TEMOMEDAC 250MG Tvrdá tobolka

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

• dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s

  radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

• dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4). Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až

6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l

• počet trombocytů ≥ 100 x 10⁹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC – common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

  Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1.

  Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
  Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
  Absolutní počet neutrofilů	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
  Počet trombocytů	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
  CTC nehematologická toxicita (svýjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

  a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů ≥ 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

  Monoterapeutická fáze

  Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m², jestliže CTC nehematologická toxicita pro cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v cyklu 2, nemábýt zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka

  200 mg/m² na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení

  dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze se má provádět podle tabulek 2 a 3.

  V průběhu léčby má být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz.

  Dávka má být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle tabulky 3.

  Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
  Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m²/den)	Poznámky
  –1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
  0	150	Dávka během cyklu 1
  1	200	Dávka během cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

  Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
  Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveňdávkya	Ukončení TMZ
  Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka podčarou b
  Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka podčarou b
  CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

  a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2.

  b: Podávání TMZ se ukončí jestliže:

• výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

• jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey,

  zvracení).

  Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

  Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m² jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m² jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m² jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

  Zvláštní populace

  Pediatrická populace

  U dětí ve věku 3 let nebo staršíchse má TMZ používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

  Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

  Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s lehkou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

  Starší pacienti

  Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

  Způsob podání

  Temomedac tvrdé tobolky se být podávají nalačno.

  Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, nemá být další dávka podána tentýž den.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená

Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu

42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů ≥ 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve

22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže

v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacientky

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ mají být upozorněni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Dodatečné údaje pro Temomedac 20 mg tvrdé tobolky

Pomocná látka oranžová žluť FCF (E 110), která je součástí obalu tobolky, může vyvolat alergickou reakci.

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol- karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C^max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna C^max může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H² receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac nemá být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojeníse proto má po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto muži léčení TMZ mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě , a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz

bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Zkušenosti z klinických studií

V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních nálezů Stupně 3-4 je ukázána za tabulkou 4. Incidence závažné nauzey a zvracení byla 4 %.

U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea (43 %) a zvracení (36 %) obvykle Stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a odezněly buď spontánně nebo byly snadno zvládnuty standardní antiemetickou léčbou.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z post-marketingového užívání TMZ

jsou zaznamenány v tabulce 4. Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti.

Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

a Zahrnuje faryngitidu, nazofaryngeální faryngitidu, streptokokovou faryngitidu

b Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu

c Zahrnuje cushingoid, Cushingův syndrom

d Zahrnuje neuropatii, periferní neuropatii, polyneuropatii, periferní senzorickou neuropatii, periferní

motorickou neuropatii

e Zahrnuje zrakové postižení, poruchu oka

f Zahrnuje hluchotu, bilaterální hluchotu, neurosenzorickou hluchotu, unilaterální hluchotu

g Zahrnuje bolest ucha, ušní diskomfort

h Zahrnuje bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha, abdominální diskomfort

i Zahrnuje periferní edém, periferní otoky

j Zahrnuje zvýšené výsledky jaterních funkcí, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení jaterních enzymů

k Zahrnuje radiační poškození, radiační poškození kůže

† Zahrnují případy s fatálním následkem

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maliní gliom

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie

stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení.

Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.