WELIREG 40MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika. ATC kód: L01XX74 Mechanismus účinku

Belzutifan je inhibitorem transkripčního faktoru zvaného hypoxií indukovaný faktor 2 alfa (HIF-2α).

Při normálních hladinách kyslíku je HIF-2α určen proteinem VHL k degradaci. Narušení funkce proteinu VHL vede k hromadění HIF-2α. V důsledku toho se HIF-2α přenáší do jádra a reguluje expresi genů spojených s proliferací buněk, angiogenezí a růstem nádoru. Belzutifan se váže na

HIF-2α a za podmínek hypoxie nebo narušení funkce proteinu VHL blokuje interakci HIF-2α-HIF-1β,

což vede ke snížené transkripci a expresi genů, na které cílí HIF-2α. Farmakodynamické účinky

Jako farmakodynamický marker inhibice HIF-2α byly u pacientů sledovány cirkulující plazmatické hladiny erytropoetinu (EPO). Bylo pozorováno, že snížení EPO jsou závislá na dávce/expozici a že vykazují stagnující vliv na snížení při expozicích dosahovaných při dávkách nad 120 mg jednou denně. K maximální supresi EPO došlo po 2 týdnech souvislého podávání belzutifanu (průměrná hodnota procentuálního poklesu z výchozích hodnot byla přibližně 60 %). Průměrné hodnoty hladin EPO se po 12 týdnech léčby postupně vrátily na výchozí hodnoty.

Při doporučené dávce (120 mg jednou denně) belzutifanu nedošlo k žádným klinicky relevantním

účinkům na interval QTc. Klinická účinnost

Klinická studie u dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvin (RCC)

Účinnost belzutifanu byla hodnocena ve studii LITESPARK-005, otevřené, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované klinické studii fáze 3 porovnávající belzutifan s everolimem

u 746 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím světlobuněčným RCC,

který progredoval po léčbě inhibitorem kontrolního bodu PD-1/L1 a anti-VEGF terapii podávaných

buď v sekvenci, nebo v kombinaci. Pacienti mohli dostávat až 3 předchozí terapeutické režimy

a museli mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. Do studie nebyli zařazeni pacienti s hypoxií, aktivními metastázami do CNS a klinicky významným onemocněním srdce. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do ramene léčeného 120 mg belzutifanu nebo do ramene léčeného 10 mg

everolimu podávaných perorálně jednou denně. Randomizace byla stratifikována podle rizikových kategorií dle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (dobrá versus střední versus špatná) a počtu předchozích anti-VEGF terapií (1 versus 2 - 3).

Pacienti byli vyšetřeni radiologicky v 9. týdnu po datu randomizace, pak byli vyšetřováni každých

8 týdnů až do 49. týdne a následně každých 12 týdnů.

Ze 746 pacientů ve studii LITESPARK-005 dostalo 369 pacientů dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie. Výchozí charakteristiky těchto pacientů byly: medián věku 63 let (rozmezí: 33 až 82 let), 40 % bylo ve věku 65 let nebo starší; 11 % bylo ve věku 75 let nebo starší; 79 % muži; 78 % běloši; 12 % Asijci; 1 % černoši nebo Afroameričané; 42 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 56 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Předchozí linie léčby:

17 % pacientů mělo 2, 81 % mělo 3 a 2 % měla 4 linie předchozí léčby. Distribuce pacientů podle

rizikové kategorie dle IMDC byla 22 % dobrá, 66 % střední a 12 % špatná.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez progrese nemoci (PFS) měřené BICR za využití RECIST v1.1 a celkové přežití (OS). Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly míru objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DOR) stanovené BICR za využití RECIST v1.1. Při předem specifikované průběžné analýze (medián doby sledování 13,5 měsíce [rozmezí: 0,2 až 31,8 měsíce]) tato studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR: 0,75 [95% CI 0,63; 0,90], p-hodnota 0,00077) a ORR (21,9 % versus 3,5 %, p-hodnota < 0,00001) v celkové populaci u pacientů randomizovaných do ramene léčeného belzutifanem v porovnání s everolimem.

Tabulka 3 shrnuje klíčové parametry účinnosti v podskupině pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie, ve studii LITESPARK-005.

Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2.

^* Na základě první předem specifikované průběžné analýzy (medián doby sledování 13,2 měsíce) dle hodnocení BICR

† Na základě metody odhadu limitu produktu (Kaplanovy-Meierovy) pro cenzorovaná data

‡ Na základě Coxova regresního modelu

^¶ Na základě konečné analýzy (medián doby sledování 18,9 měsíce)

+ Označuje probíhající odpověď NR = Nebylo dosaženo

Medián doby do odpovědi (TTR, time to response) byl 3,7 měsíce (rozmezí: 1,7 – 16,6) v rameni léčeném belzutifanem a 3,0 měsíce (rozmezí: 1,8 – 5,4) v rameni léčeném everolimem (medián doby sledování 13,5 měsíce) v podskupině pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující

inhibitor PD-L(1) a nejméně dvě anti-VEGF terapie, ve studii LITESPARK-005.

Léčebné rameno Míra PFS v 6 měsících Míra PFS ve 12 měsících HR (95% CI)

Doba v měsících

Přežití bez progrese nemoci (%)

* Medián doby sledování 13,2 měsíce

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Míra OS ve 12 měsících Míra OS ve 24 měsících HR (95% CI)

Počet v riziku Belzutifan Everolimus

* Medián doby sledování 18,9 měsíce

Doba v měsících

Klinická studie u dospělých pacientů s nádory souvisejícími s von Hippelovou-Lindauovou (VHL) chorobou

Účinnost belzutifanu byla hodnocena ve studii LITESPARK-004, otevřené klinické studii fáze 2

u 61 pacientů s VHL chorobou, kteří měli nejméně jeden měřitelný solidní nádor (definováno podle RECIST v1.1) lokalizovaný v ledvině a kteří nevyžadovali okamžitý chirurgický výkon. Pacienti rovněž mohli mít jiné nádory související s VHL chorobou, jako jsou hemangioblastomy CNS a pNET. Pacienti dostávali belzutifan v dávce 120 mg jednou denně. Pacienti byli vyšetřeni radiologicky

přibližně 12 týdnů po zahájení léčby a následně každých 12 týdnů. V léčbě se pokračovalo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Bylo požadováno, aby pacienti měli výkonnostní stav dle

ECOG 0 nebo 1. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří měli jakékoli známky metastazujícího

onemocnění, buď RCC nebo jiných nádorů souvisejících s VHL chorobou, bezodkladně potřebovali chirurgický výkon k léčbě nádoru, během 4 týdnů před zařazením do studie podstoupili jakýkoli velký chirurgický výkon, během 6 měsíců před podáním hodnoceného léčiva měli jakoukoli velkou

kardiovaskulární příhodu nebo předtím podstoupili systémovou léčbu RCC souvisejícího s VHL chorobou.

U 61 pacientů zařazených do studie LITESPARK-004 byly populační charakteristiky: medián věku 41 let, 3,3 % ve věku 65 let nebo starší; 52,5 % muži; 90,2 % běloši; a 82,0 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 16,4 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Sedmdesát sedm procent pacientů předtím podstoupilo chirurgický výkon kvůli RCC. Další nádory související s VHL chorobou u pacientů

zahrnovaly pankreatické léze (100,0 %), z nichž 36,1 % byly neuroendokrinní nádory pankreatu, hemangioblastomy CNS (82,0 %) a angiomy sítnice (19,7 %).

Primárním parametrem hodnocení účinnosti léčby RCC souvisejícího s VHL chorobou byl ORR měřený radiologickým vyšetřením pomocí RECIST v1.1, hodnocený centrální nezávislou komisí (IRC). Další parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly DOR a TTR. ORR a DOR u dalších nádorů

souvisejících s VHL chorobou byly hodnoceny jako sekundární parametry hodnocení.

Tabulka 4 shrnuje výsledky účinnosti u RCC nádorů souvisejících s VHL chorobou ve studii LITESPARK-004 na základě průběžné analýzy s mediánem doby sledování 49,7 měsíce.

Údaje o účinnosti s mediánem sledování 49,7 měsíce (datum uzávěrky 3. dubna 2023)

* Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

^† Na základě Kaplanových-Meierových odhadů

+ Označuje trvající odpověď

NR = Nebylo dosaženo

Parametry hodnocení účinnosti léčby u dalších nádorů souvisejících s VHL chorobou zahrnovaly ORR a DOR, hodnocené IRC za využití RECIST v1.1. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Údaje o účinnosti s mediánem sledování 49,7 měsíce (datum uzávěrky 3. dubna 2023)

* Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

^† Na základě Kaplanových-Meierových odhadů

+ Označuje trvající odpověď

NR = Nebylo dosaženo

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem WELIREG u všech podskupin pediatrické populace s renálními nádory a VHL chorobou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto

léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Farmakokinetika belzutifanu je u zdravých subjektů a pacientů se solidními nádory, včetně pokročilého RCC, podobná. Na základě populační farmakokinetické analýzy je u pacientů léčených

120 mg belzutifanu v ^{rovnovážném stavu simulovaná} geometrická ^průměrná hodnota (CV%) Cmax

1,5 µg/ml (46 %) a AUC0-24hod je 20,8 µg^•hod/ml (64 %). ^{Rovnovážného stavu se dosáhne přibližně} za 3 dny.

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání 120 mg belzutifanu nastaly maximální plazmatické koncentrace (medián Tmax) belzutifanu 1 ^až 2 hodiny po podání.

Vliv potravy

Vysoce kalorické jídlo s vysokým obsahem tuku oddálilo maximální plazmatické koncentrace belzutifanu o přibližně 2 hodiny, nicméně to na expozici (AUC) nemělo žádný vliv. Po požití vysoce ^{kalorického jídla svysokým obsahem tuku došlo kmírnému poklesu C}max ^{o 24 %,nicméně to nebylo} klinicky významné. Proto lze belzutifan užívat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy je průměrná hodnota (CV%) distribučního objemu 120 litrů (28,2 %). Vazba na plazmatické proteiny belzutifanu je 45 %. Poměr koncentrací krev-plazma belzutifanu je 0,88.

Biotransformace

Belzutifan se primárně metabolizuje prostřednictvím UGT2B17 a CYP2C19 a menší měrou prostřednictvím CYP3A4. Jak UGT2B17, tak CYP2C19 vykazují genetické polymorfismy (viz část

„Zvláštní populace - Duální pomalí metabolizátoři na UGT2B17 a CYP2C19“).

Hodnocení lékových interakcí in vitro

Belzutifan je substrátem UGT2B17, CYP2C19 a CYP3A4. Aktivní transport není důležitou determinantou dispozice belzutifanu. Belzutifan není inhibitorem enzymů CYP, enzymů UGT ani transportérů s výjimkou MATE2-K a potenciálně MATE1. Belzutifan neindukuje CYP1A2, nicméně belzutifan způsobem závislým na dávce indukuje CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 (viz bod 4.5).

Eliminace

Na základě populační farmakokinetické analýzy je průměrná hodnota (CV%) clearance 5,89 l/hod (60,6 %) a průměrná hodnota poločasu eliminace je přibližně 14 hodin.

Po perorálním podání radioaktivně značeného belzutifanu zdravým subjektům bylo přibližně

49,6 % dávky vyloučeno v moči a 51,7 % ve stolici (primárně jako inaktivní metabolity). Přibližně

6 % dávky bylo zachyceno v moči v nezměněné formě. Linearita

Plazmatické Cmax a AUC se v dávkovém rozmezí 40 ^{mg až 120} mg ^zvyšovaly propor^cionálně.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Na základě populační farmakokinetické analýzy pro belzutifan u zdravých subjektů a pacientů

s rakovinou nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v průměrné expozici belzutifanu mezi subjekty s normální funkcí ledvin a těmi s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (hodnoceno pomocí odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR)). Ve specializované

farmakokinetické studii se expozice belzutifanu (AUC0-INF^{) snížila o} 6 % a ^{zvýšila o} 14 % u ^pacientů

v terminálním stadiu onemocnění ledvin před a po hemodialýze, v uvedeném pořadí (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Na základě populační farmakokinetické analýzy pro belzutifan u zdravých subjektů a pacientů

s rakovinou nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v průměrné expozici belzutifanu mezi subjekty s normální funkcí jater (celkový bilirubin a AST ≤ ULN) a těmi s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin > 1- až 1,5x ULN

a jakákoli hodnota AST). Ve specializované farmakokinetické studii se expozice belzutifanu (AUC0-INF^{) zvýšila} o 52 % u ^{pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (}skóre B dle Childa a Pugha). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni (viz bod 4.2).

Duální pomalí metabolizátoři na UGT2B17 a CYP2C19

Pacienti, kteří jsou duálními pomalými metabolizátory na UGT2B17 a CYP2C19, mají vyšší expozice belzutifanu, což může zvyšovat incidenci a závažnost nežádoucích účinků belzutifanu, a musí být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 4.8).

Belzutifan se primárně metabolizuje prostřednictvím UGT2B17 a CYP2C19. Aktivita těchto enzymů se mezi jedinci nesoucími různé genetické varianty liší, což může mít vliv na koncentrace belzutifanu. Pomalí metabolizátoři jsou jedinci, u nichž se má za to, že mají velmi nízkou nebo nemají žádnou enzymatickou aktivitu. U pacientů, kteří jsou duálními pomalými metabolizátory na UGT2B17

a CYP2C19, může být CYP3A4 hlavní eliminační cestou.

Přibližně 15 % bělochů, 11 % Latinoameričanů, 6 % Afroameričanů, 38 % lidí z jižní Asie a 69 % lidí z východní Asie patří mezi pomalé metabolizátory na UGT2B17. Přibližně 2 % bělochů,

1 % Latinoameričanů, 5 % Afroameričanů, 8 % lidí z jižní Asie a 13 % lidí z východní Asie patří mezi

pomalé metabolizátory na CYP2C19. Přibližně 0,4 % bělochů, 0,1 % Latinoameričanů,

0,3 % Afroameričanů, 3 % lidí z jižní Asie a 9 % lidí z východní Asie patří mezi duální pomalé metabolizátory na UGT2B17 a CYP2C19. Předpokládané frekvence u japonské populace ohledně pomalého metabolismu na UGT2B17, CYP2C19 a duálního pomalého metabolismu na UGT2B17

a CYP2C19 jsou přibližně 77 %, 19 % a 15 %, v uvedeném pořadí. Na základě hlášených podílů představovaných hlavními rasovými/etnickými skupinami v populaci Spojených států amerických jsou předpokládané frekvence v populaci Spojených států amerických ohledně pomalého metabolismu na

UGT2B17, CYP2C19 a duálního pomalého metabolismu na UGT2B17 a CYP2C19 přibližně 16 %, 3 % a 0,5 %, v uvedeném pořadí.

Vliv pomalého metabolismu na CYP2C19 a UGT2B17 na expozici belzutifanu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze. Na základě populačního farmakokinetického modelu se

u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory na CYP2C19, UGT2B17 nebo duálními pomalými

metabolizátory na UGT2B17 a CYP2C19, očekává, že v porovnání s typickým referenčním pacientem (rychlý metabolizátor na UGT2B17, rychlý/středně rychlý metabolizátor na CYP2C19) budou mít při ^{doporučené dávce1,3-, 2,7- respektive 3,3krát vyššíexpozice (AUC}0-24hod ^{v rovnovážném stavu). Na}

základě analýz expozice-odpověď ohledně účinnosti a bezpečnosti a profilu přínosů a rizik se žádná úprava dávky nedoporučuje.

Vliv věku, pohlaví, etnicity, rasy a tělesné hmotnosti

Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk (rozmezí: 19 až 90 let), pohlaví, etnicita, rasa ani tělesná hmotnost (rozmezí: 42,1 až 166 kg) klinicky významný vliv na farmakokinetiku belzutifanu. Potenciální rozdíly v expozici mezi rasami jsou pravděpodobně důsledkem různých frekvencí metabolizujících enzymů (viz část „Zvláštní populace - Duální pomalí metabolizátoři na UGT2B17 a CYP2C19“).

Jádro tablety

Acetát-sukcinát hypromelózy Mikrokrystalická celulóza (E 460) Mannitol (E 421)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol (E 1203)

Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b)

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Neuplatňuje se.

4 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Al/Al blistry.

Balení obsahující 90 (3 krabičky po 30 tabletách) potahovaných tablet.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.