měsíce studie v porovnání se základním stavem (písmena)Podíl pacientů, kteří dosáhli:≥ 15 písmen, nebo dosáhli ≥ 84 písmen	38,1 %	43,1 %	14,5 %
  BCVA12. měsícPočet injekcí až do 12. měsíce: Průměrná hodnota	4,6	3,5	N/A
  Medián	4,0	2,5	N/A
  Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce v porovnání sezákladním stavem (písmena)	+12,8	+12,5	N/A
  Podíl pacientů, kteří dosáhli:≥ 15 písmen, nebo dosáhli ≥ 84 písmen	53,3 %	51,7 %	N/A
  BCVA

  a p < 0,00001 porovnání s kontrolní skupinou vPDT

  b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie (ve skupině III dostávalo ranibizumab 38 pacientů od 3. měsíce studie)

  Obrázek 2 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce (RADIANCE)

  Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice.

  Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT (hodnota p < 0,05) na základě zlepšení kombinovaného skóre a několika subškál (všeobecné vidění, vidění na blízko, duševní zdraví a závislost) v NEI VFQ-25.

  Léčba poškození zraku způsobeného CNV (jiné než sekundární k PM a vlhké AMD)

  Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV byly hodnoceny na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, pivotní studie se simulovanou kontrolou G2301 (MINERVA). V této studii bylo 178 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podání:

• ranibizumabu v dávce 0,5 mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění vyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů (tj. snížení zrakové ostrosti, intra nebo subretinální tekutina, hemoragie nebo prosakování);

• simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění.

  Ve 2. měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby.

  Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 3. Zlepšení zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno s redukcí tloušťky centrální části sítnice.

  Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 5,8 ve skupině s ranibizumabem oproti 5,4 ve skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2. měsíce dále. Během 12 měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7 pacientů

  z 59 pacientů ve skupině se simulovanou léčbou.

  Tabulka 3 Výsledky ve 2. měsíci (MINERVA)

  	Ranibizumab 0,5 mg (n = 119)	Simulovaná léčba (n = 59)
  Průměrná hodnota změny BCVA od zahájení léčby do2. měsíce a	9,5 písmen	-0,4 písmen
  Pacienti, kteří dosáhli zisku ≥ 15 písmen od zahájení léčby, nebo dosáhli 84 písmen ve 2. měsíci	31,4 %	12,3 %
  Pacienti, kteří neztratili > 15 písmen od zahájení léčbydo 2. měsíce	99,2 %	94,7 %
  Redukce CSFT b od zahájení léčby do 2. měsíce a	77 µm	-9,8 µm

  a jednostranné p< 0,001 srovnání s kontrolní simulovanou léčbou

  b CSFT – tloušťka centrální části sítnice

  Obrázek 3 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce (MINERVA)

  Při srovnání ranibizumabu se simulovanou léčbou ve 2. měsíci byl pozorován konzistentní účinek léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie:

  Tabulka 4 Účinek léčby celkem a napříč skupinami podle základní etiologie

  Celkem a podle základní etiologie	Účinnost léčby oprotisimulované injekci [písmena]	Počet pacientů [n] (léčba + simulace)
  Celkem	9,9	178
  Angioidní pruhy	14,6	27
  Pozánětlivá retinochoroidopatie	6,5	28
  Centrální serózní chorioretinopatie	5,0	23
  Idiopatická chorioretinopatie	11,4	63
  Onemocnění různé etiologie a	10,6	37

  a zahrnuje různé etiologie nízkého výskytu neobsažené v dalších skupinách

  V pivotní studii G2301 (MINERVA) dostalo při zahájení léčby pět dospívajících pacientů ve věku 12-17 let s poškozením zraku sekundárně k CNV otevřenou léčbu ranibizumabem v dávce 0,5 mg následovanou individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty. Od počátku léčby do 12. měsíce došlo u všech pěti pacientů k zlepšení BCVA v rozmezí 5–38 písmen (průměr 16,6 písmen). Zlepšení zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno se stabilizací nebo redukcí tloušťky centrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 3 (rozmezí od 2 do 5).

  Celkově byla léčba ranibizumabem dobře tolerována.

  Léčba poškození zraku způsobeného DME

  Bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly hodnoceny ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů (708 aktivních a 160 kontrol) bylo zařazeno v těchto studiích.

  Ve studii 2. fáze D2201 (RESOLVE) bylo léčeno 151 pacientů ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) nebo simulovanou léčbou (n = 49) intravitreální injekcí jednou měsíčně. Průměr

  určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku léčby +7,8 (±7,72) písmen u shromážděných pacientů léčených ranibizumabem (n = 102), v porovnání s -0,1 (±9,77) písmen u pacientů se simulovanou léčbou a průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 (±9,1) písmen v porovnání s -1,4 (±14,2) písmen, v tomto pořadí (p< 0,0001 pro léčebný rozdíl).

  Ve fázi III studie D2301 (RESTORE) bylo 345 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 do skupiny užívající ranibizumab v dávce 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci ranibizumabu v dávce 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci. 240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené, multicentrické 24měsíční extenze studie (extenze studie RESTORE). Pacienti byli léčeni podáním ranibizumabu v dávce 0,5 mg pro re nata (PRN) do stejného oka jako v základní studii (D2301 RESTORE).

  Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 5 (RESTORE a extenze studie) a na obrázku 4 (RESTORE).

  Obrázek 4 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v době od zahájení léčby ve studii D2301 (RESTORE)

  BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

  * Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p< 0,0001/0,0004 na základě dvoustranného stratifikovaného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu

  Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou

  BCVA > 73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou < 300 µm na počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací.

  Tabulka 5 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301 (RESTORE) a ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE)

  Výsledky měření ve 12. měsíci v porovnání se stavem na počátku léčby vestudii D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mgn = 115	Ranibizumab 0,5 mg + lasern = 118	lasern = 110
  Průměr určený z průměrných hodnotzměn BCVA od 1. měsíce do 12. měsícea (±SD)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
  Průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci (±SD)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)
  Nárůst o ≥ 15 písmen nebo BCVA ≥ 84 písmen ve 12. měsíci (%)	22,6	22,9	8,2
  Průměrný počet injekcí (0.-11. měsíc)	7,0	6,8	7,3(simulovaný)
  Výsledky měření ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) vporovnání se stavem na počátku léčby ve studii D2301 (RESTORE)	Před ranibizumabem 0,5 mgn = 83	Před ranibizumabem 0,5 mg + lasern = 83	Před laseremn = 74
  Průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
  Průměrná hodnota změny BCVA ve 36. měsíci (SD)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
  Nárůst o ≥ 15 písmen nebo BCVA ≥ 84 písmen ve 36. měsíci (%)	27,7	30,1	21,6
  Průměrný počet injekcí (12.-35. měsíc)*	6,8	6,0	6,5

  ap< 0,0001 pro porovnání ramen s ranibizumabem vs. rameno s laserem.

  n je ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) počet pacientů s hodnotou ve studii D2301 (RESTORE) na počátku léčby (měsíc 0) a při návštěvě ve 36. měsíci.

  * Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie, byl 19 % ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve skupině před aplikací laseru.

  Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly pozorovány u léčby ranibizumabem (s nebo bez laseru) oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

  Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní se známým bezpečnostním profilem ranibizumabu.

  Ve fázi IIIb studie D2304 (RETAIN) bylo 372 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 k podávání:

• ranibizumabu v dávce 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací v režimu „treat-and-extend“ (TE),

• ranibizumabu v dávce 0,5 mg v monoterapii v režimu TE,

• ranibizumabu v dávce 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní po alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných intervalech 2–3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné frekvenci návštěv ≥ 2 měsíce.

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky ve studii D2304 (RETAIN)

ap< 0,0001 pro hodnocení non-inferiority k PRN

Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí průměrné CSFT v průběhu času ve všech léčebných skupinách.

Léčba PDR

Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s PDR byly hodnoceny ve studii Protocol S, která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg s panretinální fotokoagulací (PRP). Primárním parametrem účinnosti byla průměrná hodnota změny zrakové ostrosti po dvou letech. Navíc byla na základě fotografií očního pozadí hodnocena změna v pokročilosti diabetické retinopatie (DR) pomocí skóre pokročilosti DR (DRSS).

Protocol S byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie fáze III, do které bylo zařazeno 305 pacientů (394 studovaných očí) s PDR s nebo bez DME při zahájení léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg se standardní léčbou PRP. Celkem 191 očí (48,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené ranibizumabem v dávce 0,5 mg a 203 očí (51,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené PRP. DME byl při zahájení léčby přítomen u celkem 88 očí (22,3 %): 42 (22,0 %) ve skupině léčené ranibizumabem a 46 (22,7 %) ve skupině léčené PRP.

V této studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7 písmene ve skupině léčené ranibizumabem ve srovnání s –0,7 písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců byl 3,5 písmene (95% CI: [0,2 až 6,7]).

Po jednom roce vykazovalo 41,8 % očí léčených ranibizumabem (n = 189) ≥2stupňové zlepšení DRSS ve srovnání se 14,6 % očí léčených PRP (n = 199). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 27,4 % (95 % CI: [18,9; 35,9]).

Tabulka 7 Zlepšení nebo zhoršení DRSS o ≥ 2 nebo ≥ 3 stupně po jednom roce ve studii Protocol S (LOCF metoda)

Zlepšení DRSS o ≥ 2 stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii Protocol S bylo konzistentní u očí bez DME (39,9 %) i u očí s DME při zahájení léčby (48,8 %).

Analýza dat po dvou letech ze studie Protocol S prokázala, že 42,3 % (n = 80) očí ve skupině léčené ranibizumabem dosáhlo ≥2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s 23,1 % (n = 46) očí ve skupině léčené PRP. Ve skupině léčené ranibizumabem bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS od zahájení léčby pozorováno u 58,5 % (n = 24) očí s DME a 37,8 % (n = 56) očí bez DME při zahájení léčby.

Skóre pokročilosti diabetické retinopatie (DRSS) bylo také hodnoceno ve třech samostatných aktivně kontrolovaných studiích fáze III zaměřených na DME (ranibizumab 0,5 mg v režimu PRN vs laser)

u celkem 875 pacientů, ze kterých přibližně 75 % bylo asijského původu. V metaanalýze těchto studií vykazovalo 48,4 % z 315 pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně pokročilá nebo horší neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR) ve 12. měsíci ≥2stupňové zlepšení DRSS při léčbě ranibizumabem (n = 192) oproti 14,6 % pacientů léčených laserem (n = 123). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 29,9 % (95% CI: [20,0; 39,7]). Ve skupině 405 pacientů se skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS pozorováno u 1,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem a u 0,9 % pacientů ve skupině s laserem.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO

Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním edémem v důsledku RVO byly hodnoceny v randomizovaných dvojitě maskovaných kontrolovaných studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO (n = 397) a CRVO (n = 392). V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce simulované léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni do ramene

s ranibizumabem v dávce 0,5 mg.

Nejdůležitější výsledky měření ze studií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty v tabulce 8 a na obrázcích 5 a 6.

Tabulka 8 Výsledky v 6. a 12. měsíci (BRAVO a CRUISE)

ap < 0,0001 v obou studiích

Obrázek 5 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce (BRAVO)

Obrázek 6 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce (CRUISE)

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulárního edému, což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

U pacientů s CRVO (CRUISE a extenze studie HORIZON): Subjekty léčené simulovanou léčbou

v prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti do 24. měsíce (~6 písmen) v porovnání se subjekty léčenými ranibizumabem od začátku studie (~12 písmen).

Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty, byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá (24měsíční) klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byly hodnoceny ve studiích BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). V obou studiích bylo subjektům podáváno 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti.

BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu

v monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky v 6. a 24. měsíci studie (BRIGHTER a CRYSTAL)

Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce (95 % CI -2,8; 1,4).

V obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální

části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii BRIGHTER u pacientů s ischemií (n = 46) nebo bez ischemie (n = 133) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp.

+15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií (n = 53) nebo bez ischemie (n = 300) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu

+15,0; resp. +11,5 písmen.

V obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů

s délkou trvání onemocnění < 3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL. Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění ≥ 12 měsíců byl v těchto studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se známým bezpečnostním profilem ranibizumabu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost 0,5 mg ranibizumabu v předplněné injekční stříkačce nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky upustila od povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ranibizumab ve všech podskupinách pediatrické populace u neovaskulární AMD, poškození zraku v důsledku DME, poškození zraku v důsledku makulárního edému sekundárního k RVO, poškození zraku v důsledku CNV a diabetické retinopatie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Po měsíčních intravitreálních aplikacích ranibizumabu jedincům s neovaskulární AMD byly koncentrace ranibizumabu v séru obvykle nízké. Maximální koncentrace (Cmax) ranibizumabu byly obecně nižší než koncentrace ranibizumabu nutné k inhibici biologické aktivity VEGF o 50 % (11–27 ng/ml, stanoveno in vitro titrací buněčné proliferace). Cmax byla závislá na dávce v dávkovém rozmezí 0,05 až 1,0 mg/oko. Sérové koncentrace u limitovaného počtu pacientů s DME ukazují, že lehce vyšší systémová expozice nemůže být vyloučena ve srovnání se sérovými koncentracemi

zjištěnými u pacientů s neovaskulární AMD. Sérové koncentrace ranibizumabu u pacientů s RVO byly podobné nebo lehce vyšší v porovnání s koncentracemi pozorovanými u pacientů s neovaskulární AMD.

Na základě analýz populační farmakokinetiky a vymizení ranibizumabu ze séra pacientů

s neovaskulární AMD léčených dávkou 0,5 mg byl průměrný poločas eliminace ranibizumabu ze sklivce stanoven na přibližně 9 dnů. Při aplikaci ranibizumabu v dávce 0,5 mg/oko jednou měsíčně je dosaženo sérové Cmax ranibizumabu, jejíž předpokládané rozmezí je mezi 0,79 a 2,90 ng/ml přibližně za 1 den po aplikaci. Cmin se předpokládá v rozmezí mezi 0,07 a 0,49 ng/l. Sérové koncentrace ranibizumabu se předpokládají přibližně 90 000násobně nižší než koncentrace ranibizumabu ve sklivci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku ranibizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin, nebyly provedeny. Šedesát osm procent (136 ze 200) pacientů s neovaskulární AMD mělo v populační farmakokinetické analýze poruchu funkce ledvin (46,5 % lehkou [50–80 ml/min], 20 % středně těžkou [30–50 ml/min] a 1,5 % těžkou [<

30 ml/min]). 48,2 % (253 z 525) pacientů s RVO mělo poruchu funkce ledvin (36,4 % lehkou, 9,5 % středně těžkou a 2,3 % těžkou). Systémová clearance byla lehce snížena, ale tento nález byl bez klinického významu.

Porucha funkce jater: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku u pacientů s poruchou funkce jater léčených ranibizumabem, nebyly provedeny.

Dihydrát trehalosy Histidin-hydrochlorid Histidin

Polysorbát 20 Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

18 měsíců

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v zatavené vložce v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím může být přípravek uchováván v neotevřenévložce při pokojové teplotě (25 °C) po dobu 24 hodin.

Sterilní roztok o objemu 0,165 ml v předplněné injekční stříkačce (cykloolefinový polymer)

s těsněním pístu z chlorbutylové pryže potažené silikonem (i-coating) a uzávěrem stříkačky tvořeným průsvitným rigidním těsněním garantujícím neporušenost obalu a opatřeným koncovkou

z chlorbutylové pryže včetně adaptéru typu Luer Lock. Předplněná injekční stříkačka má píst a opěrka pro prsty, a je zabalena v zatavené vložce.

Balení o velikosti jedné předplněné injekční stříkačky.

Předplněná injekční stříkačka je pouze k jednorázovému použití. Předplněná injekční stříkačka je sterilní. Přípravek nepoužívejte, pokud je balení poškozeno. Sterilita předplněné injekční stříkačky nemůže být zaručena, pokud nezůstane vložka zatavená. Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte, pokud má roztok změněnou barvu, je zakalený nebo obsahuje částice.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 0,5 mg. Extrahovatelný objem předplněné injekční stříkačky (0,1 ml) není určen k podání celého objemu. Nadbytečný objem je třeba před podáním injekce vytlačit. Při podání celého objemu předplněné injekční stříkačky by mohlo dojít k předávkování. K vytlačení vzduchové bubliny spolu s nadbytečným léčivým přípravkem pomalu tlačte píst, dokud okraj pod vyklenutím pryžové zátky není zarovnaný s černou dávkovací značkou na injekční stříkačce (ekvivalentní 0,05 ml, tj. 0,5 mg ranibizumabu).

K intravitreálnímu podání je třeba použít sterilní injekční jehlu 30 G x ½″.

Při přípravě přípravku Ranluspec k intravitreálnímu podání dbejte, prosím, pokynů k použití:

1. Předplněná stříkačka je sterilní a určena pouze na jednu dávku. Pokud je obal poškozený nebo došlo k manipulaci s ním, přípravek nepoužívejte.

2. Při přípravě přípravku Ranluspec k intravitreálnímu podání dodržujte následující pokyny. Před použitím předplněné stříkačky si pečlivě přečtěte všechny instrukce.

3. Otevření zatavené vložky a všechny následující kroky musí být provedeny za aseptických podmínek.

4. K intravitreální injekci má být použita sterilní injekční jehla (30 G × ½ palce) (není součástí balení).

1. RANIBIZUMAB má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až nahnědlý.

2. Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte, pokud:

   • Uzávěr stříkačky je oddělen od konektoru luer.

   • Stříkačka je poškozená.

   • Jsou viditelné částice, zakalení nebo zabarvení.

1. Pevně nasaďte sterilní injekční jehlu 30G x ½″ na injekční stříkačku a pevně ji našroubujte na adaptér Luer Lock (viz obrázek 4).

2. Opatrně odstraňte kryt jehly tím, že za něj zatáhnete v přímém směru.

1. Podržte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala vzhůru.

2. Pokud jsou přítomny vzduchové bubliny, jemně poklepejte prstem na injekční stříkačku, dokud bubliny stoupají nahoru (viz obrázek 5).

1. Držte injekční stříkačku v úrovni očí a opatrně tlačte píst, dokud není okraj pod vyklenutím pryžové zátky zarovnaný s 0,05ml značkou dávky (viz obrázek 6).

1. Postup podání injekce má být proveden za aseptických podmínek.

2. Injekční jehla se zasune 3,5–4,0 mm posteriorně k limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu.

3. Injekci podávejte pomalu, dokud pryžová zátka nedosáhne dna injekční stříkačky, aby byl podán objem 0,05 ml.

4. Po podání injekce nenasazujte zpět uzávěr jehly ani jehlu neoddělujte od injekční stříkačky. Zlikvidujte použitou injekční stříkačku společně s jehlou vyhozením do nádoby na ostré předměty nebo v souladu s místními požadavky.